ANEMIA MEGALOBLSTICA

Y OTRAS ANEMIAS
MACROCTICAS

Jos Luis F. Albjar C.

Mdico Hematlogo
Hospital Central FAP

I) INTRODUCCIN

Las anemias macrocticas son la manifestacin de un grupo

heterogneo de enfermedades que comparten la presencia
de eritrocitos con VCM alto.
La causa ms comn de este desorden es el dficit de cido
flico y/o vitamina B12, que causa en la mdula sea
trastornos morfolgicos en los eritroblastos, consistentes
esencialmente en aumento del tamao celular:
megaloblastosis por definicin, una anemia megaloblstica
debe responder al suplemento de B12 o folatos (criterio
diagnstico).
Otros desrdenes pueden cursar con macrocitosis sin
presencia de megaloblastosis medular, por lo que el
diagnstico de anemia megaloblstica slo se puede hacer en
base a un estudio bioqumico indirecto (dosaje de vitaminas) y
a un estudio de mdula sea completo en casos de duda
diagnstica.

I) INTRODUCCIN
CAUSAS DE ANEMIA MACROCTICA NO
MEGALOBLSTICA (5% DE LAS ANEMIAS
MACROCTICAS):
Aumento de la eritropoyesis normal: hemlisis
(sobre todo hemlisis crnica), anemia posthemorrgica: por la presencia de reticulocitos que
elevan el VCM.
Aumento de la superficie eritrocitaria: Hepatopata
crnica, ictericia obstructiva, post-esplenectoma
Sndromes mielodisplsicos
Hbitos txicos: tabaquismo, alcoholismo

I) INTRODUCCIN
CAUSAS DE ANEMIA MACROCTICA NO
MEGALOBLSTICA (5% DE LAS ANEMIAS MACROCTICAS
- continuacin):
Hipotiroidismo
Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)
Artefactos de recuento (con el uso de autoanalizadores):
Crioaglutininas, hiperglicemia, sangre conservada,
hiponatremia
Idioptica

I) INTRODUCCIN
1) METABOLISMO DE LA VITAMINA B12:
Estructuralmente es similar a las porfirinas; el ncleo est
ocupado por un tomo de cobalto.
Las necesidades diarias de vitamina B12 estn entre 2-5 g, y
el depsito heptico oscila entre los 2-5 mg, reserva que se
puede agotar recin en unos 3 a 4 aos en caso de carencia
total.
El suplemento dietario de vitamina B12 suele ser entre 3 a 30
g/da.
La fuente de vitamina B12 son las carnes y vsceras (en
especial: hgado, corazn y rin). No existe en vegetales.
La cobalamina es sintetizada NICAMENTE por
microorganismos, por lo que los alimentos de origen animal
son los nicos que pueden suplementar dicha sustancia.

I) INTRODUCCIN
1) METABOLISMO DE LA VITAMINA B12
(continuacin):
La absorcin de vitamina B12 suele ser entre 1 a 3
g/24h (similar al volume perdido por da, que equivale
al 0.1% de la reserva, que equivale a 2-3 mg, y puede
durar de 03 a 04 aos en caso de deprivacin absoluta
de cobalamina).
Inicialmente es liberada por el jugo gstrico y ligada a
una protena (secretada en la saliva, de la familia de las
haptocorrinas) en la luz del estmago; dicha
haptocorrina tiene ms afinidad por la B12 que el factor
intrnseco (FI). Este complejo pasa al duodeno.
En el duodeno la lipasa pancretica libera a la B12 de la
haptocorrina, pero es nuevamente ligada, esta vez por el
FI producido por las clulas parietales del estmago.
Hay un segundo mecanismo pasivo, rpido pero
ineficiente (absorbe menos del 1% de una dosis oral)

I) INTRODUCCIN
1) METABOLISMO DE LA VITAMINA B12
(continuacin):
El FI aumenta su secrecin por los mismos factores
que aumentan la secrecin de cido clorhdrico
(estmulo vagal, insulina, histamina, gastrina), y es
inhibido por somatostatina y por inhibidores del
receptor H2 (ejm: ranitidina, cimetidina).
El complejo B12-FI pasa por el intestino hasta el leon
terminal, donde los receptores especficos (cubilinas)
introducen al complejo a la clula; este proceso
tambin requiere de pH alcalino e iones calcio.
La B12 es liberada posteriormente al plasma y
transportada por protenas especficas de transporte.

I) INTRODUCCIN
1) METABOLISMO DE LA VITAMINA B12
(continuacin):
Las transcobalaminas son las protenas con afinidad
por la B12; la de mayor actividad fisiolgica es la TCII, que es su transportador especfico (la TC-I y TC-III:
cobalofilinas; fijan la vitamina, pero no la
transportan); el dficit congnito de TC-II es una
causa rara de anemia megaloblstica; slo la TC-II
tiene la capacidad de transportar la B12 a las clulas.
Una vez dentro de las clulas, la B12 cumple con dos
funciones bioqumicas: a) conversin de
homocistena en metionina; b) isomerizacin de
metilmalonil-CoA a succinil-CoA.

I) INTRODUCCIN
1) METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (continuacin):
La conversin de homocistena a metionina es parte de la
sntesis de precursores del ADN, y requiere de cido flico
para completar su funcin (transformacin de
metiltetrahidrofolato en tetrahidrohidrofolato); la vitamina
B12, por lo tanto, acta como catalizador de ambas
reacciones, y su dficit lleva tanto a una acumulacin de
metiltetrahidrofolato (trampa del folato) como de
homocistena.
- El principal precursor de ADN producido por esta va
metablica es el monofosfato de deoxitimidina, precursor del
desoxitimidintrifosfato (dtTP)
La imposibilidad de conversin del metil-THF a THF tiene como
efecto secundario el descenso de S-adenosilmetionina,
sustancia necesaria para la formacn de mielina.

I) INTRODUCCIN
1) METABOLISMO DE LA VITAMINA B12
(continuacin):
La conversin de metilmalonil-CoA a succinil-CoA
ocurre dentro de la mitocondria, siendo la vitamina
B12 un cofactor de la enzima encargada de la
reaccin (metilmalonil-CoA mutasa), y el objetivo es
el reciclaje de propionil-CoA procedente de la
oxidacin de cidos grasos
El dficit de B12 conlleva a un acmulo de
metilmalonil-CoA, con excrecin urinaria aumentada
de cido metilmalnico (aciduria metilmalnica).

I) INTRODUCCIN
2) METABOLISMO DEL CIDO FLICO:
El cido flico (cido pteroilglutmico) tiene varias
formas activas, la ms importante el THF.
En la naturaleza sus formas ms abundantes son las
que poseen ms de una molcula de cido glutmico
(poliglutamatos); los derivados del cido flico, salvo el
formil-THF (cido folnico) no se hallan como tales, por
lo que, en las presentaciones farmacolgicas, el cido
flico presente debe ser reducido a THF para ser
utilizado.
Se encuentra en muchos productos naturales; es
producido por las bacterias intestinales, pero esta
produccin es eliminada casi ntegramente por las
heces.

I) INTRODUCCIN

2) METABOLISMO DEL CIDO FLICO (continuacin):

El requerimiento diario de folatos asciende a 50-100 g,
pudiendo aumentar en condiciones como la gestacin a 200300g; la dieta normal contiene 2000-4000 g de folato;
asimismo, el depsito es a nivel del hgado, pero se puede
depletar en un perodo entre 3 a 6 meses en caso de carencia.
Adems, pasan a la bilis 60 a 90 pg de folato al da, lo que
facilita la rpida deplecin
El folato tambin se acumula en el citoplasma del eritroblasto
hasta el estado de eritrocito; su nivel es til para detectar
anemia megaloblstica por dficit de cido flico de baja
magnitud (es un ndice de las reservas de folato, ms confiable
que el folato srico)
Las protenas animales (hgado, rin) y principalmente los
vegetales (verduras, ejm: espinacas, lechugas, coles; y frutas,
ejm: pltano, melones, limones), as como granos varios son la
fuente de cido flico
Los folatos son muy termolbiles, por lo que la mayor cantidad
de folatos se encuentran en los productos vegetales frescos.

I) INTRODUCCIN
2) METABOLISMO DEL CIDO FLICO (continuacin):
El cido flico se absorbe en el intestino delgado
proximal, especialmente en yeyuno, siendo hidrolizados a
monoglutamatos, especficamente a 5-metil-THF; es
introducido a la clula por una protena especfica,
aunque tambin puede ingresar por difusin pasiva.
La absorcin de folato se ve alterada por varias
sustancias: leche materna humana (aumenta la
absorcin), cido ascrbico (aumenta), etanol,
difenilhidantona, cicloserina, barbitricos,
anticonceptivos orales (disminuyen).
El folato pasa de la clula intestinal al plasma,
previamente habiendo sufrido la accin de la enzima
dihidrofolatoreductasa, saliendo de la clula intestinal el
metil-THF

I) INTRODUCCIN
2) METABOLISMO DEL CIDO FLICO
(continuacin):
El metil-THF es transportado principalmente por la
albmina, una escasa cantidad por una betaglobulina
(protena fijadora del folato, de escasa relevancia), con
una pequea fraccin libre.
El ingreso de metil-THF a las clulas se hace por medio
de un receptor especfico por medio de un transporte
facilitado; una vez dentro de la membrana, es convertido
a un poliglutamato para evitar su salida.

I) INTRODUCCIN
2) METABOLISMO DEL CIDO FLICO (continuacin):
Las funciones del cido flico son variadas, siendo el metil-THF la forma
implicada en el metabolismo de precursores del ADN, estimulando
directamente (coenzima de la enzima timidilato-sintetasa) la conversin
de monofostafo de desoxiuridina (dUMP) en monofosfato de
desoxitimidina (dTMP). A su vez, el metil-THF deriva del THF en una
reaccin mediada por la vitamina B12.
En anemias megaloblsticas es importante determinar el dficit exacto,
ya que la administracin de cido flico (cido flico o folnico) en casos
de dficit de vitamina B12 soluciona el problema hematolgico, pero
agrava las secuelas neurolgicas derivadas del deficit de s-AM.
El bloqueo de la dihidrofolatorreducta por parte de medicamentos como
el metotrexate, pirimetamina, y trimetoprim (sobre todo en las
bacterias) impide el paso de dihidrofolato (la forma proveniente de la
sntesis de timidilato dTMP, as como la forma proveniente de la
absorcin de pteroglutamatos) a tetrahidrofolato, inhibiendo las
reacciones dependientes de ste (ejm: conversin de homocistena en
metionina )

II) ETIOLOGA
La anemia megaloblstica es un trastorno hematopoytico
que se produce por el dficit de vitamina B12 y cido flico
en la hematopoyesis, alterando la sntesis del ADN.
Puede afectar a las tres series hematopoyticas: presencia
de pancitopenia.
El trastorno en la sntesis del ADN causa una discordancia
en la maduracin nuclear en comparacin con la
maduracin citoplasmtica del eritroblasto: al terminar la
hemoglobina de formarse antes de completarse las
divisiones del eritroblasto, stas cesan y el eritroblasto
queda con un volumen aumentado, as como el resto de
elementos maduros posteriores.

II) ETIOLOGA
Los elementos formes macrocticos tienen
dificultades para atravesar los sinusoides
medulares, lisndose antes de salir a la
circulacin: hematopoyesis ineficaz.
La lisis de elementos macrocticos obedece no
slo al tamao celular, sino a la disminucin de la
viabilidad celular por el trastorno madurativo.
Un importante diagnstico diferencial es el
sndrome mielodisplsico, donde la imagen
medular revela un trastorno madurativo
indiferenciable de la anemia megaloblstica.

II) ETIOLOGA
La anemia megaloblstica se puede dividir en dos tipos,
segn el dficit, ya que los mecanismos etiopatognicos
son distintos.
1) ETIOLOGA DEL DFICIT DE FOLATO:
La causa ms comn de dficit de folato es el dficit en la ingesta.
Otra causa comn es el aumento del consumo de folato (ejm:
gestacin; frmacos: fenitona, nitrofurantona, tetraciclina;
hemlisis crnica); aumento de eliminacin (ejm: hemodilisis)
Otras causas: malaabsorcin (frmacos: difenilhidantohna;
inducida por etanol: alcoholismo crnico; parasitosis: giardiasis;
esprue; reseccin quirrgica).

II) ETIOLOGA
2) ETIOLOGA DEL DFICIT DE VITAMINA B12:
La causa ms comn del dficit de B12 es su mala absorcin por
dficit del factor intrnseco, ya sea cuantitativo (gastritis crnica
atrfica, anemia perniciosa, gastrectoma parcial o total, ingesta
de custicos) o cualitativo (alteracin de la susceptibilidad al
medio cido, prdida de la afinidad por el receptor intestinal).
Otras causas son: alteracin de la luz del leo (aclorhidria,
insuficiencia pancretica, competencia por la cobalamina de
naturaleza bacteriana, ejm: sndrome de asa ciega, o parsitos,
ejm: botriocfalo, uncinarias); alteraciones de la mucosa del leo
(esprue, enfermedad celaca, reseccin quirrgica, TBC intestinal,
linfoma y otras neoplasias); hemodilisis, y prdidas urinarias
(ejm: en insuficiencia cardiaca congestiva).
Ms inusual (pero en aumento): consumo de dieta estrictamente
vegetariana por razones varias (ejm: veganismo, religin hind)
Tambin: Dficit neonatal en nios nacidos de madres con dficit
de cobalamina.

II) ETIOLOGA
OTRAS CAUSAS:
ERITROLEUCEMIA
TRASTORNOS DE LA SNTESIS DEL ADN POR
FRMACOS:
Antifolatos (TMP-SMX; metotrexate, pirimetamina)
Antagonistas de la purina (6-mercaptopurina;
tioguanina)
Antagonistas de la pirimidina (Ara-C, 5-fluorouracilo,
alquilantes)

CAUSAS DE DFICIT COMBINADO DE FOLATO +

B12:
Enfermedad celaca
Enfermedad de Crohn

II) ETIOLOGA

CAUSAS DE DFICIT DE ABSORCIN DE

COBALAMINA (Vitamina B12) PERO QUE NO
SUELEN LLEVAR A DFICIT CLNICAMENTE
SIGNIFICATIVO DE COBALAMINA:
Causas gstricas
Gastritis crnica simple
Sndrome de Zollinger-Ellison
Uso de inhibidores de bomba de protones

Causas entricas:

Enteropata por gluten

Pancreatitis crnica severa
Infeccin por VIH
Enfermedad injerto-contra-husped
Radioterapia

III) FISIOPATOLOGA
La anemia megaloblstica se caracteriza por un trastorno
madurativo de la hematopoyesis secundario al dficit
vitamnico.
Este trastorno madurativo consiste en un alargamiento de
la fase S del ciclo celular, observndose en la mdula sea
eritroblastos con un volumen aumentado y una cromatina
fina, dando la figura clsica del megaloblasto.
El retraso madurativo nuclear se acompaa de una
produccin normal de hemoglobina, por lo que la cantidad
de hemoglobina presente en la clula es normal respecto
del estado madurativo normal: asincrona madurativa
ncleo-citoplasma.
La presencia de megaloblastos ortocromticos es
significativa, ya que su apariencia es caracterstica, y muy
diferente al eritroblasto ortocromtico (normoblasto)
normal.

III) FISIOPATOLOGA

ALTERACIONES MORFOLGICAS:
VCM alto (suele ser > 100 fL)
Ovalocitosis/macroovalocitosis
Inclusiones intraeritrocitarias: cuerpos de
Howell-Jolly, anillos de Cabot.
Normoblastos circulantes (hemates
nucleados)
Neutrfilos con hipersegmentacin nuclear
(polisegmentacin, pleocariocitosis).

HOWELL - JOLLY

NORMOBLASTOS

III) FISIOPATOLOGA
ALTERACIONES BIOQUMICAS:
Aumento de la LDH y bilirrubina indirecta sricas
(por eritropoyesis ineficaz aumentada).
Disminucin de los niveles de cido flico y/o
vitamina B12 sricos (segn la naturaleza del dficit).
Disminucin del folato intraeritrocitario (segn la
naturaleza del dficit).
ALTERACIONES NO HEMATOLGICAS: Alteracin de
clulas con alto ndice de recambio celular: epitelio
epidrmico, mucosas, epitelio gastrointestinal, con la
aparicin de lesiones atrficas.

IV) CLNICA
El sndrome anmico crnico de intensidad variable es la
manifestacin ms comn.
Existen algunos sntomas y signos caractersticos de la
anemia megaloblstica:
Trastornos neurolgicos (exclusivo de dficit de B12): parestesias,
prdida de fuerza motriz, trastornos de sensibilidad, prdida de
equilibrio, espaticidad: neuropata perifrica (por desmielinizacin
de cordones anteriores, laterales y posteriores de mdula
espinal).
Trastornos trficos: en comisuras labiales (queilitis, queilosis), en
boca (lengua depapilada, que evoluciona a lengua geogrfica
hasta glositis atrfica), vitligo, hiperpigmentacin cutnea
generalizada (melanodermia).
Trastornos hemorrgicos por trombocitopenia coexistente.
Coexistencia de sntomas de enfermedades autoinmunes (en
anemia perniciosa).

V) DIAGNSTICO
Los procedimientos diagnsticos estn orientados a
dos fines: A) determinar la naturaleza
megaloblstica de la anemia; B) determinar el
origen (dficit de folato, B12, o ambos).
A) Determinacin de la naturaleza de la megaloblastosis:
hemograma completo con constantes corpusculares
(puede haber anemia variable hasta pancitopenia, y el
VCM debe ser caractersticamente alto); estudio de
frotis de sangre perifrica (presencia de alteraciones de
naturaleza megaloblstica), mielograma; pruebas
bioqumicas (LDH, bilirrubinas)

V) DIAGNSTICO
B) DETERMINACIN DE LA NATURALEZA DEL
DFICIT:
Dosaje srico de cido flico y vitamina B12.
Dosaje de cido flico intraeritrocitario (valioso para
medir la reserva de folato; poco afectado por cambios
dietarios o efectos de hemlisis).
Test de Schilling (para descartar anemia perniciosa vs.
malaabsorcin de otra naturaleza).
Dosaje de anticuerpos anti-FI
Anlisis de la mucosa gstrica (endoscopa con biopsia
para anlisis anatomopatolgico).
Anlisis del jugo gstrico (demostracin de aclorhidria).

V) DIAGNSTICO
C) OTRAS PRUEBAS:
Estudio radiolgico y endoscpico del
tracto digestivo (ejm: gastritis crnica,
esprue, enfermedad celaca).
Anlisis de grasa en heces.
Descarte de parsitos intestinales.

VI) TRATAMIENTO

1) TRATAMIENTO DE REPOSICIN
Puede ser un criterio teraputico en ausencia de mayores
condiciones para demostrar la naturaleza de la anemia; la
respuesta al tratamiento es bastante rpida, con
espectacular recuperacin de los ndices del hemograma.
Tiene tres objetivos: a) corregir la anemia y los trastornos
extrahematolgicos: b) reducir o prevenir los trastornos
neurolgicos; c) repletar los depsitos de folato y B12.
Se prefiere administrar el componente deficitario, pero
en caso de que no se haya podido determinar, se pueden
administrar ambos simultneamente.
En el caso del folato, el tratamiento de reposicin puede
realizarse antes que se d el dficit: tratamiento
preventivo.

VI) TRATAMIENTO
1) TRATAMIENTO DE REPOSICIN (continuacin):
La dosis de B12 es de hidroxicobalamina o cianocobalamina
1000g/24h EV o IM por una semana, continuada por un
rgimen de mantenimiento con administracin espaciada de la
misma dosis. Eventualmente el paciente es tributario de dosis
altas (10000 g 1-3v/semana)
En el caso del folato, la dosis habitual es entre 50 a 150 g/24h
VO (0.5 1.5 mg), hasta la desaparicin de la sintomatologa; la
va parenteral viene en presentacin de 5mg/mL.
En casos que el trastorno de fondo sea irreversible se puede
proceder a la reposicin de por vida del deficit (1000 g de
hidroxicobalamina c/03 meses o 1000 g de cianocobalamina
mensual)
En pacientes con tratamiento citosttico (metotrexate,
cotrimoxazol a dosis altas) se administra formil-THF (cido
folnico: leucovorn), ya que, por los frmacos, no se puede
realizar la conversin de DHF a THF.

VI) TRATAMIENTO
2) TRATAMIENTO PALIATIVO
La hemoterapia puede requerirse en casos de anemia
o citopenias mltiples severas, sobre todo si hay
sintomatologa asociada o hay alto riesgo de
descompensacin hemodinmica (ejm: presencia de
sndrome de insuficiencia coronaria; EPOC).
El objetivo en estos casos es aumentar el recuento
celular deficitario para solucionar la
descompensacin o el riesgo de la misma para dar
tiempo a que el tratamiento surta efecto.
La dosis de hemocomponentes depende de la
presentacin clnica peculiar del paciente.

VII) COMPLICACIONES
COMPLICACIONES DEL DFICIT DE VITAMINA B12:
Dficit neurolgico: que puede preceder a la anemia y que
puede ser irreversible si el diagnstico se demora
Cncer gstrico: sobre todo en casos de anemia perniciosa y
atrofia gstrica

COMPLICACIONES DEL DFICIT DE CIDO FLICO:

Alteraciones en el crecimiento fetal (en caso de dficit de folato
en gestantes), sobre todo: alteraciones del tubo neural

VIII) PREVENCIN
Recomendable para situaciones de hiperconsumo
de folato (nios en edad de crecimiento,
gestantes, pacientes dializados, pacientes con
anemia hemoltica crnica, ejm: esferocitosis,
talasemia, anemia hemoltica autoinmune) o
sospecha de dficit (ejm: ancianos).
La dosis recomendada es de 0,2 a 0,5mg/24h VO.
En gestantes con antecedentes de malformaciones fetales del tubo
neural, la dosis sube a 5mg/da antes del embarazo y
subsiguientemente hasta el trmino de la gestacin.

IX) CONCLUSIONES
La anemia megaloblstica es una anemia carencial
caracterizada por macrocitosis eritrocitaria, causada por el
dficit de vitamina B12 y/o cido flico, con respuesta al
suplemento del hematnico especfico carente.
El dficit en la anemia megaloblstica causa afeccin de las
tres series hematopoyticas por el trastorno causado por la
carencia descrita en el metabolismo de cidos nucleicos,
siendo comn las citopenias mltiples; a nivel medular el
fenmeno usual es la hematopoyesis ineficaz con aborto
intramedular.
El diagnstico implica: i) demostrar el dficit; ii) demostrar
la causa; iii) demostrar la respuesta al tratamiento de
reposicin del dficit.