Toxicidad y factores que la modifican

Dr. Diego Gonzlez Machn

Asesor en Toxicologa CEPIS/OPS

Toxicidad

Capacidad inherente a un agente

qumico de producir un efecto
nocivo sobre los organismos
vivos, una vez que es absorbido

Toxicidad
Se requiere de la interaccin de tres elementos

agua

RELACIN DE DOSIS O CONCENTRACIN DE UN

TXICO CON LA RESPUESTA PRODUCIDA EN TRMINOS DE
MORTALIDAD
100

% Respuesta
en funcin de
la mortalidad

50

Lmite

DL50
Dosis

DL50 para algunos plaguicidas

Aldicarb

0,93 mg/kg

Cumafs

7,1 mg/kg

Disulfotn

2,6 mg/kg

Diclorvs

56 mg/kg

Paratin

13 mg/kg

Fuente: The WHO Recommended Classification

of pesticides by hazard. 1996-1997

< DL50

> Toxicidad

Una DL50 determinada

experimentalmente, no es, una
descripcin absoluta de la
toxicidad del compuesto en
todos los individuos. sta evala
la capacidad inherente del
compuesto de producir un
dao, pero no refleja la habilidad
de la vctima para responder de
una manera u otra a la predecida

Importancia del conocimiento de los

factores que modifican la toxicidad
Los episodios de intoxicaciones no siempre
siguen la va tradicional descrita en los libros
de texto.

Los pacientes pueden a menudo

presentar comportamientos
totalmente inesperados

Importancia del conocimiento de los

factores que modifican la toxicidad

Los signos y sntomas que

a menudo se dicen son
patognomnicos para un
episodio txico particular
pueden o no ser evidentes
para cada caso de
intoxicacin

Factores que modifican la

toxicidad de los agentes qumicos

Factores propios del agente

qumico
Propiedades fisicoqumicas
Solubilidad
Presin de vapor
Constante de ionizacin
Estabilidad

Factores propios del agente

qumico

Vas de administracin, velocidad

de sta y vehculo utilizado
Dosis y/o Concentracin

Factores propios del

medio ambiente

Temperatura ambiental
Humedad
Hora del da
Administracin simultnea de
otros agentes qumicos

Factores propios del

individuo
Absorcin, distribucin,
metabolismo, eliminacin
Reactividad de los receptores
Factores genticos

Factores propios del

individuo

Estado nutricional
Estado de salud
Sexo
Edad
Personalidad

Factores que dependen del

agente qumico

Dosis y concentracin
Es uno de los factores que mas influye en
la toxicidad potencial de un qumico
Cualquier sustancia puede ser txica en
dependencia de la dosis a la que se
administra

Dosis y concentracin
La sustancia ms txica puede no ser
perjudicial si se administra a dosis o
concentraciones extremadamente bajas.
Las dosis son normalmente calculadas
acorde al peso corporal

Composicin del agente

qumico
Es un fallo bsico ver el txico
responsable como una sustancia pura.
Este criterio es raramente observado
en el mundo real de las intoxicaciones.

Composicin del agente qumico

IMPORTANTE

La posibilidad de que la exposicin

txica puede ser el resultado de uno
o ms agentes qumicos.

Ejemplos de exposicin txica

a formulaciones
Presencia de la impureza txica, dioxina,
en el herbicida 2,4,5-cido triclofenoxiactico
(2,4,5-T);
Presencia de derivados del petrleo como
diluyentes en las mezclas de plaguicidas
Adicin de organofosforados o carbamatos
a los compuestos piretroides, lo cual
aumenta su toxicidad

Principio activo

Aditivos

Formulacin
Sustancia
transportadora
o diluyente

Impurezas

Aditivos
Sustancia para mejorar la
estabilidad o funcin del producto.
Ej. Tetracloruro de carbono,
cloroformo, etc.

Sustancia
transportadora
Material usado para diluir un
concentrado. Ej. Agua,
derivados del petrleo, etc.

Propiedades fisicoqumicas
Determinan:
Las concentraciones que se
acumulan en los tejidos
La naturaleza e intensidad de los
efectos txicos

Propiedades fisicoqumicas

Tamao
Estado fsico
pH
Estabilidad qumica
Estructura qumica
Presin de vapor
Coeficiente de
particin
Grado de ionizacin

Estructura Qumica
Cambios pequeos en la estructura
pueden acompaarse de cambios
profundos en la toxicidad
Las caractersticas estructurales como
dobles enlaces, presencia de radicales
libres, etc, aumentan la actividad y
posibilidad de reaccin y por tanto la
toxicidad

Presin de vapor

Es importante cuando la va
de exposicin es inhalatoria,
por la elevada volatilizacin.

Estabilidad Qumica

Cules son los productos de descomposicin

formados durante el almacenamiento?
Los productos de la descomposicin son mas
activos que el compuesto original?
Se descompone el producto por accin de
la luz, el calor u otros factores ambientales?
Cambia el producto cuando se adiciona
agua?

Coeficiente de particin
Determina la liposolubilidad de las
sustancias, que es un requisito para la
absorcin de las mismas

Grado de ionizacin
Influye en su paso a travs de la membrana
celular. Formas no-inicas, liposolubles,
son las que atraviesan facilmente las
membranas

Recuerde, la primera regla en

la identificacin de una
sustancia potencialmente
txica es examinar la etiqueta
cuidadosamente.

Vas de administracin
Puede:

Influenciar el comienzo, intensidad y

duracin del efecto txico
Predecir el grado de toxicidad y
posibles sistemas orgnicos que se
vern realmente afectados

El tipo de alimento previamente

ingerido:

Protenas: retardan la absorcin

Grasas: retardan la absorcin, excepto
en compuestos muy liposolubles como
el fsforo, organoclorados,
organofosfosforados, donde favorece
la absorcin

Por un lado positivo, la va oral puede

llevar a metabolizar los agentes qumicos
ingeridos a travs de la circulacin portal
que transporta todas las sustancias absorbidas
del tracto gastrointestinal directamente al
hgado, rgano mayor de destoxificacin

No olvidar que puede

haber activacin
y produccin de
metabolitos ms txicos

Ejemplos representativos de productos

qumicos que son metabolizados a sustancias
ms txicas
Acetaminofn

Hidrato de cloral

Acetanilida

Cloroformo

Anilina
Arsenicales pentavalentes
Benceno
Tetracloruro de carbono

Codena
Ciclofosfamida

Ejemplos representativos de productos

qumicos que son metabolizados a sustancias
ms txicas
Dimetilnitrosamida

Paratin

Etilenglicol

Piridina

Heptacloro

Sulfanilamida

Imipramina
Isopropanol
Metanol
2-naftilamina

Drmica

La exposicin de la piel generalmente

ocurre de forma accidental
El grado de toxicidad est influenciado por:
Compuesto involucrado
Tiempo de exposicin
Condiciones de la piel

Tener en cuenta que si un

producto qumico se derrama
sobre la ropa existe riesgo de
exposicin de la piel, el cual
aumenta en dependencia del
tiempo de exposicin

FACTORES QUE DEPENDEN

DEL INDIVIDUO

ESTADO DE SALUD:
Las personas saludables no son
las nicas que se intoxican

La presencia de enfermedad
puede aumentar la toxicidad de las
sustancias qumicas:

Insuficiencia heptica
(por reduccin de la
capacidad metabolizante general)

Insuficiencia renal

+
Insuficiencia heptica
Aumentan la vida media del txico
al prolongar el tiempo de
permanencia en el organismo

ESTADO DE SALUD (cont.)

Intensifica la actividad de
productos que tienen accin
simpaticomimtica)
Hipertensin arterial
Potencia la toxicidad de
opiceos y otros agentes
depresores respiratorios

Dao cerebral

EDAD Y MADUREZ:
Caractersticas de las edades que influyen
en la toxicidad:
Nios
Absorcin:
Vaciamiento gstrico lento y aumento de
la absorcin intestinal por mayor
permeabilidad
La absorcin drmica est aumentada

EDAD Y MADUREZ (cont.)

Distribucin:
El nio posee mayor proporcin de agua y
deficiente compartimentacin vascular
(mayor permeabilidad).
Hay hipoalbuminemia frecuente (dficit
de protenas plasmticas transportadoras)
y por lo tanto la proporcin de fraccin
libre de txicos circulantes es mayor.

EDAD Y MADUREZ (cont.)

Metabolismo:
Los procesos metablicos no estn
desarrollados.
El sistema enzimtico no est
suficientemente estimulado para
metabolizar xenobiticos,
por lo que la toxicidad es mayor.

EDAD Y MADUREZ (cont.)

La absorcin de los txicos y su fijacin
en el SNC ser mayor porque:
Los tejidos y rganos estn constituidos
por mayor proporcin de agua y lpidos
(menos cantidad de protenas y hueso).
El encfalo es proporcionalmente mayor.
La barrera hematoenceflica es ms
permeable que en el adulto.

EDAD Y MADUREZ (cont.)

Excrecin:

La filtracin glomerular y la secrecin

tubular est disminuida por insuficiente
funcin renal.

EDAD GERITRICA
Deterioro de la funcin heptica y renal.
Incremento del pH del jugo gstrico.
Disminucin de la motilidad intestinal
y atrofia de la mucosa.
Menor proporcin de albmina plasmtica
y otras protenas transportadoras.
Aumento del tejido adiposo y disminucin
de la masa muscular y el agua total.

ESTADO NUTRICIONALY FACTORES

DIETTICOS

En general altas concentraciones en sangre

son alcanzadas cuando los productos qumicos
son ingeridos con el estmago vaco opuesto a
lo que ocurre con el estmago lleno.

ESTADO NUTRICIONALY
FACTORES DIETTICOS

Ciertos alimentos pueden significativamente

incrementar o disminuir la absorcin de
drogas
Por ejemplo:
El calcio puede unirse a la tetraciclina y
reducir su absorcin.
El alimento rico en grasa, aumenta la
absorcin de la griseofulvina.

ESTADO NUTRICIONAL Y
FACTORES DIETTICOS (cont.)

Algunos alimentos pueden antagonizar los

efectos de drogas.
Por ejemplo:
Los alimentos ricos en piridoxina pueden
significativamente atenuar la accin
farmacolgica de la levodopa.

ESTADO NUTRICIONAL Y FACTORES

DIETTICOS (cont.)

Dietas bajas en protenas pueden producir:

Disminucin de los niveles plasmticos de
albmina, lo que implica un aumento de la
fraccin libre de txico no ligado a protenas
y por consiguiente una toxicidad aumentada.
Disminucin del nivel de enzimas
microsomales hepticas y una consiguiente
alteracin en el metabolismo de los txicos.

SEXO

Mayor vulnerabilidad de la mujer a los

efectos agudos y crnicos del alcohol
(est relacionado con una menor
actividad de la deshidrogenasa
alcohlica gstrica).

SEXO (cont.)

Menor concentracin sangunea y tisular

en el hombre en relacin a la mujer en la
administracin de una misma dosis de un
producto (est relacionado con un mayor
peso corporal, volumen sanguneo y
masa tisular en el hombre).

SEXO (cont.)

El riesgo y severidad en la exposicin a

sustancias qumicas aumentan con el
embarazo (por inhibicin de algunos
sistemas enzimticos requeridos para los
procesos metablicos).

FACTORES GENTICOS
Ejemplos de diferencias farmacogenticas
en respuesta a drogas seleccionadas
Anomala
gentica

Pseudocolinesterasa atpica

Droga-Qumico

Respuesta

Succinilcolina
Relajacin prolongada del
msculo esqueltico; Apnea

FACTORES GENTICOS
Anomala
gentica

Deficiencia de la NADH
metahemoglobina reductasa

Droga-Qumico

Respuesta

Nitratos, Cloratos
Agentes oxidantes
Niveles anormalmente altos
y prolongados de
metahemoglobina

FACTORES GENTICOS
Anomala
gentica

Deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa

Droga-Qumico

Respuesta

cido acetil saliclico

cido Nalidxico
Primaquina

Anemia hemoltica

Factores Ambientales

TEMPERATURA AMBIENTAL

Influye en la velocidad de las reacciones

qumicas que son termodependientes
Modifica la vasodilatacin superficial
(para favorecer o reducir las prdidas de
calor) con lo cual alterna el volumen de
sangre circulante y, en consecuencia,
la cantidad de txico que llega a
los receptores.

PRESIN ATMOSFRICA

Influye en la absorcin de gases y vapores

y en la eliminacin por va pulmonar

La absorcin y la reaccin de los txicos con

los receptores ser ms intensa al aumentar
la presin.

ACTIVIDAD LUMNICA

Se admite que la influencia actnica del sol y la

elevacin de la temperatura movilizan los
depsitos de plomo que pudieran existir en el
tejido seo, y al elevarse la plumbemia se
agudiza el cuadro txico.
La exposicin corporal a la luz veraniega
dramatiza las reacciones de hipersensibilidad
producidas por diversas sustancias

En conclusin, es importante tener en

cuenta que la toxicidad de un compuesto
qumico no puede verse como una cifra
definida y que el resultado esperado va
a ser siempre igual pues ste puede verse
modificado por la influencia de
cualesquiera de los factores anteriormente
descritos.