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    -JERCICIOS 7 1272 1273 EJERCICIOS| 623 A pattir de los resultados se estima que los pacientes sometidos a cirugia de seno o herniorrafia que no reciben cefonicid tienen 1.77 ve- ‘ces mas probabilidad de requerir tratamiento antibidtico postoperatorio por cualquier motivo que los pacientes que sfreciben cefonicid. Herrera etal. (A-19) reportaron los resultados de un estudio que invohucraba el complemen- {o vituminico A entre nifios con edades de nueve & 72 meses en Sudn. Los objetivas de los investigadores eran probar la eficacia de grandes dosis de vitamina A administrada cada seis ‘meses para reducir la mortalidad, morbilidad y desnutrici6n infantil, e identificar los predictores de muerte infantil, entre las que se incluye el consumo deficiente de vitamina A. Los nitios estudiados recibieron cada seis meses vitamtina A rads vitarnina E (grupo de vitami- na A) 0 slo vitamina E (grupo de placebo). A los nifios se les hizo seguimiento durante 18 meses. Hubo 120 muertes entre los 14,343 nifios en el grupo de vitamina A y 112 muertes centre los 14,149 nifios del grupo de placebo, Calcul el riesgo relativo entre los individuos «que no recibieron vitamina A. 2Esto indica que la vitamina A reduce la mortalidad infantil? El objetivo de un estudio prospectivo realizado por Sepkowitze al(A-20) era determinar los factores de riesgo para el desarrollo de neumot6rax en pacientes con el sindrome de inmunodeficiencia adguirida (SIDA). De 20 pacientes con neumot6rax, 18 tenfan antece- dentes cle uso de pentamidina en aerosol, De 1010 pacientes sin neumotdrax, 336 tenan un historial que indicaba el uso de pentamidina en aerosol, Caleule el riesgo relativo por utilizar pentamidina en aerosol en el desarrollo de neumot6rax en pacientes con SIDA. En un estudio de la frecuencia con que se presentan casos de cincer gistrico en las familias, Zanghieri et al. (X-21) querian determinar sila ocurrencia del cncer gistrico entre familia. es estaba relacionado con el histoipo. Los investigadores informaron los siguientes datos: Tipo histoldgico Difuso __‘Intestinal_—_‘Total Familiar + 18 2 2% Familiar — 38 2 107 Tal 48 8 132 Niimero de pacientes con (amiliar?) sin (amiliar) ocurrencia de rneoplasmas gistricos entre familiares de primer grado, Fonkre: Gianni Zanghiers, Carmela Di Gregorio, Rossella Fant, Romano Sasatell, Giacomo Cannizzo, Alfonso Carriero yy Maurizio Ponzde Len, “Failial currence of Gastric Cancer inthe ‘ZNear Experience ofa Population Based Registry", Cancer, 6, 1O47- 1 CCaleule la rizén de los grados de probabilidad que puedan uiilizar los investigadores para contestar a su pregunta. Utilce la prueba de jcuadrada para determinar sies posible concluit ‘que existe asociacion entre ocurrencia familiar y ipo histolégico, Sea a = 05. oz 1274 12.75 12.76 CAPETULO 12. DISTRIRUCION JL-CUADRADA ¥ ANALISIS DE FRECUENCIAS Childs al. (A-22) deseribieron la prevalencia de anticuerpos contra leptospiras (pequefias cespiroquetas aerobicas) en na poblacién citadina, y examinaron Tos factores de riesgo aso- ciados con suet positivo. Los individuos eran personas que asisian a una clinica de enter- redades de transmisidn sexual, Ente los datos recolectados estn los que se muestran en la tabla siguiente; los individuos estin clasificados de manera cruzada de acuerdo con fa edad y elestado del ttulo de anticuerpos para combatir Ls leptospiras: ‘Titulos de anticuerpos antileptospiras Edad > 200 <200 Tol <19 157 695, 852 219 7 on 208 Toral 18h 966 1150 Fosse Uilizada con le autorizacion de James F. Childs, SeD, 2Caxsl es el riesgo relative estimado de los titulos de anticuerpos > 200 entre individuos con ‘menos de 19 aiios de edad en comparacién con individuos de 19 afios o mayores? Caleule el intervalo de confianza de 95 por ciento pata el riesgo relatvo, “Felsak etal. (A-28) reportaron los siguientes datos para pacientes con diabetes expuestos ala Salmonella enteritidis a través de tna alimentacién baja en soda (alta exposicion) o de una alimentacin regular en solo (baja exposici6n). Los casos son aquellos que se infectaron con el microorganismo, Exposicion alta Exposi Casos. Gontroles _Casos a3) @=23) = at) Total con diabetes 6 2 n 5 Tanai PaivandF, Tela, Michele 5 veig Greenberg, Lawrence D.Davdnick, Tainder Singh y ‘Seevett Blum, “Diabetes Mellitus Newly Desrited Risk Factor for Infection from Salmonella enter’, The Journal of Pets Diss, 164, 588-541. Publicado por la Universidad de Chicago ‘Copyright © por la Universidad de Chicago, Todos los derechos reservados. Galcute el estimador Mantel-Haenszel de la raz6n comin de los grados de probabilidad, con cestratificacin por tipo de exposicion, Utilice la estadistica de prueba de Mantel-Haenszel para determinar si es posible conchuir que existe asociacion entre el factor de riesgo y la infecci6n, Sea c= 05. Concato ef al. (A-24) se dieron cuenta de que al estudiar alos pacientes con hiperplasia de ‘pristata, los varones sometidosa resccci6n transuretral de la préstaca (RTUP) cena mortalidad a largo plazo que los varones que se sometfan a prostatectomia abierta vestigadores pensaron que la causa de] aumento de la mortalidad podia ser la edad avanzada y mayor severidad de la enfermedad asociada al momento de a citugia y no el procedimien- to transutetral en si mismo, Para probar su hipétesis, los investigadores examinaron, me diante un estudio retrospectivo, las experiencias y caracteristicas de los varones que se sometieron a cirugla trausuretral 0 a prostatectomia abierta, durante un periodo de te aos, Los individuos fueron categorizados en tes etapas compuestas por edad y asociacién dde morbilidad, de acuerdo com las caracteristicasiniciales capaces de afectar el pronéstico de 12 ANSLASIS DE SUPERVIVENCIS 625 recuperacin, Entre los resultados eportados, estat los que se velacionan con la mortalidad yy las etapas compuestas que a continuacién se muestran en la tabla Grupo de tratamiento RTUP Abierto Etapa, Co ‘compuesta Muertes._Niimero de individuos Muertes Numevo de individuos 1 8 89 9 7 a 7 2 iH 7 4 1 3 oral 2 126 uv 126 Foanirs Mociticads de John Goncato, Ralph 1 Horsit, Akan R. einen, Joann G Emory Stephen E Schill, Problems of Comorbidity in Mortality ARer Dontatectomy™, Journal of Aiea Metical ovation, 267, 1077-1082. Copyright ©, American Medical Association Utilice los procedimientos Mantel-Haenszel para caleular la rtz6n comin de los grados de probabilidad y pruebe la hipotsis mula cle no relacin entre tratamiento y mortal com cién por etapas compuestas. Sea 0. = 05. 12.3 _ANALISIS DE SUPI RVIVENCIA En muchos estudios einicos, al investigador le gustaria mionitorear el progreso de Jos pacientes a partir de algin momento, como al comenzar algtin procedimiento quirdrgico o al iniciar un tratamiento, hasta que ocurre alain hecho bien definido como la muerte o la desaparicién de los sintomas. Por ejemplo, suponga que los pacientes que han experimentado por prim vyer-un alaque cardiaco son inscritos en un estudio para evaluar la eficacia de dos medicamentos puestos a prucba para prevenir un segundo infatto del miocarcio, La investigacién comienza cuando el primer paciente, después del primer ataque candiaco, se inscribe en el estudio. El estudio contintia hasta que cada paciente ‘experimenta uno de tres acontecimientos: 1) infarto del miocardio (evento de inte~ 143), 2) pendida del seguimiento por alguna rar6n, como puede ser la muerte casa por un problema diferente del ataque cardiaco 0 que el paciente se haya mudaclo a ‘otra localidad, 8) la condicién de estar vivo y sin un muevo infarto en el momento ‘en que e! investigador decide terminar el estudio. Para cada paciente que participa cn l estado, el investigador regis el tempo ‘oral (en meses, ‘volraunidad de tiempo) ranscurrid entre el momento en {que el paciente ingresa al studio y el momento en que el paciente experimte Jos eventos de terminacién. Al tiempo transcurrido, desde que se inse hasta que experiments uno de los eventos, se le conoce como tiempo desupersrencia del paciente, El conjunto de estos tiempos de supervivencia registrados durante el curso del estudio son ios dates de superoienca Suponga que se tiene la siguiente informacién de tes de los pacientes en el ‘estudio de pacientes con ataques cardiacos. El paciente A ingtesé al esto el dia 1 626 CAPETELO 12 DISTRIBUCION JE-CUADRADA Y ANALISIS DE FRECUENCIAS de enero de 1997, y tuvo infarto del miocardio en diciembre $1 de 1998, El tiem- po de supervivencia del paciente A es de 24 meses. El paciente B inicié su estudio ‘en julio I de 1997, y se cambié de domicilio en diciembre 31 de 1997. El tiempo de supervivencia del paciente B es de seis meses. El paciente C entré al estudio en agosto 1 de 1997, y ain estaba vivo y sin haber suftido otto infarto cuando termin6 cl estudio en diciembre 31 de 1999. EI tiempo de supervivencia del paciente C es de 29 meses. Fl tiempo de supervivencia para el paciente B se lana tempo de sup ‘ivencia supervisado porque el evento de terminacién fue la pérdida del seguimien- 0 y no el infarto del miocardio. Analogamente, debido a que el evento de erminacién para el paciente C fue estar vivo y sin un nuevo infarto al final del estu- dio, su tiempo de supervivencia también es un tiempo de supervivencia supervi- sado. A los tiempos de supervivencia de los pacientes B y C se le llama datos supervisados. Las experiencias de estos tres pacientes pueden representarse grafica- mente como se muestra en la figura 12.8.1 Normalmente, para propositos de andlisis, se utiliza una variable dicot6mica © indicativa para distinguir los tiempos de supervivencia de los pacientes que expe rimentaron el evento de interés de los tiempos supervisados de aquellos que no experimentaron el evento de interés porque se perdi el seguimiento o atin estaban vivos, sin otto infarto al terminar el estudio. En estudios donde se hace la comparacién de dos tratamientos, el interés esté en tres elementos de informacién para cada paciente: 1) éQué tratamiento, Ao B, recibié el paciente? 2) Por cuanto tiempo permaneci6 bajo observacién el pacien- te? 3) dExperimenté el paciente el evento de interés durante el estudio o se inte- rrumpié el seguimiento o seguia vivo y sin otro infarto al final del estudio? (es decir, el tiempo observado es un tiempo del evento 0 un tiempo supervisado?) En estu- dios donde no se hace una comparacién de tratamientos o caracteristicas de pa- cientes, solamente los dos tltimos elementos de informaci6n son trascendentes. Armados con estos tres elementos de informacién, es posible, en estudios como él ejemplo de infarto del miocardio, estimar la mediana del tiempo de supervi cia del grupo de pacientes que reciben tratamiento Ay compararlo con la mediana estimada del tiempo de supervivencia del grupo que recibe el tratamiento B. La comparacién de dos medianas permite responder a la siguiente pregunta: con base en la informacion del estudio, équé tratamiento puede concluirse que retarda ma- yor tiempo, en promedio, la ocurrencia del evento de interés? En el caso de este sa Hq a ae Gnwot iuiot Enero Enno Bilis 31 oor 3887 998 00 ‘398 FICURA 12.8.1 Pacientes que ingresan al estudio en diferentes momentos con tiempos de supervivencia conecidos (@) y supervisades (O). 128 ANALISIS DE SUPERVIVENCIA, 627 cjemplo, es posible responder a la pregunta: Qué tratamiento se concluye que prolonga mayor tiempo, en promedio, la aparicién de un segundo infarto al niocardio? Los datos recolectados en los estudios de seguimiento como el descrito también se utilizan para responder a otra pregunta de gran interés para el médico: éCuiil es la probabilidad estimada de que el paciente sobreviva un tiempo espeetfi- co? El médico, por ejemplo, puede preguntar: “2Cual es la probabilidad estimada de que, después del primer ataque cardiaco, un paciente que recibe el tratamiento A sobreviva mas de tres afios?” A los métodos empleados para contesta preguntas con la informacién recolectada durante un estudio cle seguimiento se les conoce como métodos de anaitisis de supervivencia Procedimiento Kaplan-Meier Ahora se mostvaré e6mo utilizar los datos, generalmente recolectados en estudios de seguimiento como el expuesto para esti ‘mar la probabilidad de supervivencia para un periodo especifico. EI métoclo que se estudiard fue propuesto por Kaplan y Meier (24), y por este motivo s¢ Hama proce- diniento Kaplan-Meier. Puesto que el procedimiento comprende multiplicaciones sucesivas de probabilidades estimadas individuales, algunas veces se le conoce como into limitalo del froducto para estimar las probabilidades de supervivencia. Tal como se verd, los calculos incluyen el céleulo de proporciones de individuos ‘en una muestra que sobreviven por varios periodos especificos. Las proporciones de a muestra se utlizan como estimacién de las probabilidades de supervivencia que se esperaria observar en la poblacién representada por la muestra. En términos mate- -maticos, a este proceso s¢ le llama estimacién de la funcién de supervivencia, Las dlstribuciones de frecuencia y las distribuciones de probabilidad pueden elaborarse a partir de los tiempos de supervivencia observados, y estas distribuciones observadas pucden mostrar eviclencia de seguir alguna distribucion teérica de una forma funcio- nal conocida. Cuando es desconocida la forma de la distribuciGn muestreada, se re- comienda que la estimacién de la funcién de supervivencia se haga por medio de téenicas no parametricas,y el procedimiento de Kaplan-Meier es una de éstas. Las téc- nicas no paramétricas se definen y estudian con detalle en el capitulo 13, Citeutos para el procedimiento Kaplan-Meier Sea n= Néimero de individuos que cuentan con tiempos de supervivencia La proporcién de individuos que sobreviven al ‘menos al primer periodo (dia, mes, afio, etc.) Proporcién de individuos que sobreviven al segundo periodo después de sobrevivir al primero p= La proporcisn de individuos que sobreviven al tercer periodo después de sobrevivir al segundo he p= La proporcién de individuos que sobreviven al A-ésimo period después de sobrevivir al (& ~ 1) Estas proporciones, etiquetadas como jy. ys iy. fy sitven para estimar la probabilidad de que un individuo de la poblacién representada por la muestra sobreviva a los periodos 1, 2, 3, ..,&, respectivamente. eB. APFTULO 12 DISTRIBUCION JLCUADRADA Y ANALISIS DE PRECUENCIAS Para cualquier periodo de tiempo, «(1S £< ), la probabilidad de supervi- vencia para el -¢simo periodo,p, , se calcula como sigue: cantidad de individuos que sobrevivieron al menos ((-1) periodos F ‘que también sobrevivieron en el¢-ésimo periodo ,-—_—_ eee 0128.1) ‘antidad de individuos vives al final del (— 1) periodo de tiempo La probabilidad de sobrevivir al ¢ tiempo, S( estima como SW) = hx pax, (12.8.2) Con el siguiente ejemplo se ilustra el procedimiento de Kaplan-Meier EJEMPLO 12.8.1 Para evaluar los resultados e identificar dos predictores de supervivencia, Martini et al. (A-25) revisaron todos sus casos de tumores malignos primarios del esternén, Clasificaron a los pacientes, segzin el grado del tumor, en tumores de bajo grado {25 pacientes) y alto grado (14 pacientes). Fl evento (estado), tiempo en que ocurre el evento (meses) y grado del tumor para cada paciente se muestran en la tabla 12.811. Se pretende comparar la experiencia de supervivencia de cinco afios en estos dos grupos por medio del procedimiento Kaplan-Meier Solucién: En la tabla 12.8.2 se muestran los datos orelenados y fos edleulos necesa- rios, Las entradas de la tabla se obtienen como sigue: 1. Se comienza por hacer una lista de los tiempos observados, ordena- dos de menor a mayor en la columna 1 2, En la columna 2 se anotan los estados vitales de la variable indicativa (1 = muerte, 0 = vivo o supervisado).. 3. En la columna $ se registra el niimero de pacientes en riesgo para cada tiempo asociado con la muerte del paciente. Los tiempos en que curren las muertes es lo tinico que se necesita saber, porque la tasa de supervivencia no cambia en los tiempos supervisados. 4, Lacolumna 4 contiene el ntimero de pacientes que permanecen vivos sélo hasta después de una o mis muertes. 5. La columa 5 contiene la probabilidad condicional estimada de su- pervivencia, la cual se obtiene dividiendo la columna 4 entre la co- lumna $. Fs importante notar que, aunque existen dos muertes en 15 meses en el grupo de bajo grado y dos muertes en nueve meses en el grupo de alto grado, se calcula solamente la proporci6n de superviven- cia en esos puntos. Los calculos tomaron en cuenta las dos muertes. 6. Lacolumna 6 contiene la probablidad estimada acumulada de supervi- vencia, Las entradas de esta calumna se obtienen por multiplicaciones sucesivas. Cada entrada después de la primera en la columna 5 se multi plica por el producto acumulado de todas las entradas anteriores. 1248 ANALISIS DE SUPERVIVENCIA 629 Individuo pe = muerte por enfermedad see = sin evidenca de enfermedad; mpo = os de supervivencia, individuos con tumores 10s del esternén, Tiempo Estado Grado del “Tiempo Estado Grado (meses) vital’ tumort | Individuo (meses) vital’ tumor’ ere n 21 155 see B 19 we B 2 102 mpe B 0 ape 0) 23 BM wee. B 138 we B M109 see B el ope a) 25 15 mpe B we B 3 12 see A 137 see B 27 27 mpe A 6 see B 28 6 ompe A ge ape 8) 29 7 mpe A u mpe |B 30 2 pe A ie pee 8) 31 9 mpe A B87 ee B 82 17 ompe A see B 33 16 ampe A 33 mpe |B a 23 mpe A 7 see B 35 9 ampe A 109 see B 36 12 mpe A 2% see B 37 4 mpe A NT se B 38 0 mpo A et fee B 39 3 mpe A 197 see B ree postoperataria SB = bajo grado, A = grado alto Fersne Uiliada com autorizacion del Dr. Nact Martini Después se terminar los cileulos se examina la tabla 12.8.2 para determinar qué informacién Gil contiene. A partir de la tabla se iden fican los siguientes hechos, que permiten comparar la experiencia de supervivencia de los dos grupos de individuos, con tumores de bajo gr dio y con tumores de alto grado. 1. Mediana del tiempo de supervivencia. Es posible determinar la medina del tiempo de supervivencia localizando el momento, en meses, donde la proporcién acumulada de supervivencia es igual a 3 ‘Ninguna de las proporciones aeumutadas de supervivencia son ex tamente .5, pero se observa que en el grupo con tumores de bajo grado, la probabilidad cambia de .619860 a 309930 a los 21 por lo tanto, la mediana de supervivencia para este grupo es de 212 meses, Enel grupo con tumores de alto grado, la proporeién acumu- ada cambia de 571428 a 428572 a los nueve meses, valor que repre- senta la mecliana de supervivencia para este grupo, 2, Tasa de supervivencia de cinco afos. Fs posible determinar la tasa de supervivencia de cinco anos o 60 meses para cada grupo directamente de la proporcién acummulada de supervivencia a los 60 meses. Para el 630 CAPITULO 12 DISTRIBUCIGN JI-CUADRADA Y ANALISIS DP FRECUENCIAS TABLA 12.8.2 Ordenamiento de datos y cileulos para el procedimiento Kaplan-Meier, ejemplo 12.8.1 1 2 3 4 8 6 Proporcin Estado vital aacummulada Tiempo | 0= supervisado Proporcién Pacientes que de (ineses) T= muerte | enriesgo | superviviente siguen vivos | supervivientes Pacientes con tumores de bajo grado 6 3 o nee nl 1 23 2 22798 = 9 956522 15 1 15 1 2 20 2022 = 909090 | 869564 a L 2 19 1920 = .950000| 826086 6 0 29 1 18 7 17S = 944444 | 780192 33 | 16 167 = 941176 | _.734298 34 0 75 o 79 1 4 18 | isl = 928571 | estar 82 0 - L “9% 0 a 102 1 i 0 10/11 = 909090] 619860 109 0 109 0 nu | 17 0 _ 129 0 : 137, o | 138 0 - 155) 0 Z zg a 2 1 12 = 500000 [309930 337 o | (Contintia) 128 ANALISIS DE SUPRRVIVENCIA oat ri 2 3 a 5 Estado vital ‘Tiempo |0=supervisado | Paciente | Proporeién | actentes que (meee) | teewere | encesge | supersiviente | siguen vivos Pacientes con eamares de alto grado 0 L 14 13 13/14 = 928571 | 2 H 13 2 1g = 928077 3 1 12 U1 916567 4 1 1 10 909090 6 r 10 9 ‘900000 7 L 9 8 888889 9 1 9 1 a é “750000 2 1 6 3 999839 | 357143 16, L 5 4 800000 285714 7 i +8 “750000 | 214286 23, 1 7 : 2 666667, 142857, 27 L 2 1 9000 | 071428 12 ° H 0 grado de tumores de bajo grado a razon de supervivencia de cinco aos 3 5.734298 0 73 por ciento y para el grupo con tumores de alto grado, la razén de supervivencia de cinco afis es 071428 0 7 por ciento. Media del tiempo de supervivencia. Es posible calcular para cada ‘grupo la media de los tiempos de supervivencia, idemtficada como T, y T,para los grupos con bajo y alto grado, respectivamente. Para el grupo con tumores de bajo grado se calcula T, = 2201/25 = 88.04, y pata el grupo con tumores de alto grado se calcula T, = 257/14 18.35 Debido a que muchos de los tiempos en el grupo de super vencia de bajo grado estan supervisados, la media del tiempo de su- pervivencia verdadera para este grupo es, en realidad, mayor (quizé, mucho més) que 88.04. La media del tiempo de supervivencia teal para el grupo de alto grado es, también, probablemente mayor que el valor calculado 18.35, pero con un solo tiempo supervisado no se debe esperar una diferencia tan grande entre la media calculada y la media verdadera. Asi, se observa que se tiene (odavfa otra indicacién de que la experiencia de supervivencia del grupo con tumores de a2 CAPITULO 12 DISTRERUCION JL.CUADRADA Y ANALISIS DE FRECUENCIAS bajo grado es mas favorable que la experiencia de supervivencia del ‘grupo con tumores de alto grado. 4. Tasa promedio de peligro. A partir de los datos no procesados de cada grupo, es posible, también, calcular otras estadisticas descripti- vas que pueden servir para comparar las dos experiencias de supervi- vencia. Esta estadisticarecibe el nombre cle tsa promedio de peligro. Es una medica potencial de no supervivencia mas que de supervivencia. Un grupo con tasa promedio de peligro alto tendré menor probabili- «ad de supervivencia que el grupo con tasa promedio de superviven- «ia menor. La tasa promedio de peligro, simbolizado por fi se calcula dividiendo el niimero de individuios que no sobrevivieron entre la suma dle tiempos observados de supervivencia, Para el grupo con tumores de bajo grado, se calcula jj, = 9/2201 = .004089. Para cl grupo con tumores de alto grado se calcula j, = 13/257 = .05084, Se observa que la tasa promedio de peligro para el grupo de alto grado es ma- yor que para el grupo de bajo grado, lo que indica una menor proba- bilidad de supervivencia para el grupo de alto grado. a columna que corresponde ala proporcién de superviveneia act mulada en la tabla 12.8.2 puede describirse mediante una grafiea de ka curva de supervivencia en Ia cual las proporciones de sobrevivencia acumuladas estén representadas por el eje vertical, y el tiempo en me- ses, por el eje horizontal, Observe que la gréfica semeja una escalera con “escalones® que aparecen en el momento en que ocurre una muerte. La sgrafica también permite representar visualmente la mediana del tiempo «le supervivencia y las tasas dle supervivencia como la tasa de superviven- cia de cinco aftos. La grafica para los datos de superviveneia acumulada de Ja tabla 12.8.2 se muestra en la figura 12.8.9. 10 9% bao rae (v=25) ‘nampa nese) {URA 12.8.2 Curva de supervivencia Kaplan-Meier, ejemplo 12.8.1, que muestra la mediana de los tiempos de supervivenciay las tasas de supervivencia de cinco atios (60 meses. 128 ANALISIS DE SUPERVIVENCIA 633 Estas observaciones suieren que la experiencia de supervivencia de pacientes con tumores de bajo grado esté lejos de ser mis favorable ‘que la de los pacientes con tumores de alto grado, a Los resultados de la comparacién de experiencias de supervivencia para dos _grupos no siempre son tan significativos como los de este ejemplo, Para compara- iones objetivas de las experiencias de supervivencia de dos grupos, es descable tener una Lécnica objetiva para dleterminar si hay diferencia estadisticamente signi- ficativa. ‘También, se sabe que los resultados observadlos se aplican estrictamente a lay muestras sobre las que se basan los anilisis. Es de gran importancia un método para determinar la posibilidad de concluir que hay diferencia entre las experien- cas de supervivencia en las poblaciones a partir cle las cuales se extraen las mues- tuas, En otras palabras, en este punto, se requiere un método para probar la hipétesis rnula que dice que no hay diferencia entre las experiencias dle supervivencia de dos poblaciones, contra la hipotesis alternativa que dice que sf la hay. Este métoxlo lo ofrece la prueba Logrank. La prueba Logrank es una aplicaciéin del procedimiento de Mantel-Haenszel, que se estudia en la seccién 12.7. La extensién del procedi- miento para los datos de supervivencia fue propuesta por Mantel (25), La estadist: ca Logrank se ealaula como sigue 1. Se ordenan os tiempos de supervivencia hasta la muerte para ambos grupos combinadios, omitiendo los tiempos supervisados. Cada tiempo constituye un cestrato, tal como se definis en la seecion 12.7 Para cada estrato o tiempo, t, se clabora na tabla de 22 en donde el primer rengién contiene el niimero de muertes observadas, el segundo renglon com tiene ef ndimevo de pacientes vivos, la primera columna contiene datos para un grupo, por ejemplo, grupo A, y la segunda columna contiene datos para otto grupo. digamos, grupo B. La tabla 12.8.3 muestra fa tabla para el tiempos, 3. Pura cada estrato se calcula con la ecuacién 12.7.5 la frecuencia esperada para Ja casilla superior izquierda de la tabla 4. Con la ecuacién 12.7.6 se caleula v, para cada estrato. 5. Finalmente, la estadistiea Mantel-Haenszel se ealeuta con ta ecuacién 12.7.7 (pero ahora se le Hama estadistica Logrank). 2 el cileulo de la estadstica Logrank, Con el siguiente ejemplo se il TABLA 12.8.3 Tabla de contingencia para el estraco (Giempo) f, ra calcul Ie Logrank Gripo A Gripo B “Tol amen de muertes observadas a, » ate, iimero de pacientes vivos 5 4 aed Nimerode paceutes'entiego" te, td haath teed 634 CAPITULO 12 DISTRIRUCION J1-CUADRADA Y ANALISIS DE FRECUENCIAS PLO 12.8.2 De nueva cuenta, se ulilizaran los datos de los tumores malignos del esternén, pre- sentados en el ejemplo 12.8.1. El examen de los datos revela que existen 20 perio- dos de tiempo (estratos) Para cada estrato se elabora una tabla de 2x 2 que debe seguir el modelo de la tabla 12.8.8. La primera de estas tablas es la que se muestra en la tabla 12.8.4 El cleulo de ev, se efectia con las ecuaciones 12.7.5 y 12.7.6 como sigue (0+110+25) | 641 39) 04125 +18 04251413) 230 39°(88) Los datos para la tabla 12.8.4 y los datos similares para otros 19 periodos se mucs- tran en la tabla 12.8.5. Con los datos de Ia tabla 12.8.5 y la ecuacidn 12.7.7 se calcula la estadistica Logrank como sigue: >» _ 9-17.81" Bow i La tabla F del apéndice revels que como 24.724 > 7.879, el valor de p para esta prueba es < 005. Por lo tanto, se rechaza la hipétesis nula de que la experiencia de supervivencia ¢s la misma para pacientes con tumores de bajo grado y pacientes con tumores de alto grado, y se concluye que son diferentes. Existen procedimientos alternativos para probar la hipotesis nula de que dos curvas de supervivencia son idlénticas. Estos procedimientos incluyen la prucba de Breslow (también Hamada prucha genevalizada de Wilcoxon) y la prueba de Tarone Ware. Ambas pruebas, asf como la prueba Logrank, se estudian en Parmar y Machin. (26). Tgual que la prucba Logrank, la prueba Breslow y la prucha TaroneMare se basan en las diferencias caleuladas entre el miimero de muertes reales y esperacas en Jos puntos de tiempo observados. Mientras que la prueba Logrank ordena todas las :muertes por igual, las pruebas Breslow y Tarone Mare dan mayor peso a las muertes primeras. Para el ejemplo 12.8.1, SPSS calcula un valor de 24.93 (9 =,0000) para la prueba de Breslow, y un valor de 25.22 ( = .0000) para la prueba ‘Tarone-Ware. Kleinbaum (27) estudia otra prueba llamada prueba Peto. Las formulas para esta pprucba se encuentran en Parmar y Machin (26). .a prueba Peto también da mis peso =24.724 TABLA 12.8.4 ‘Tabla de contingeneia para el primer estrato (periodo) para caleular la prueba de Logeank, ejemplo 12.8.2 Bajo grado Alto grado ‘Total Mueres 0 i 1 Pacientes 13 38 Pacientes en riesgo 13 39, 128 ANALISIS DESUPERVIVENCIA, 635 TABLA 12.8.5 Cileulos intermedios para la prue ejemplo 12.8.2 Tiempot, a,c, ee ° 0 8 11s M39 (O61 0.230 2 0 35 1 1338 0.658 0.225 3 0 8 tou 2 370876 19 4 0 1 10 M36 0604 012 6 0 8 a) 1035714 0204 7 0 84 18 9 330.797 0.198 9 0 2 6 8 al Last 0.370 n 1 2 8 0 6 6 9 0.793 0.164 2 0 2 ts 5 80.786 0.168 6 2 9 82 oO 5 5 71.680 0.200 16 o 0 0 1 4 5 ORO 0.160 "7 o 0 9 1 38 4 24 0883 0.189 2 1 19 2 oO 3 333 ORO OS 3 o 1 1m 1 2 322 O864 OTB. 2 oi i 1d 2 20 0.900 0.090 29 1 om 8 oO 1 1 19 0947 0.050 33 1 6 7 0 1 1 18 0.944 0.052 79 rr ee er 1 150.083 0.062 102 en a 2 097 0.076 212 ot 2 0 0 0 2 1.000 0.000 Torales 9 Van 9140 ala parte inicial de la curva de supervivencia, donde se encuentra una gran canti dad de indivicuos en riesgo. Entonces, cuando se elija una prueba, los investigado- res que quieran dar mas peso a la parte inicial de la curva de supervivencia seleccionar’n cualquiera de las pruebas Breslow, Tarone-Ware o Peto. En otros casos la prueba Logrank es la adecuada, En esta seccién se cubren s6lo conceptos basicos del andlisis de supervivencia. Elector que quiera estudiar este tema con més detalle puede consultar uno 0 mas de los libros dedicados al andlisis de supervivencia, como los escritos por Kleinbau (27), Lee (28), Marubini y Valsecchi (29), y Parmar y Machin (26). Andiisis por computadora __Aigunos de los paquetes de software estadistico, ‘como SPSS, son capaces de realizar anilisis de supervivencia y elaborar graficas de apoyo, tal como se describe en esta seccién, . Modelo de peligro proporcional o de regresin de Cox En capitulos anteriores, se dice que los modelos de regresién pueden emplearse para medidas resultado continuas y para medidas resultado binarias (regresién logistica). Se pue- den ulilizar otras técnicas de regresién cuando las medidas independlientes pueden consistir en una mezcla de datos de tiempo hasta el evento o de observaciones de tiempos supervisadas. En el ejemplo de un ensayo clinico de la eficacia de dos medi- 636 CAPETULO 12 DISTREBUCION JLCUADRADA ¥ ANALISIS DE FRECUBNCIAS camentos diferentes para prevenir un segundo infarto del miocardio, se quisiera co trolar caracteristicas adicionales de los individuos inscritos en el estudio. Por ejem- plo, se esperaria que los individuos tuvieran diferentes mediciones de presion sanguinea sist6lica inicial, antecedentes familiares de enfermedades cll coraz6n, pesos, masa corporal y otras caracteristicas, Debido a que todos estos factores pueden influir con la longitud del intervalo de tiempo hasta el segundo infarto del miocardio, se quisiera considerar la influencia de estos factores en la dererminacién de la eficacia de los medicamentos. El método de regresién que se conoce como regresién de Ci (en honor a D. R. Cox, quien fue el primero en proponer el método) o regresin proporcional de peligro, se puede utilizar para explicar los efectos «de mediciones, continuas y de covariancia disereta (variable independiente) cuando la variable de- pendiente es posiblemente informacién del tiempo supervisado hasta el evento, Primero, para describir esta técnica se presenta la funcién de peligro para des- crbir la probabilidad condicional de que ocurriré el evento justamente en un tiempo, ‘mayor que t, condicional sobre haber sobrevivilo libre del evento hasta el tiempo, ‘Acesta probabilidad condicional también se le conace como razén de falla continua ‘en el tiempo ty generalmente se escribe como la fincidn h(!). El modelo de regre- sin requiere la suposicién de que las covariancias causan disminucién o aumento del peligro para un individuo en particular, en comparacién con algunos valores iniciales de In funcién, En cl ejemplo del ensayo clinico se podria medir las k covariancias en cada una de los individuos donde existen I = I, ..n individuos y ‘,(t) es la funcién inicial de peligro. El modelo de regresion se des 1G) = hall) expres t+ Bea) 128.3) Los coeficientes de regresién representan el cambio en el peligro que resulta del factor de riesgo, :,. que se ha medido, La ecuacién 12.8. reorganizada muestra que el coeficiente exponencial representa la raz6n de peligro o raz6n de las probabilidades condicionales de un evento. Este es el fundamento para llamar a este método rere sién de peligros proporcionales. Se recordara, de acuerdo con la exposicién sobre regresién logistica del eapitulo 11, que ésta es la misma manera de obtener la estima- ci6n de la raz6n de los grados de probabilidad a partir del coeficiente estimado, Wt hed expt Batt By) (2.8.4) Para estimar los efectos de la covariancia, fj, es necesario utilizar paquetes de soft ware estadistico, pues no hay ecuacién sencilla que ofrezca las estimaciones para este modelo de regresi6n. Generalmente, el célculo de los resultados incluye estimar los coeficientes de regresién, el error esténdar, la razén de peligro y los intervalos de confianza. Ademds, la computadora también produce graficas de las funciones de peligro y funciones cle supervivencia para individuos con valores diferentes ce co- variancia que sean ‘itiles para comparar los efectos de covariancia en la superviven- ia, En resumen, la regresion de Cox es una técnica vil para determinar los efectos de las covariancias con los datos de supervivencia. Se puede encontrar informacién, adicional en los textos ce Kleinbaum (27), Lee (28), Kabbleisch y Prentice (30), Flande- Jonson y Jonson (31), Cox y Oakes (32) y Fleming y Harrington (33). EJERCICIOS EJERCICIOS 637 81 1282 CCincuenta y tes pacientes con edincer medular tiroideo formaron parte de un estudio realizado por Dottorini etal (A-26), quien evalud el impacto de diferentes factoresclinicos y patoldgicos Yel tipo de tratamiento en su supervivencia, Treinta y dos de las pacientes eran mujeres, y 1a media de edades era de 4.1 | afis, con una desviacion estindar de 14.04 (entre 18 y 35 abs. La siguiente tabla muestra el estado de cada paciente en varios periodos de tiempo después de la cinigia, Analice los datos mediante el uso de las téenicas estudiaclas en esta seecion. Tiempo" (ais) Estado! ° ioe 2s 6 vivo 1 eme 29 6 vivo H ee 0 6 vivo \ em 31 6 vivo 1 ene 32 i emt 1 em 33 8 vivo. 1 eme uM 8 vivo 1 emt 35 8 vivo 1 vivo 36 8 vivo 2 emt 3 8 vivo 2 mec 38 ° vivo 2 rte 89 0 vivo 2 vivo 40 u cant 2 vivo al n moe 3 enc 2 RB emt 8 em 483 8 moc 3 vivo “4 8 emt 4 emt 43 4 vo 4 vivo 46 15 vivo 4 vivo a 6 mt a 4 vivo 48 6 vivo 2 5 vivo 19 16 vivo 23 5 vive 30 16 vivo 24 5 vivo. 51 " moc 25 5 vivo 52 18 emt 26 6 vivo 33 9 vivo 7 6 vivo “Tiempo en camtidad de aos despues de la drug oe = muerte por ores causas, emt = muerte por edcer medular Hivideo Forte: Usinadla con autorizacion del Dr. Massimo E, Dotornt Banerji etal. (A-27) dieron seguimiento a pacientes con diabetes mellitus no dependiente de Ia insulina desde su hiperghicemia original y al comienzo de su periodo de tecnperacién casi normoglucémico después del tratamiento. Los individuos eran hombres y mujeres con edad media de 45.4 afiosy desviacion estindar de 10.4, La siguiente tabla muestra la experiencia de recuperacién y recaida de 62 individuos. Utilice las eéenicas que se estudian en esta sec- ion para analizar los datos R83 12.84 CAPITULO 12 DISTRIBUCION J1-CUADRADA Y ANALISIS DE FRECUENCIAS Duracién total Duracién total Duracién total delaremision Estado de dela remision Estado de| dea remisin Estado de (meses) romisién' | (meses) —_remisién | _ (meses) remisiom" 3 1 8 2 26 1 3 2 9 2 7 1 3 1 | 10 1 28 . 3 eo 1 29 1 3 1 n 2 31 2 4 1 13 1 31 1 4 1 16 1 33 2 4 1 16 2 39 2 5 1 " 2 41 1 5 1 18 2 44 1 5 1 20 1 46 1 5 1 22 1 46 2 5 1 3 2 48 1 5 1 2 2 48 2 5 1 33 1 48 1 6 1 PT 2 49 1 6 1 35 2 50 1 6 1 5 2 58 1 7 1 26 1 70 2 8 2 26 1 94 1 8 1 8 2 Si (el paciente aun esté en remision); 2 = no (el pacientereeayo) da com antorizacion dela Dra. Mary Aa Bane, Si esti disponible en la biblioteca, consulte el articulo: “Impact of Obesity on Allogeneic Stem Cell Transplant Patients: A Matched Case-Controlled Study", escrito por Donald R. Fleming et «al. (American Journal of Medicine, 102, 265-268) y conteste las siguientes preguntas: 4) 2Cémo se determiné el tiempo de supervivencia? b) Qué consideraciones tomaron en cuenta los autores para utilizar la prueba de Wileoxon (prueba de Breslow) para comparar las curvas de supervivencia? ©) Explique el significado de los valores de p reportadas para la figuras 1, 2,3 4 4) £Cuiles son los resultados estadisticos especificos que permiten a los autores formular sus ‘conclusiones? Si esté disponible en la biblioteca, consulte el articulo: “Improved Survival in Patients With Locally Advanced Prostate Cancer Treated with Radiotheraphy and Goserelin", escrito por Michel Bolla eal. (New England Journal of Medicine, 337, 295-800), para contesta ls siguien- les preguntas: a) {Cémo se determing el tiempo de supervivencia? 'b) éPor qué los autores decidieron utilizar la prueba Logrank para comparar las curvas de supervivencia? ©) Fxplique el significado de los valores de p descritos en las figuras 1 y 2. 4) EEspeciticamente, qué resultados estadisticos permiten a los autores formular conchusiones? 185 EJEREICIOS 639 incuenta individuos que completaran un programa para reduceién de peso en un centio de ejervicio fueron repattidos en dos grupos de igual tamafio. Los individuos del grupo 1 fueron asignados inmediatamente a un grupo de apoyo para reunirse semanalmente. Los individhuos en el grupo 2 no participaron en actividades de apoyo geupal. Todos los incvi- ‘duos estuvieron supervisados durante un periodo de 60 semanas. Los individuos se reporta- ron semanalmente al centro de ejerccio, donde se les pess y determiné si estaban logrando €l objetivo, Se considers que los individuos estaban logrando el objetivo si su peso semanal “estaba en tn limite de 5 hibras de su peso al momento de completar el programa de redue- La siguiente distribucion de frecuencias corresponde a las calificaciones de una prucba de aptinud realizada por 175 aspirantes a una institucion de entrenamiento de terapia fsiea F= 5971, s = 12.99): Galificacin Numero de candidatos_ | Calificacién _ Niimero de candidatos 1014 3 40-44 2B 8 4549 20 13 50-54 18 " 9 2 19 60-64 8 2% 65-69 4 Total 175

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