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BIOLOGA
Gentica de la obesidad
Genetics of obesity
Mara Elizabeth Tejero
Department of Genetics, Southwest Foundation for Biomedical Research, San Antonio, Texas, USA.
Resumen
Summary
La obesidad es la acumulacin excesiva de tejido adiposo, consecuencia del desequilibrio energtico. Los cambios en la disponibilidad y caractersticas de los alimentos y en la actividad fsica
en las ltimas dcadas han dado lugar a que la ingestin de energa exceda al gasto. Esta tendencia se observa en todos los grupos
de edad y en numerosos pases. La respuesta a estos cambios
ambientales que afectan a la dieta y actividad fsica es variada, y
ciertos individuos y poblaciones parecen tener mayor predisposicin al desarrollo de la obesidad y de sus comorbilidades. En la
obesidad, en etapas tempranas de la vida, es importante diferenciar la obesidad ocasionada por anormalidades genticas de aquellas formas comunes. Numerosas alteraciones genticas se caracterizan por la obesidad. En algunos casos mutaciones en un solo
gen, pueden tener un efecto importante sobre el ndice de masa
corporal (IMC). Este manuscrito presenta los aspectos genticos de formas poco frecuentes y comunes de obesidad, con especial inters en la poblacin infantil. Tambin presenta diferentes abordajes metodolgicos empleados en investigaciones sobre
la gentica de la obesidad y la variacin en el IMC, incluyendo
estudios de asociacin de genes candidatos, barrido del genoma,
asociacin del genoma y estudios de perfil transcripcional. Actualmente, la obesidad se considera una enfermedad compleja
con bagaje polignico. Algunos alelos han sido asociados a la
obesidad comn y el IMC; sin embargo, los efectos observados
son modestos y se requieren replicaciones en diferentes poblaciones para confirmar el efecto de estas variantes y establecer los
mecanismos que explican su contribucin a la obesidad.
Palabras clave. Obesidad; gentica; ndice de masa corporal; nios.
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La epidemia de obesidad que existe en la actualidad, ha afectado a todos los grupos de edad. El grupo de los nios y adolescentes muestra incrementos importantes en los ndices de obesidad y
sobrepeso en los Estados Unidos de Norteamrica
y en numerosos pases. Los nios hispanos se han
visto especialmente afectados.1,2 En el caso de Mxico, los datos ms recientes son alarmantes puesto
que en escolares ha aumentado de 18.6% en 1999
a 26% en 2006.3 De acuerdo a los datos de la International Task Force, Mxico se encuentra entre los
pases con mayor ndice de obesidad en nios.4 Paralelamente a la obesidad en la infancia y adolescencia, ha aumentado la frecuencia de anormalidades metablicas asociadas al exceso de
adiposidad, adems de que stas aparecen a edades
ms tempranas.5 Las causas de este incremento en
la frecuencia y severidad de la obesidad son mltiples y se asocian en gran medida a los cambios en
la disponibilidad y composicin de los alimentos, y
a la disminucin de la actividad fsica.
Gentica de la obesidad
La obesidad comn se considera una enfermedad
compleja y multifactorial, puesto que es el resultado de la interaccin entre factores genticos,
conductuales y ambientales que pueden influir en
la respuesta individual a la dieta y la actividad
fsica. 6-9 La obesidad tiende a agregarse en familias, su forma de herencia no corresponde a los
patrones conocidos, y es altamente dependiente
de factores ambientales.8,9 Numerosos estudios han
demostrado que la predisposicin a la obesidad, y
sus condiciones asociadas, son ms parecidas entre individuos genticamente relacionados que en
aqullos no relacionados.10 Los fenotipos asociados a la obesidad tienen una heredabilidad aditiva (h 2) significativa, siendo este parmetro la proporcin de la variabilidad de un rasgo que es
atribuible a factores genticos. En el caso del ndice de masa corporal (IMC) la h2 tiene valores
de 40 a 70% en distintos estudios en grupos humanos.9,11 La heredabilidad de muchos otros fe-
notipos asociados a la adiposidad, como peso corporal, porcentaje de grasa corporal, o masa libre
de grasa, concentraciones circulantes de adipocitocinas, y otros marcadores de inflamacin, ha sido
estimada en distintas poblaciones y diferentes grupos de edad, con observaciones consistentes de la
contribucin de factores genticos a la variacin
de estos rasgos.11
Algunas de las caractersticas de las enfermedades complejas que dificultan la investigacin de
los factores genticos que contribuyen al desarrollo de la obesidad, son: 1. Heterogeneidad gentica, que implica que diferentes genes pueden afectar el riesgo de desarrollar una determinada
condicin en distintas poblaciones. 2. La heterogeneidad allica, en la que diferentes variantes
dentro del mismo gen pueden dar lugar a alteraciones metablicas similares y, eventualmente, dar
lugar a la manifestacin de la enfermedad. 3. Penetrancia incompleta es la caracterstica de que
las variaciones que se asocian a las enfermedades
se expresan con gran variabilidad, posiblemente
por la interaccin con otros factores genticos o
factores aleatorios. 4. Fenocopia, en la que la ocurrencia espordica de una enfermedad es posible
en presencia de un riesgo gentico mnimo, pero
en un ambiente altamente permisivo para el desarrollo de la enfermedad. 5. Herencia oligognica,
dependiendo de la estructura fisiolgica de los
productos genticos, las variantes predisponentes
deben estar presentes en varios genes simultneamente para el desarrollo de la enfermedad.11,12
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Formas monognicas de obesidad
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branal. Los individuos afectados eran homocigotos para la mutacin y presentaron peso normal al
nacimiento, con rpido incremento de peso en la
infancia, hiperfagia severa y conducta agresiva
cuando el alimento era negado. Estos individuos
mostraban algunas alteraciones neuroendocrinas
no encontradas en los individuos afectados por la
deficiencia de leptina.
Deficiencia de POMC
La POMC es una molcula precursora de varios
pptidos activos del eje hipotalmico-pituitarioadrenal, incluyendo las hormonas estimulante del
melanocito (-MSH), adrenocorticotrpica
(ACTH), y -endorfina. Los nios con deficiencia de esta hormona tienen piel plida y cabello
rojizo por la falta de actividad de la -MSH en los
receptores de MC1. Los casos reportados han
mostrado crisis adrenal durante la vida neonatal.
La deficiencia de POMC se asocia a hiperfagia y
obesidad a edad temprana por falta de la sealizacin en el receptor MC4R. Adems de los casos
de homocigotos a mutaciones de la POMC, es
posible que heterocigotos a mutaciones en este gen
tambin contribuyan a formas hereditarias de obesidad, ya que existe elevada frecuencia de obesidad en los familiares de los nios con deficiencia
total de POMC. Esta observacin sugiere que alteraciones sutiles de este sistema pueden ser suficientes para causar obesidad.9,13
Mutaciones del receptor de MC4 (MC4R)
El receptor 4 de la MC se expresa principalmente
en el hipotlamo. Este receptor induce una seal
de saciedad. Existen mltiples mutaciones heterocigticas descritas de este receptor en personas
obesas de diferentes etnias. La prevalencia de estas mutaciones puede ir de 0.5 a 1%, en adultos
obesos, a 6% en personas con obesidad severa desde la infancia.19,20 Algunos estudios sugieren que
la prevalencia puede ser de 1 en 2 000, lo que
hace a estas mutaciones ms comunes que condi-
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ciones sindrmicas como Prader-Willi, y el sndrome de X frgil. Las mutaciones en el MC4R dan
lugar a una menor seal de saciedad, que se manifiesta clnicamente como hiperfagia, aunque sta
es menos grave que la observada en la deficiencia
de leptina, e inicia desde el primer ao de vida.
Las personas afectadas por esta mutacin suelen
presentar obesidad antes de los cinco ao de edad,
acumulacin de masa grasa y libre de grasa (a diferencia de la deficiencia de leptina), elevada densidad mineral sea y talla elevada. Estos nios se
convierten en adolescentes con obesidad y generalmente alcanzan la vida adulta con esta condicin. Como otras condiciones monognicas, los
individuos muestran variabilidad en los fenotipos
que caracterizan a esta mutacin. Algunas de las
variantes identificadas incluyen una insercin en
el nucletido 100, que genera un codn de terminacin prematuro en la posicin 37.23,24 Han sido
descritas en este gen ms de 30 distintas mutaciones en poblaciones europeas diversas. 9,24,25 La
mayora de las mutaciones descritas a la fecha resultan en prdida de funcin del receptor, ya sea
por cambios en un aminocido o cambios en el
marco de lectura. En un estudio reciente el grupo
de Farooqi y ORahilly19 encontraron que la prdida de funcionalidad del receptor est en relacin con la severidad de la obesidad.
Deficiencia de la carboxipeptidasa E y convertasa de la
prohormona 1
La carboxipeptidasa E es necesaria para la modificacin postraduccional, que consiste en cortar los aminocidos en la regin N-terminal de
varias pro-hormonas y neurotransmisores como
la pro-insulina, POMC, pro-neuropptido Y,
etc. Esta mutacin se ha encontrado en el ratn
fat sin que exista un equivalente en seres humanos. Sin embargo, existen mutaciones encontradas en el gen PCSK1 que codifica para la prohormona convertasa 1 que, como la
carboxipeptidasa E, modifica pro-hormonas y
neurotransmisores involucrados en el metabo-
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receptor de leptina (LEPR), el factor de transcripcin receptor proliferador de peroxisomas activados gamma (PPAR) y las protenas desacopladoras de la fosforilacin oxidativa 1, 2 y 3 (conocidas
como UCP-1, 2 y 3, respectivamente).9,12,25 Existen numerosos factores que explican la inconsistencia de observaciones en diversos estudios, entre ellos, el uso de distintos diseos, criterios de
inclusin de casos y controles, poblaciones con
diferente mestizaje, estratificacin de las muestras,
variaciones en la informacin gentica en distintas poblaciones, tamaos de muestra insuficientes, y otros aspectos que han dificultado esclarecer la contribucin de las variantes en estos genes
a la obesidad comn. La variante Trp64Arg en el
ADR3, se ha asociado con fenotipos como ganancia de peso, obesidad y resistencia a la insulina en indios Pima, Mxico-americanos, franceses
y finlandeses, y nios chinos. 29-30 Sin embargo,
otros estudios no encontraron asociacin alguna
con la adiposidad.9,25 La variante Pro12Ala en la
isoforma 2 del PPAR, tambin ha sido asociada
con el riesgo de obesidad y diabetes tipo 2, y es
actualmente considerada un polimorfismo de gran
inters.31,33 La informacin sobre la estructura y
variacin del genoma humano ha facilitado la creacin de herramientas ms poderosas para el estudio de aspectos genticos de enfermedades complejas. La identificacin de variantes comunes
llamadas polimorfismos de un solo nucletido (o
SNPs del ingls single nucleotide polymorphism) y la
disponibilidad de los recursos tcnicos para identificarlos en la totalidad del material gentico y
evaluarlos en grandes grupos de individuos, ha
abierto un rea de enorme potencial para la investigacin. Un SNP es una variante gentica que
existe en al menos 1% de una poblacin y son las
formas ms frecuentes de variacin en el genoma.
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Se han realizado algunos estudios de la asociacin entre SNPs y obesidad, hasta la fecha con
resultados inconsistentes. Un estudio reciente
identific una asociacin significativa entre los
SNPs rs6454674 y rs10485170 presentes en una
regin intrnica del receptor endocanabinoide 1
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Los estudios de asociacin en el genoma completo (genome-wide association studies) tienen como
objetivo establecer la asociacin estadstica entre
polimorfismos de un nucletido o SNPs y la pre-
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cin India, Asitica y Europea encontr la asociacin entre 4 SNPs cercanos al gen MC4R y la circunferencia de cintura y resistencia a la insulina. 47,48 La variante con mayor asociacin es
rs12970134. Los individuos homocigotos para el
alelo de riesgo tuvieron una circunferencia de cintura 2 cm mayor.
Perfil transcripcional
Las investigaciones del transcriptoma tienen como
objetivo el estudio de la expresin de mltiples
genes en clulas o tejidos especficos. Actualmente existen plataformas que permiten analizar miles de transcritos en forma simultnea. Los estudios realizados hasta la fecha han permitido
identificar y confirmar que la expresin de alguESTE
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ES ELABORADO
PORintegran
MEDIGRA-vas
nos genes
o grupos
de genes que
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metablicas especficas, se ven alterados en tejidos de personas obesas al compararlas con no obesas, o despus de un tratamiento para control de
peso. 26-28 Estos estudios tienen un enorme potencial para contribuir a la identificacin de genes y
sus interacciones, as como otros factores que son
fundamentales en el proceso del desarrollo de la
obesidad o sus comorbilidades.
Conclusiones
Los casos de obesidad derivada de alteraciones
cromosmicas o condiciones monognicas en humanos, representan una muy pequea proporcin
de los casos de obesidad y sobrepeso. La obesidad
en edades tempranas es un hallazgo de importancia que sugiere la bsqueda de otras caractersticas como retardo en el desarrollo, dismorfias, etc.,
con la finalidad de realizar un diagnstico adecuado
y descartar anormalidades genticas. La obesidad
comn y los fenotipos relacionados con ella tienen un componente gentico significativo y existe amplia evidencia de la influencia de mltiples
genes en el desarrollo de esta enfermedad. El estudio de la gentica de la obesidad ha demostrado que algunos de los mecanismos ms probables
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