CONTENIDOS COMPLEMENTARIOS DEL SEMINARIO 59

El Dr. Jorge Quarleri, responsable de la preparacin del Seminario 59 ha

elaborado esta actualizacin de contenidos de Rabia para unificar conceptos en
el momento de estudiar ese tema.
Prof. Dr. Norberto Sanjuan
Coordinador del Mdulo IV

VIRUS RABIA
Jorge Quarleri-2008
Taxonoma - Gnero Lyssavirus
La familia de Rhabdoviridae que comprende el virus rbico, incluye una centena de
virus de mamferos, peces, crustceos, reptiles y plantas.
Entre los rhabdovirus, aquellos que infectan los mamferos pertenecen a tres gneros:
Vesiculovirus (modelo: virus de la estomatitis vesicular, VSV)
Lyssavirus (modelo: virus de la rabia)
Ephmrovirus (modelo: virus de la fiebre efmera bovina)
El virus rabia con genoma RNA simple cadena polaridad negativa, fue el primero de los
siete genotipos de Lyssavirus identificado. Todos los otros 6 rabia-relacionados, con
excepcin del virus Lagos de murcilagos causan una encefalitis mortal en humanos,
clnicamente indistinguible de la rabia clsica, con la excepcin del virus Mokola. Ms
recientemente se han identificado nuevos Lyssavirus tales como el virus Aravan y el
virus Khujand, ambos aislados a partir de murcilagos.
Distribucin geogrfica y especies animales afectadas segn el genotipo viral
Genotipo 1 .......... RABIA: en el mundo entero excepto: Australia, Reino Unido,
Irlanda, Nueva Zelanda, Japn, Hawai, Antrtida, Escandinavia.
Hombres, carnvoros domsticos y salvajes, herbvoros, murcilagos.
Genotipo 2 .......... LAGOS BAT :
Nigeria, Repblica Centroafricana, frica del sur, Zimbabwe, Guinea, Senegal, Etiopa.
Murcilagos frugvoros, gatos, perros.
Genotipo 3 .......... MOKOLA :
Nigeria, Repblica Centroafricana, Zimbabwe, Camern, Etiopa.
Hombres, musaraas, gatos, perros, roedores.
Genotipo 4 .......... DUVENHAGE :
Africa del sur, Zimbabwe.
Hombres, murcilagos insectivoros.
Genotipo 5 .......... EBL1 :
Europa.
Hombres, murcilagos insectvoros (gneros Epseticus pipistrellus).

Genotipo 6 .......... EBL2 :

Europa.
Hombres, murcilagos insectvoros (gneros Myotis).
El virus tiene forma de bala y mide de 130 a 240 por 65 a 80 nm; su envoltura est
constituida por una capa de lpidos cuya superficie contiene cinco protenas
estructurales: la G (glicoprotena) que alterna con protenas M1 y M2 (protenas de
matriz); en la nucleocpside se encuentran las protenas N (nucleoprotena), NS
(nucleocpside) y L (transcriptasa). La glicoprotena es el mayor componente
antignico, responsable de la formacin de anticuerpos neutralizantes que son los que
confieren inmunidad; aunque es posible que participen otros mecanismos en la
proteccin contra la enfermedad.
El material genmico presenta una organizacin particular en la cual se resalta la
caracterstica de presentar intrones que separan los genes que codifican para cada
protena viral. Dichas secuencias no codificantes son plausibles de fina regulacin para
su expresin, lo cual redunda en una expresin de protenas que permite la acumulacin
de algunas en especial, lo cual redunda en un efecto txico directo.
Epidemiologa La rabia se transmite a travs de mordedura o contacto directo de
mucosas o heridas con saliva del animal infectado; tambin se ha documentado su
adquisicin a travs de trasplante de crnea de donante muerto infectado por rabia y no
diagnosticado, o por aerosol en cuevas contaminadas con guano (excretas) de
murcilagos y en personal de laboratorio; no obstante, que no se ha documentado su
transmisin por mordedura de humano a humano, el virus se ha aislado de la saliva de
los pacientes con rabia. Este virus tambin se ha identificado en sangre, leche y orina;
no se ha documentado transmisin transplacentaria. Cabe resaltar la transmisin desde
murcilagos a animales pequeos tal como ha ocurrido en el reciente caso reportado de
rabia felina en la ciudad de Buenos Aires abril de 2008-, tras 27 aos desde el ltimo
caso denunciado.
El virus se excreta en el animal infectado durante cinco das previos a las
manifestaciones clnicas, aunque en el modelo experimental este periodo puede
prolongarse hasta por 14 das antes de la aparicin de la enfermedad. El periodo de
incubacin vara de cinco das a un ao, con un promedio de 20 das. Existe alguna
evidencia de replicacin local del virus en las clulas musculares en el sitio de la herida;
sin embargo, es posible que el virus se disemine al sistema nervioso central sin previa
replicacin viral, a travs de los axones, hasta el encfalo, a una velocidad de 3 mm/h
(en el modelo animal), con replicacin exclusivamente en el tejido neuronal. La rabia se
manifiesta por un periodo prodrmico que dura de dos a diez das con signos y sntomas
inespecficos como cansancio, cefalea, fiebre, anorexia, nusea, vmito y parestesias en
el sitio de la herida, seguidas de dificultad para la deglucin, hidrofobia entre el 17 y
50% de los casos, desorientacin, alucinaciones visuales u olfatorias, crisis convulsivas
focales o generalizadas, periodos de excitabilidad y aerofobia. En el 20% de los casos
aproximadamente la rabia puede manifestarse como una parlisis flcida; estas
manifestaciones clnicas son seguidas por un periodo de coma y bito en la mayora de
los casos.
El tratamiento pasteuriano contra la rabia fue aplicado por primera vez en el hombre el
6 de julio de 1885 por los doctores Grancher y Vapulian bajo la direccin de Louis
Pasteur. Desde entonces millones de tratamientos antirrbicos han salvado millones de
vidas humanas en el mundo entero.

A pesar de la eficacia y la inocuidad del tratamiento actual, entre 35,000 y 50,000

personas mueren cada ao de rabia porque no son tratadas. Afeccin conocida desde
milenios y contra la cual la humanidad posee un tratamiento eficaz desde hace ms de
100 aos, la rabia ocupa el dcimo lugar entre las enfermedades infecciosas mortales.
No existe en la actualidad tratamiento especfico para los pacientes con rabia; existen
reportes aislados de sobrevida con medidas de cuidados intensivos, por lo que esta
enfermedad se considera generalmente fatal.
Patognesis
Es la rabia una infeccin crnica o latente en los animales?
La infeccin natural por rabia en todas las especies generalmente causa una enfermedad
aguda fatal, aunque anticuerpos especficos han sido detectados en vectores
aparentemente sanos entre los que se incluyen lobos, hienas, mapaches, chacales,
mangostas, y distintos tipos de murcilagos. La transmisin de rabia por animales
asintomticos es una posibilidad intrigante. Las evidencias que se disponen no son
concluyentes y los modelos experimentales han fracasado. No obstante, aparentemente
los animales sanos podran ser infecciosos durante los prdromos de su enfermedad.
Algunos murcilagos han resultado seropositivos (indicando exposicin) para lyssavirus
por al menos 3 aos, habindose detectado RNA viral por RT-PCR en la saliva
(indicando infeccin), aunque no se pudo aislar el virus. No se descarta la posibilidad
que existan virus con bajo grado de patogenicidad y menor transmisibilidad a humanos.
La rabia es una enfermedad aguda y transmisible por un virus, que primariamente afecta
a los animales, ocasionalmente al hombre y que hasta la fecha ha sido fatal. La
transmisin al hombre se produce bsicamente por mordedura de un animal rabioso.
La rabia es un padecimiento de distribucin universal a excepcin de Australia, que
afecta tanto a animales domsticos como salvajes. En pases menos industrializados, la
exposicin a animales domsticos (perro y gato) constituye la mayor fuente de la rabia
humana, a diferencia de pases como EEUU en donde los animales salvajes (incluyendo
murcilagos) constituyen el reservorio de rabia ms importante.
La mordedura de animales rabioso generalmente inocula virus de la saliva a travs de la
piel hacia el msculo y tejidos subcutneos. Durante el perodo de incubacin el virus
puede replicar localmente en los miocitos o adsorberse directamente a las terminales
nerviosas. Habiendo ganado acceso a los nervios perifricos, viaja en direccin
retrgrada hacia el axoplasma. Cuando el virus alcanza el SNC, ocurre una masiva
replicacin dentro de neuronas. La transmisin directa del virus ocurre entre clulas a
travs de uniones sinpticas. Cuando la enfermedad se establece con sntomas de
disfuncin neuronal, hay escasos o nulos cambios histopatolgicos. La diseminacin
neural centrfuga del virus desde el SNC deposita virus en numerosos tejidos
incluyendo msculo esqueltico y cardaco, glndulas adrenales, riones, retina, crnea,
pncreas e inervaciones del folculo piloso.
La replicacin viral productiva con
brotacin desde la membrana plasmtica tiene lugar predominantemente en las
glndulas salivales, excretando virus que transmisible a otros hospedadores.
Invasin viral de clulas
Tres pilares sostienen la patognesis neuronal del virus rabia: tropismo, invasividad,
disfuncin celular.
La replicacin local del virus en el msculo estriado donde se produjo la mordedura,
previo a todo contacto con las terminales nerviosas podra prolongarse por perodos
largos de tiempo.

El virus rabia puede infectar una gran variedad de clulas neuronales y no neuronales in
vitro. Ha sido demostrada la adsorcin inespecfica del agente a diversos tipos de
receptores celulares del tipo carbohidratos, fosfolpidos, ganglisidos sialilados. La
unin especfica ocurre en las terminales neuromusculares donde el virus colocaliza con
los receptores nicotnicos de acetilcolina. La unin a estos sitios post-sinpticos es
competitiva con los ligandos colinrgicos, incluyendo la neurotoxina -bungarotoxina
del veneno de serpiente, que exhibe homologa en su secuencia con la glicoprotena de
envoltura del virus rabia. La concentracin de virus en este sitio incrementa sus
probabilidades de entrar a la terminal axonal cruzando la brecha sinptica.
El virus rabia se adsorbe especficamente a otros dos receptores de la membrana de las
neuronas: la molcula de adhesin de la neurona y el receptor p75 a la neurotrofina.
Otros dos receptores de neurotransmisores han sido postulados como probables
receptores virales: el de aspartato y el de GABA.
El virus entra a la clula por endocitosis absortiva ingresando en endosomas, tras lo cual
el virus puede asociarse con vesculas sinpticas co-localizndose con la sinapsina I y
fusionando la glicoprotena en la membrana endosomal, lo cual permite la liberacin del
complejo ribonucleoproteico del core en el citosol.
Transporte del virus al cerebro
Virus rabia migra a lo largo de los nervios perifricos hacia el SNC transitando entre 510 cm por da. Este movimiento es estrictamente retrgrado. La infeccin se infiere
que puede ocurrir tanto en terminales de nervios sensitivos como motores. Sin
embargo, la glicoprotena viral no podra ser transportada por terminales sensitivas. En
dicha capacidad influira en modo determinante el aminocido arginina de la posicin
333.
En teora, las protenas virales pueden ser transportadas por dos vas alternativas. Si el
virus fusiona su envoltura con la membrana de una vescula endosmica acidificada, la
nucleocpside quedar libre en el citoplasma para ser transportada por unin directa con
la dinena. Si el virus permanece intacto, la glicoprotena de envoltura podra ser el
ligando para el transporte vesicular a travs del receptor p75. Este proceso es tambin
utilizado por el virus herpes simplex, cuyos componentes son transportados
separadamente en microtbulos dentro de vesculas separadas con glicoprotenas y
nucleocpsides.

Unin directa de la fosfoprotena P

(transporte de nucleocpsides?)
desnudamiento viral ocurre previo
al transporte

Unin de vesculas
conteniendo glicoprotenas
de rabia (transporte de
viriones?)

Dos rutas probables por las cuales las protenas virales pueden ser transportadas a travs de la molcula
microtubular motora dinena: por unin directa a la dinena o, por encapsulacin en vesculas unidas a la
dinena. La molcula motora retrograda dinena porta carga a lo largo de los microtubulos axonales. Por unin
directa de la fosfoprotena viral (P) con LC8 (cadena liviana de la dinena) ocurrira el transporte axonal de
protenas virales, y posiblemente del complejo ribonucleoproteico completo. Un mecanismo alternativo se
mostr para la toxina tetnica, en el cual vesculas conteniendo la toxina co-localizan con el p75NTR en
axones, un marcador de membrana de esta ruta retrograda endoctica clatrina-dependiente. Se especula que
la glicoprotena del virus rabia podra compartir este medio (Warrell & Warrell, 2004)

Diseminacin del virus dentro del SNC

La replicacin viral es intra-neural, pero el mecanismo de diseminacin inter-neuronal
se desconoce. Es raro observar que la brotacin del virus ocurre en las sinapsis, lo cual
sugiere que las nucleocpsides desnudas se transfieren a travs de dichas brechas. No
obstante, la infeccin inter-neuronal es dependiente de la presencia de glicoprotena
viral lo cual, a su vez, sugiere que el virus intacto puede cruzar la sinapsis. El
mecanismo de captacin no se conoce, pero la posibilidad que tiene mayor sustento es
que ocurra a travs del sistema de reciclado de vesculas sinpticas. Entre los virus
calle la dinmica y los efectos de la infeccin puede estar influenciada por una cepa
particular dad oque el virus de los cnidos es especfico para neuronas, mientras que el
de los murcilagos puede tambin infectar astrocitos.
Efecto del virus en la funcin neuronal
En humanos, los sntomas de encefalitis y an la muerte pueden ocurrir con slo
cambios histopatolgicos menores. El virus rabia afecta profundamente las funciones
de las clulas infectadas y algunas neuronas no infectadas. Pocas anormalidades se
observan en la estructura de las organelas as como cambios electroencefalogrficos
menores. Cambios en la neurotransmisin pueden conducir a falla en la red cerebral de
respuesta y en su regulacin. Una posibilidad es involucrar a aminocidos excitatorios
en la toxicidad neuronal, hecho este advertido a partir de la observacin que
antagonistas no competitivos del aspartato tienen efecto antiviral por accin en la
replicacin. Uno de ellos es la ketamina que especficamente inhibe la transcripcin
viral. El efecto de la infeccin sobre los canales inicos de membrana podra impactar
en la reduccin de los eventos inhibitorios normales. La apoptosis podra contribuir a la
patognesis, tras observarse dicho fenmeno en linfocitos T que invaden el cerebro y

preservan las neuronas. En contraste, la apoptosis neuronal est asociada a infecciones

no-letales, con desarrollo de respuesta inmune.
Entre las hiptesis que pretenden explicar la causa de muerte celular sobreviene por
corto-circuito de las rutas neuronales normales que resulta de la formacin de nuevas
conexiones inter-neuronales. La otra hiptesis es que la disrupcin del metabolismo
neuronal termina en el agotamiento del pool metablico.
Virulencia viral e inmunologa de la recuperacin
La virulencia del virus rabia est influenciada por su glicoprotena de envoltura, donde
resalta crticamente el aminocido arginina de la posicin 333, la muy baja expresin
extracelular de la glicoprotena del virus en clulas infectadas y la ausencia de apoptosis
hasta los estadios terminales.
Los experimentos en animales muestran que la induccin temprana de anticuerpos
neutralizantes es esencial para la recuperacin, asociado con la inhibicin de la de la
diseminacin intercelular, la reduccin de la expresin gnica viral y la temprana
induccin de la inflamacin. La accin de anticuerpos desde lo extracelular puede
desencadenar en apoptosis, razn sta que explica porque la administracin tarda de los
inmunosueros puede terminar en una aceleracin de la enfermedad. La correlacin con
la infeccin humana es que toda recuperacin va acompaada de prdida neuronal.
Diagnstico de la encefalitis por virus rabia
Las pruebas de laboratorio de rutina pueden mostrar leucocitosis neutroflica. Una
ligera pleiocitosis es observada en una 60% de los pacientes en la primera semana. El
diagnstico puede ser realizado por identificacin temprana de antgenos virales, de
RNA genmico o aislamiento del virus. En un individuo que no ha sido vacunado, se
pueden detectar anticuerpos especficos en suero y/o lquido cefalorraqudeo.
En la siguiente tabla se describen los principales ensayos para el diagnstico ante y
post-mortem.
Objetivo del ensayo
Prueba empleada
Ante-mortem
Biopsia de piel
Deteccin de Ag
IF
RNA viral
RT-PCR
Saliva, lgrimas, LCR
Aislamiento viral
Cultivo celular
Inoculacin de ratn lactante

RNA viral

RT-PCR

Suero

Deteccin de Ac especficos

LCR
Post-mortem
Cerebro
Puncin necropsia

Deteccin de Ac especficos

No vacunado: prueba inmediata;

vacunado:
ver
conversin
serolgica
Se prueba en paralelo con suero

Diagnstico retrospectivo

Deteccin de Ag
RNA viral
Aislamiento viral

IF
RT-PCR
Cultivo
Inoculacin de ratones
lactantes
Deteccin de Ag en tejidos Tcnicas enzimticas
fijados en formol

Prevencin

Dado que la rabia es no tratable, la prevencin de la infeccin es central. El modo ms

efectivo para controlar la rabia humana es eliminar la infeccin en los vectores
animales. Cepas aisladas de perros domsticos acarrean ms del 90% de la enfermedad
humana en el mundo. En este sentido la vacunacin de los perros juego un rol
fundamental. No hay medios para el control en otras especies animales tales como los
murcilagos insectvoros. En estos casos evitar el contacto, la vacunacin preexposicin o el rpido tratamiento post-exposicin son los nicos modos de prevencin
de la infeccin. En la ciudad de Buenos Aires se calcula que solo el 30% de gatos y
perros domsticos estaran vacunados a la fecha (abril de 2008).
Profilaxis en humanos
Vacuna de cerebro de ratn lactante tipo Fuenzalida. Fue introducida en 1956. Se
prepara a partir de cultivo de virus de la rabia inactivados con luz ultravioleta en cerebro
de ratones recin nacidos. Es muy inmunognica. Se recomienda una dosis diaria por 14
das de 0.5 ml en nios menores de tres aos y 1.0 ml para adultos, por va subcutnea,
en la regin periumbilical o inter-escapulo-vertebral. En caso de heridas extensas se
recomienda continuar la vacunacin hasta por 21 das. Las reacciones secundarias
generalmente son locales, como dolor, eritema e induracin en el sitio de la aplicacin,
que se presentan hasta en el 20% de los casos y generalmente al final de la
inmunizacin. Se calcula que 1 por cada 8000 receptores de vacuna, pueden presentar
alguna complicacin neurolgica como encefalitis, mielitis transversa, neuropata
perifrica y neuritis. Las complicaciones estn en relacin directa con el nmero de
dosis de vacuna y la edad del paciente. En caso de presentarse cualquiera de estas
reacciones adversas debe suspenderse este tipo de vacuna y continuar con la de clulas
diploides. Se pueden utilizar esteroides en el manejo de las reacciones severas, que
pongan en peligro la vida del paciente.
Vacuna de embrin de pato. Se obtiene a partir de cultivo de virus de la rabia en
embriones de pato inactivados con beta-propionolactona; aunque produce menos
reacciones adversas que la vacuna de cerebro de ratn es menos inmunognica, por lo
que se dej de utilizar desde 1982. Las complicaciones neurolgicas asociadas a la
vacuna se han correlacionado a la inadecuada inactivacin del virus y en las vacunas
iniciales a la presencia de tejido neuronal.
Vacunas de clulas diploides humanas (VCDH). Son desarrolladas en clulas diploides
humanas; existen dos tipos de stas: la WI-38 inactivada en tri-N-butil-fosfato y la
MRC-5 inactivada en propionolactona y desarrollada en fibroblastos humanos. Otras
vacunas de virus inactivados, han sido desarrolladas en clulas diploides pulmonares de
feto de mono Rhesus adsorbidas (VRA). A partir de 1976 estas vacunas han sido
utilizadas en humanos para profilaxis de rabia pre y post-exposicin en todo el mundo.
La dosis de estas vacunas es de l.0 ml intramuscular en el rea deltoidea y en los
lactantes en la regin anterolateral superior del muslo en los das 0, 3, 7, 14 y 28. En
algunos pases de Europa se recomienda una sexta dosis. Las reacciones adversas son
menos frecuentes y graves que con las vacunas previas; principal mente en nios, se
reportan efectos locales como prurito, eritema, dolor y edema en el sitio de la aplicacin
en el 25% de los vacunados, y reacciones sistmicas como cefalea, nuseas, mareos,
dolor abdominal y mialgias en el 20% de los casos aproximadamente. Se han descrito
casos de sndrome de Guillain Barr, con recuperacin completa, enfermedad similar a

la de complejos inmunes con urticaria, angioedema, artralgias o artritis en

aproximadamente el 7% de pacientes adultos con antecedente de vacunacin previa.
Estas vacunas son estables a temperaturas de 37 C durante un mes y al menos por tres
aos y medio a temperaturas entre 2 y 8 C.
Vacunas elaboradas con tcnicas de biologa molecular. En estas vacunas
recombinantes el genoma que codifica para las glicoprotenas se ha insertado en el virus
vaccinia. Ensayos preliminares en el modelo animal sugieren que estas vacunas
estimulan una excelente respuesta inmune.
Profilaxis pre-exposicin. Como medidas de profilaxis pre-exposicin efectiva la
vacunacin es primordial. Se emplea en veterinarios, manejadores de animales,
espelelogos (trabajan en cavernas) o personal de laboratorio expuestos al virus. Se
administran tres dosis intramusculares (en el deltoides) con el esquema 0,7, y 28 das.
Un refuerzo al ao prolonga los tiempos de proteccin. No hay reportes de muerte por
rabia en personas que hayan recibido vacuna pre-exposicin y un refuerzo luego del
accidente. En estos casos el esquema es sencillo pues se recomiendan dos dosis (0 y 3
das tras la exposicin) sin necesidad de administrar inmunoglobulina anti-rbica.
Profilaxis post-exposicin. El tratamiento post-exposicin contempla que el virus rabia
de la saliva de un animal puede infectar mucosas o tejidos a travs de la piel lesionada.
La piel intacta es protectiva pero diminutas lesiones causadas por murcilagos pueden
resultar en infeccin. El riesgo de infeccin se incrementa con la severidad de la lesin
si las mordeduras son en la cabeza, cuello, manos, son mltiples y profundas.
El cuidado de la herida incluyendo inmunizacin activa y pasiva contra rabia son
esenciales tras exposicin severa. El tratamiento post-exposicin se asume que
neutraliza o inactiva el virus mientras est en la herida, previo a ganar acceso al sistema
nervioso donde est protegido de la respuesta inmune. Se infiere entonces que el
tratamiento tras el accidente es muy urgente. La decisin de suministrar profilaxis postexposicin depende de la evaluacin del riesgo de infeccin de cada paciente,
influenciado por las circunstancias de la exposicin
El lavado profundo de la lesin con agua y jabn es muy til, como as tambin el
empleo de agentes virucidas como el alcohol iodado. La administracin de antibiticos
y toxoide tetnico debe valorarse en cada caso particular.
El rgimen estndar de vacunacin es de 5 dosis administradas intramuscularmente en
el deltoides a los 0, 3, 7, 14 y 28 das. La inmunizacin pasiva con suero inmune
disminuye la mortalidad tras la exposicin. Una dosis simple se infiltra localmente en
la lesin tan pronto como sea posible tras el incidente.
Control del animal sospechoso: El animal (perro o gato) debe ser capturado y mantenido
en observacin por un veterinario durante los prximos diez das.
En caso de que el animal sea sacrificado debe tenerse especial cuidado con la
preservacin adecuada del cerebro, con la finalidad de poder establecer el diagnstico
definitivo de rabia.
Suero hiperinmune antirrbico. Se obtiene de caballos hiperinmunizados; contiene 299
UI/ml de anticuerpos neutralizantes. La dosis recomendada es de 40 UI/kg, la mitad se
infiltra en la herida y el resto por va intramuscular. Se utiliza slo cuando no esta
disponible la gammaglobulina hiperinmune, previa desensibilizacin, ya que su
aplicacin puede asociarse a choque anafilctico y a enfermedad del suero, esta ltima
en un 15% en nios y hasta en un 50% en adultos.

Gammaglobulina humana antirrbica. Se obtiene a partir del plasma de donadores

hiperinmunizados, contiene 150 UI/ml de anticuerpos neutralizantes. La dosis
recomendada es de 20 UI/kg., la mitad debe ser infiltrada en la herida y el resto por va
intramuscular. Se encuentra disponible en frascos de 2 ml (300 UI) o de 10 ml (1500
UI).
Precauciones: No se debe exceder la dosis indicada por su posible interferencia con la
produccin de anticuerpos inducidos por vacuna.
No debe aplicarse en el mismo sitio que la vacuna, ni en la misma jeringa.
No se recomienda en individuos previamente inmunizados con vacuna de clulas
diploides.
Tanto el suero como la gammaglobulina proporcionan una proteccin inmediata, con
duracin de aproximadamente 21 das.
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