APOPTOSIS

APOPTOSIS
ESTRUCTURA DE FUNCION CELULAR Y TISULAR I

SEMINARIO
INFECCIONES VIRALES: HERPESVIRUS, POXVIRUS, ADENOVIRUS
Infecciones vricas. Ciertos virus (adenovirus o Pox virus) son capaces de inhibir la apoptosis de las
clulas infectadas y perpetan, de esta forma, la clula husped.
l!unos de stos productos actan en la modulaci"n de las vas de se#ali$aci"n intracelular, otros,
suprimen la funci"n de los receptores de apoptosis, e%emplo& varios poxvirus codifican formas
secretorias del receptor '(), impidiendo la uni"n del '() para inducir la apoptosis de las clulas
infectadas.
*os herpes virus codifican protenas +ue blo+uean las vas de se#ali$aci"n intracelular del receptor
)as y '(), adem,s, codifican protenas homolo!as a -cl. en exceso, las cuales son antiapopt"ticas.
*os blancos intracelulares antiapot"ticos mas comunes son las caspasas. *os pox virus codifican la
protena crm, inhibidora de la caspasa /, lo cual no solo blo+uea la apoptosis, sino la activaci"n de
la I*0/, de ese modo limitando la respuesta inmunitaria.
'odos los moduladores de la apoptosis conocido en poxvirus se ha demostrado +ue funcionan como
inhibidores. *as clases de mec,nica de estos inhibidores de poxvirus codifican son muy diversos, e
indican +ue una amplia variedad de protenas del husped en distintas vas de apoptosis celular han
sido ob%eto de la inhibici"n por poxvirus individuales.
1l ob%etivo esencial de la inhibici"n !nica mediada por productos vricos es blo+uear la respuesta
antivrica. *a apoptosis representa una de esas respuestas, ya +ue elimina las clulas infectadas, y
hay distintas estrate!ias vricas +ue la retrasan. *os poxvirus codifican mltiples factores de evasi"n
inmune, incluyendo al!unos +ue re!ulan la apoptosis. 1ste a#o se ha descubierto +ue el virus de la
vacuna (22), el paradi!ma de poxvirus, codifica )/*, una protena +ue interfiere en la ruta de
salida del citocromo c de la mitocondria al citosol. 3uchos menos son los virus +ue codifican
inductores de la apoptosis para obtener ciertas venta%as, como favorecer la difusi"n de los viriones a
travs de la fa!ocitosis de cuerpos apopt"sicos. *a apoptosis no provoca una respuesta inflamatoria
local, por lo +ue el virus puede se!uir infectando y evadir el sistema inmune. 1l sistema de
interferencia por 4( (4(i) ofrece otra defensa antivrica de eucariotas para la +ue muchos virus
codifican supresores especficos. Incluso la ruta ubicuitina0proteosoma (5PP), tradicionalmente
asociada a procesos de defensa, se ha implicado recientemente en la maduraci"n de protenas de las
c,psidas de los retrovirus, incluido el 6I2.
end3rkid
drive[thru
01/01/010
UNI!ERSIDAD NACIONAL DE "IURA
ESCUELA "ROFESIONAL DE MEDICINA
#UMANA
$A"O"TOSIS%
ALUMNOS&
MATOREL RUI' MARIA
MO(OLLON ATOC#E LUIS )ENITO
MO(OLLON TE*ADA (EOR(E
MONASTERIO #UERTAS RONALD
NEYRA CELI ROCIO *AC+ELINE
NORIE(A FLORES CARLOS
OLI!OS SALA'AR LORENA
"ALACIOS MAR,UE' )RE#EMER
,UIRO(A "URI'ACA *AMESSON
UNI!ERSIDAD NACIONAL DE "IURA
ESCUELA "ROFESIONAL DE MEDICINA
#UMANA
$A"O"TOSIS%
ALUMNOS&
MATOREL RUI' MARIA
MO(OLLON ATOC#E LUIS )ENITO
MO(OLLON TE*ADA (EOR(E
MONASTERIO #UERTAS RONALD
NEYRA CELI ROCIO *AC+ELINE
NORIE(A FLORES CARLOS
OLI!OS SALA'AR LORENA
"ALACIOS MAR,UE' )RE#EMER
,UIRO(A "URI'ACA *AMESSON
01
0
01
0
APOPTOSIS
SEMINARIO
INDICE DE APOPTOSIS
/. 74I81( 91 * P7P'7:I:
/./. 2;: 91 * P7P'7:I:
/././. '1*<3147:
/./... -C*0.
/... 81(1: :5P41:741: '5374*1:
/.../. 81( 41'I(7-*:'73
/..... 81( P =>
.. PP1* 91 * 8:6
>. P7P'7:I: 1( 748(1*: C1*5*41:&
>./. P7P'7:I: 1( *7: *I:7:73:
>... P7P'7:I: 1( *: 3I'7C7(94I:
>.>. P7P'7:I: 1( 1* 41'IC5*7 1(97P*:3'IC7
>.?. P7P'7:I: 1( 74: 748(1*: C1*5*41: (:i en caso se encontrase)
?. 7'4: 91(73I(CI7( 91 * P7P'7:I:
?./. C514P7: 91 C75(CI*3( (6;897)
?... C514P7: C4I7*;'IC7: (C4IP': I('1:'I(*1:)
?.>. C514P7: 'I(8I-*1: (8(8*I7 *I()@'IC7)
?.?. C514P7: 91 CI2''1 (PI1*)
=. C514P7: 613'7AI*;(IC7: (24I7:)
B. 1PI913I7*78I
B./. *5P5: 14I'13'7:7 :I:'C3IC7
B... I3P*ICCI7(1: 1( * 1PI913I7*78I 91* 31*(7(
B.>. C4CI(73 61P'7C1*5*4
B.?. P*ICCI<( 91 * P7P'7:I: * 91(851
D. I()1CCI7( P74 2I45: 91 PPI*73 653(7
E. 1()1431991: :7CI9: 3514'1 C1*5*4 P74 P7P'7:I:
E./. P7P'7:I: I(:5)ICI1('1
E././. C(C14
E./././. *I:7:73: )7*IC5*41:
E././... C4CI(73: C7( 35'CI7(1: 91 P=>
E././.>. C(C14 91 33
E././.?. C(C14 91 P47:''
E./... 1()1431991: 5'7I(35(1:
E./.../. *5P5: 14I'13'7:7 :I:'C3IC7
E./..... 8*73145*7(1)4I'I: I(35(1
E./.>. I()1CCI7(1: 2I4*1:
E./.>./. 614P1:2I45:
E... P7P'7:I: 1AC1:I2
E.../. :I9
E..... 1()1431991: 9181(14'I2:
APOPTOSIS
SEMINARIO
E...../. 1()143199 91 *F16I314
E....... 1()1413199 91 P4GI(:7(
E.....>. 1:C*147:I: *'14* 3I7'4<PIC
E.....?. 1:C*147:I: *'14* 3I7'4<PIC
E.....=. 41'I(I'I: PI831('7:
E...>. :I(94731: 3I1*79I:P*:'IC7:
E...>./. (13I P*:'IC
E...?. *1:I7(1: I:H513IC:
E...?./. I()4'7 91 3I7C497
E...?... CCI91('1 C141-472:C5*4
I. * P7P'7:I: 1( * I(35(IFCI7(
I./. 91'1CCI7( 91 P47'1I(: 91 * 313-4( 3I'7C7(94I*
I... C1*5*: ' J *7: 31C(I:37: 91 * I('1*15GI( . P4 1*
P47C1:7 '4(:I'74I7 91 P7P'7:I:
/K. 31'797: P4 * 91'1CCI7( 91 * P7P'7:I:
/K./. 81(14*I991: 1 I3P74'(CI 91 * 91'1CCI7( 91 *
P7P'7:I:
/K... C3-I7: 374)7*78IC7: P41:1('1: 1( * 3514'1 C1*5*4
P74 P7P'7:I:
/K.>. 31'797 P74 91849CI7( 91* 9(
/K.?. 91'1CCI7( 91* 9( 1( C1*5*: I(9I2I95*1: P74
C'I2CI7( 91* 9(
/K.=. 91'1CCI7( P74 C'I2C7I( 91 *: C:P::
/K.B. 12*5CI7( 91 * :I31'4I 91 * 313-4( C1*5*4
I('4795CCI<(
APOPTOSIS
SEMINARIO
1xiste una continua renovaci"n molecular y de los ,tomos de las clulas, ello hace +ue
pareciendo la misma persona, nuestras clulas sean diferentes, y +ue parecemos los mismos
a pesar +ue nuestros ,tomos son otros. 1sto es parte del recambio vida0muerte y nueva vida
celular. 1n los or!anismos, en !eneral, las clulas mueren y dan lu!ar a otras +ue son
i!uales y cumplen la misma funci"n, son clones por clave !entica.
1n la actualidad se conocen de manera !eneral dos formas de muerte celular, la patol"!ica
+ue lleva a la necrosis y la poptosis.
1l proceso de apoptosis o muerte celular pro!ramada, es un hecho encaminado a
mantener la homeostasis de un or!anismo, ya +ue siempre es necesario eliminar las clulas
no deseadas.
1n el campo medico, como en patolo!as, la apoptosis ha ad+uirido !ran
importancia y amplias aplicaciones, como mecanismos asociados a la naturale$a de la
enfermedad, efectividad de tratamientos, etc.. 9ebido a +ue la apoptosis es un proceso
din,mico, la aparici"n de los eventos relacionados y su detecci"n van a depender de
mltiples factores y activados por estmulos como el da#o al 9(, citocinas, prdida de la
matri$ extracelular, etc.
1n el presente traba%o, mostraremos como el proceso de apoptosis interviene en
al!unas enfermedades y en al!unos casos, tecnolo!as nuevas para combatir estas
enfermedades.
APOPTOSIS
C7(C1P'7
1s una forma de muerte celular caracteri$ada por hipereosinofilia y retracci"n citoplasm,ticas con
fra!mentaci"n nuclear (cariorrexis) desencadenada por se#ales celulares controladas !enticamente.
1stas se#ales pueden ori!inarse en la clula misma o de la interacci"n con otras clulas. *a
apoptosis tiene un si!nificado biol"!ico muy importante, +ue es opuesto al de la mitosis en la
re!ulaci"n del volumen tisular. *a apoptosis contribuye a dar la forma a los "r!anos durante la
morfo!nesis y elimina clulas inmunol"!icamente autorreactivas, las clulas infectadas y las
APOPTOSIS
SEMINARIO
!enticamente da#adas, cuya existencia es potencialmente da#ina para el husped. *a apoptosis no
presenta las fases de necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis. *os si!nos morfol"!icos de la
apoptosis son muy seme%antes a los de la necrofanerosis. 1n la apoptosis las alteraciones nucleares
representan los cambios m,s si!nificativos e importantes de la clula muerta y los or!anelos
permanecen inalterados incluso hasta la fase en +ue aparecen los cuerpos apopt"ticos. 1n la
apoptosis destacan las alteraciones morofol"!icas del ncleo frente a las del citoplasma, a la inversa
de lo +ue ocurre en la necrosis en !eneral. diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de
muerte celular +ue resulta de un proceso pasivo, accidental y +ue es consecuencia de la destrucci"n
pro!resiva de la estructura con alteraci"n definitiva de la funci"n normal en un da#o irreversibleL
este da#o est, desencadenado por cambios ambientales como la is+uemia, temperaturas extremas y
traumatismos mec,nicos.
*a apoptosis se ha conocido con otros nombres& cuerpos de Councilman (h!ado), cuerpos
cariolticos (criptas intestinales), cuerpos tin!ibles (!an!lio linf,tico), cuerpos de Civatte (piel),
cuerpos hematoxilnicos (varios)
l microscopio de lu$, las clulas apopt"ticas se observan como clulas pe+ue#as, hipereosin"filas,
de citoplasma redondeado u oval con o sin material nuclear bas"filo. 1l citoplasma en fases m,s
avan$adas aparece fra!mentado, +ue varan de tama#o considerablemente. *a cromatina aparece
como masas hiperbas"flas, densas. *a fa!ocitosis de los cuerpos apopt"ticos no induce a los
macr"fa!os para +ue estimulen una respuesta inflamatoria.
l microscopio electr"nico, en la fase temprana hay condensaci"n de la cromatina, para formar
masas crescnticas uniformemente densas, delimitadasL el nucle"lo presenta disposici"n perifrica
de la cromatina con formaci"n de !r,nulos osmioflicos hacia el centro del ncleoL el ncleo fibrilar
proteico forma una masa !ranular compacta usualmente adosada a la superficie interna de la
cromatina condensada. *os desmosomas aparecen desestructurados y estructuras de superficie
como microvellosidades est,n desor!ani$adas. 1l volumen celular est, disminuido y la densidad
celular aumentada, los or!anelos citoplasm,ticos aparecen compactos y la silueta de la clula
(citoplasma y ncleo) est, convoluta
(fi!ura ...B).
poptosis. 1s+uema comparativo con
necrosis.
rriba, clula normal. la i$+uierda,
si!nos de necrofanerosisL a la derecha,
cambios nucleares de la apoptosis con
cuerpos ap"pticos. ("tese la conservaci"n
de or!anelos en apoptosis.
APOPTOSIS
SEMINARIO
1n la fase avan$ada el ncleo se observa fra!mentado y con condesaci"n de la cromatina.
1n el citoplasma hay a!re!aci"n de filamentos intermedios, formaci"n de !rumos de protenas
ribosomales, a!rupaci"n concntrica de retculo endopl,smico ru!oso, las clulas con abundante
citoplasma forman prolon!aciones muy prominentes. )inalmente stas se separan para formar los
fra!mentos denominados cuerpos apopt"ticos. In vivo, estos cuerpos son r,pidamente fa!ocitados
por clulas epiteliales adyacentes, fa!ocitos mononucleares e incluso clulas neopl,sicas. 1sta
fa!ocitosis y de!radaci"n r,pida pueden explicar la ausencia de inflamaci"n en este fen"meno. 1sta
secuencia de alteraciones ocurre muy r,pidamente& la retracci"n citoplasm,tica y la aparici"n de
prolon!aciones sucede en minutos y los cuerpos apopt"ticos son di!eridos en al!unas horas.
*a fra!mentaci"n r,pida y re!ular del 9( es caracterstica. 6ay fra!mentaci"n inicialmente en
tro$os de >KK pares de bases y lue!o de =K pares de bases con divisi"n del 9( internucleosomal
de doble hebra. 1sto ori!ina fra!mentos de /EB pares de bases y mltiplos de ellos (multmeros), lo
cual se observa en electroforesis en !el de a!arosa como el llamado Mpatr"n en escaleraM. *a
fra!mentaci"n se produce por activaci"n de endonucleasas dependientes de calcio. 3uchos de los
cambios celulares se atribuyen a la acci"n de en$ima convertidora de interleu+uina /b y !ran$ima
-. *a trans!lutaminasa tisular produce a!re!ados proteicos subplasmalemales, +ue evitan la
liberaci"n de en$imas intracelulares particularmente da#inas.
*os !enes +ue participan en el control de la apoptosis son p=>, c0myc y bcl0..
1l aumento de la protena p=> se asocia a una detenci"n del ciclo celular favoreciendo la reparaci"n
de 9( da#ado, +ue de no ser posible termina con la eliminaci"n de la clula. c0myc induce
apoptosis y aun+ue hay expresi"n aumentada, sta pareciera no ser esencial para desencadenar por
s sola apoptosis. *a expresi"n de bcl0. confiere resistencia de las clulas a la apoptosis y as
promueve la sobrevivencia celular y por lo tanto favorece las mutaciones y la transformaci"n
neopl,sica.
poptosis ocurre en desarrollo normal, diferenciaci"n celular terminal, recambio celular normal en
te%ido adultos, prdida celular cclica en te%ido maduros, involuci"n, atrofia patol"!ica en te%idos
hormono0dependientes y obstrucci"n mec,nica, y re!resi"n de hiperplasia, inmunidad celular,
neoplasia, +uimioterpia y toxinas. :e ha hablado de muerte celular pro!ramada. 1sto se debe a +ue
al!unas clulas aparecen como pro!ramadas a morir en un cierto momento como parte de la funci"n
o desarrollo normal de los te%idos. Por e%emplo, el desarrollo embrionario (delecci"n de "r!anos
transitorios, conformaci"n de "r!anos como en metamorfosis, fusi"n de fisuras y surcos como el
paladar, etc), recambio celular normal como en epidermis y maduraci"n normal de clulas como
linfocitos en centros !erminales de linfonodos.
P7P'7:I: J (1C47:I:
APOPTOSIS
SEMINARIO
9os formas de muerte celular son habituales en el or!anismo& necrosis y apoptosis. *as
caractersticas morfol"!icas de ambas permiten, en la mayora de los te%idos, establecer claras
diferencias.
diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de muerte celular +ue resulta de un proceso
pasivo, accidental y +ue es consecuencia de la destrucci"n pro!resiva de la estructura con alteraci"n
definitiva de la funci"n normal en un da#o irreversible. 1ste da#o est, desencadenado por cambios
ambientales como la is+uemia, temperaturas extremas y traumatismos mec,nicos. 1n la apoptosis el
proceso afecta a determinadas clulas, no necesariamente conti!uas, y no a todas en un ,rea tisular.
*a membrana celular no se destruye, lo +ue impide el escape al espacio extracelular de su contenido
resultando un proceso MsilenciosoM sin inflamaci"n. 1n el citoplasma se produce !ranulaci"n fina,
con conservaci"n de al!unos or!,nulos, en especial las mitocondrias +ue tienen un rol interactivo
importante. nivel nuclear la cromatina se condensa. *a membrana celular se reco!e sobre las
eminencias !lobuliformes +ue forman los elementos deteriorados del citoplasma y ncleo.
)inalmente, fa!ocitos captan la clula en su totalidad impidiendo +ue se produ$ca alarma en el resto
del te%ido. :e ha demostrado, al menos en te%idos epiteliales, +ue si al!o de material apopt"tico
escapa a la acci"n de los fa!ocitos es captado por clulas vecinas. *a participaci"n de clulas
vecinas en este proceso se manifiesta adem,s por la capacidad de stas de enviar se#ales
moleculares a la clula +ue debe morir como mecanismo complementario al +ue desarrolla la clula
misma cuando se determina molecularmente su autodestrucci"n.
1l proceso de apoptosis dura entre >K minutos y varias horas en clulas en cultivo. 1l estudio e
identificaci"n especfico de cuerpos apopt"ticos se ha lo!rado con tinciones derivadas de la uridina
('5(1* en +ue la 5 corresponde a uridina). :in embar!o, en al!unas clulas como las neuronas, la
uridina ti#e tambin te%idos necr"ticos perdiendo la especificidad. 1n tales casos se recurre a
anticuerpos monoclonales capaces de reconocer fra!mentos de 9( inte!rados en los cuerpos
apopt"ticos. *a ima!en +ue da la apoptosis al microscopio electr"nico se caracteri$a por la
presencia de fra!mentos de cromatina a!rupados en con!lomerados !lobuliformes, la !ranulaci"n
fina del contenido citoplasm,tico, la persistencia de al!unos or!,nulos hasta el final del proceso,
como las mitocondrias, y la inte!ridad de la membrana celular.
CARACTERISTICAS MORFOLGICAS DE LA APOPTOSIS
*a apoptosis es un proceso activo +ue implica sntesis proteica, en el cual la clula sufre una
condensaci"n nuclear y citoplasm,tica. :us caractersticas morfol"!icas revelan condensaci"n de la
cromatina nuclear, desinte!raci"n nucleolar, disminuci"n del tama#o nuclear, compactaci"n del
citoplasma y de or!anelo (excepto mitocondrias y ribosomas), alteraciones del citoes+ueleto y
aspecto de burbu%a de la membrana, aun+ue no se rompa. 9urante el proceso final ocurre
fra!mentaci"n del 9( debido a una ruptura internucleosomal del 9( y se forman fra!mentos
APOPTOSIS
SEMINARIO
nucleares recubiertos de membrana (cuerpos apopt"ticos), +ue son fa!ocitados sin evidencia de
reacci"n inflamatoria.
Cambios celulares durante la apoptosis
5no de los aspectos m,s estudiados y conocidos respecto de la apoptosis, se refiere a los cambios
morfol"!icos y bio+umicos +ue ocurren en la clula ()i!ura /). *os primeros si!nos consisten en la
separaci"n de las clulas preapopt"sicas de sus vecinas, con lo cual ad+uieren una forma m,s
redondeada. 1n el ncleo, inicialmente la cromatina (9( N protenas) se a!rupa o condensa en
!randes masas, y lue!o el 9( se fra!menta debido a la acci"n de en$imas (endonucleasas).
)i!ura /. 9ia!rama de los cambios morfol"!icos y
bio+umicos +ue ocurren durante la apoptosis.
nivel citoplasm,tico se forman vacuolas y el citoplasma se fra!menta, mantenindose la
membrana plasm,tica intacta. *os fra!mentos citoplasm,ticos se denominan cuerpos apopt"sicos y
%ue!an un papel importante en la estimulaci"n de la fa!ocitosis de estas clulas por parte de clulas
vecinas yOo macr"fa!os. 1n estos casos no existe respuesta inflamatoria ya +ue la eliminaci"n de los
fra!mentos celulares se reali$a sin +ue haya liberaci"n del contenido celular hacia la matri$
extracelular adem,s la clula apoptotica induce en el fa!ocito la sntesis y secreci"n de molculas
antinflamatorias.
RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR QUE MEDIAN APOPTOSIS
5n avance importante para la investi!aci"n de la apoptosis se lo!r" cuando se identific" un
ant!eno (!) de membrana celular capa$ de inducir se#ales de apoptosis. 1ste receptor se
denomin" )as o po0/, cluster de diferenciaci"n (C9) I=, y es una protena transmembrana tipo II
APOPTOSIS
SEMINARIO
!licosilada +ue se expresa constitutivamente en !ran variedad de te%idos normales y lneas
tumorales.
1l inters en este receptor aument" cuando se demostr", en modelos murinos, +ue las mutaciones en
el !en +ue codifica a este receptor, se relacionan con trastornos linfoproliferativos por la
incapacidad de producir apoptosis.
1l )asOpo0/ es miembro de la superfamilia de los )actores de (ecrosis 'umoral ('()), entre los
+ue se encuentran los 4eceptores '() tipo I y II, el receptor del factor de crecimiento neuronal
((8)), C9?K y C9.D.
1l li!ando del )asOpo0/ es una protena de membrana tipo II miembro de la familia del '() +ue
est, altamente expresado en linfocitos activados. *a uni"n del ! de membrana )asOpo0/ con su
li!ando y con anticuerpos anta!onistas, es una de las vas de inicio de se#ales para la apoptosis.
1xiste una relaci"n estrecha entre la participaci"n del li!ando )as y la cito toxicidad mediada por
los linfocitos ' C9EN, mecanismo efector de !ran importancia en la respuesta inmune antitumoral.
1l papel de la interacci"n )asOpo0/ y su li!ando en c,ncer no est, bien establecidoL sin embar!o,
su papel en la apoptosis su!iere su participaci"n como supresores del tumor. Por e%emplo, la
inactivaci"n de las se#ales va )as debido a la ba%a expresi"n de este ! en la membrana, puede
llevar a la clula a una supervivencia anormal y contribuir al desarrollo y pro!resi"n de
mali!nidades
MECANISMO
9ado +ue la apoptosis acta como oponente a la mitosis, es muy importante su relaci"n con el ciclo
celular. 1n el ciclo celular hay cuatro fases& mitosis (3), fase de control celular 8/, sntesis de
9( (:) y fase de control 8.. *a apoptosis puede iniciarse en el tercio final de 8/ para impedir
+ue una clula da#ada in!rese a la fase de sntesis de manera +ue las mutaciones no se reprodu$can
durante la replicaci"n del 9( y en la fase 8. para impedir +ue las clulas +ue no hayan lle!ado a
la madure$ entren en mitosis.
1n el mecanismo molecular +ue controla la apoptosis actan varios a!entes, de los cuales uno de los
m,s importantes y me%or estudiados es el comple%o de cisteinil0aspartato proteasas (caspasas). :e
han descrito // caspasas en clulas humanas +ue provocan una de!radaci"n proteica bien definida
hasta lle!ar a la formaci"n de cuerpos apopt"ticos. l!unas caspasas son MiniciadorasM y otras
MefectorasM del proceso cataltico, actuando sobre endonucleasas +ue son las responsables directas
de la fra!mentaci"n del 9(. *a cadena de de!radaci"n proteica tiene sucesivos cliva%es
dependientes de la ubicaci"n del ,cido asp,rtico +ue se repite en la estructura de la en$ima. :e han
descrito varios cientos de sustratos de caspasas. *a activaci"n de las caspasas, +ue existen en
calidad de pro0caspasas inactivas, se produce por diversas vas en +ue participan varios comple%os
moleculares.
APOPTOSIS
SEMINARIO
Va extrnseca
*a va extrnseca o de los Mreceptores de muerteM establece conexiones con el espacio extracelular,
recibiendo se#ales proapopt"ticas desde el exterior y de las clulas vecinas. 9os familias de
receptores se han identificado con estas caractersticas& la protena )as y el factor de necrosis
tumoral ('()).
*a protena transmembrana )as en su porci"n intracelular enla$a con un factor intermedio
denominado )99 (factor associated death domain), nombre +ue s"lo se#ala +ue est,
comprometido con la $ona de la molcula )as +ue participa en la muerte celular, activando las
caspasas0E y 0/K. 1n cambio, si la parte interna de la molcula se asocia a otro factor llamado
9aAA, se activan proten0Pinasas +ue conducen al efecto contrario, es decir, estimulan el ciclo
celular y la mitosis. 1sta va )as permanece inactiva hasta +ue se produce en su parte externa el
enlace con un cofactor llamado li!ando )as, protena +ue acta como detonador +ue enciende una
va en +ue s"lo las caspasas est,n inactivas y el resto de la cadena est, preparado para recibir el
enlace exterior. 1sta caracterstica permite actuar con !ran rapide$ sin necesidad de sinteti$ar otros
factores.
l!o similar sucede con el otro receptor de membrana '(). :u porci"n intracelular conecta con
protenas como 'radd ('() receptor associated death domain) y 4aidd (receptor associated
interleuPine death domain) +ue activan caspasas MiniciadorasM de la apoptosis. Pero si se asocian a
otro comple%o llamado 'raf ('() receptor associated factor) activan proten0Pinasas y estimulan la
proliferaci"n celular, es decir, el efecto contrario
LA APOPTOSIS ES FUNDAMENTAL EN LOS SIGUIENTES PROCESOS:
4emodelado durante el desarrollo embrionario. 5n e%emplo puede ser la eliminaci"n de las
$onas interdi!itales
9esarrollo de "r!anos y sistemas. 1l establecimiento del correcto circuito de conexiones
neuronales durante el desarrollo necesita +ue las neuronas +ue no estable$can contactos
sin,pticos mueran por apoptosis. 'ambin en el establecimiento de un repertorio inmune
adecuado es necesario +ue los linfocitos ' +ue reconocen ant!enos propios mueran en el
proceso de selecci"n ne!ativa
3antenimiento de la homeostasis celular. 1s crucial el manteniendo de un nmero
determinado de clulas estableciendo un e+uilibrio entre divisi"n y muerte celular. 1n
sistemas como la mdula "sea o el aparato di!estivo es especialmente importante +ue los
procesos de apoptosis funcionen adecuadamente
APOPTOSIS
SEMINARIO
9efensa frente a pat"!enos. Clulas infectadas por virus o bacterias disparan procesos de
apoptosis como defensa.
9efensa frente al desarrollo de tumores. Procesos de apoptosis tambin prote!en frente al
desarrollo de al!unos tipos de tumores.
*os estmulos +ue inducen apoptosis pueden ser extra o intracelulares. Cito+uinas como el '(),
radiaciones, falta de se#ales hormonales o de factores tr"ficos son al!unos e%emplos de estmulos
extracelulares +ue inducen apoptosis. 3itosis incompleta, aumento de las especies reactivas de
ox!eno, aumento del calcio citoplasm,tico o da#os irreparables del 9( mediados por la molcula
p=> son e%emplos de estmulos intracelulares +ue disparan procesos de apoptosis.
*a apoptosis comien$a con la activaci"n de unas protenas llamadas caspasas, +ue producen una
cascada proteoltica +ue culmina con la hidr"lisis de protenas estructurales y de en$imas
reparadoras de 9( y con la activaci"n de en$imas hidrolticas como las endonucleasas. *os
estmulos extracelulares activan la caspasa E mientras +ue los intracelulares activan protenas pro0
apopt"ticas e inhiben protenas anti0apopt"ticas de la familia -cl0.. 1n respuesta a estmulos
intracelulares o como va alternativa promovida por la caspasa E (+ue vehicula los estmulos
extracelulares) se forma el apoptosoma. *a mitocondria est, involucrada en la apoptosis inducida
por da#o o stress. 1n un primer momento se libera citocromo c al citoplasma. Cste se une a la
protena paf0/ +ue activa a la caspasa I.
*a apoptosis es un proceso ordenado, con una serie de fases& disminuci"n del volumen celular y
prdida de las caractersticas de adhesi"n, de!radaci"n de protenas y fra!mentaci"n del 9(,
condensaci"n cromatnica, aparici"n de burbu%as en superficie, fra!mentaci"n del ncleo,
formaci"n de los cuerpos apopt"ticos (rodeados de membrana) y fa!ocitosis de estos cuerpos
apopt"ticos por macr"fa!os. 1n nin!n caso se vierte el contenido celular al exterior.
*a apoptosis es un proceso muy finamente re!ulado. :i ocurre un exceso o un defecto de apoptosis,
se producen diversas patolo!as como malformaciones, defectos en el desarrollo, enfermedades
autoinmunes, enfermedades neurode!enerativas o aparici"n de tumores.
Morfologa
*a apoptosis se considera, morfol"!ica y bio+umicamente, diferente a la muerte celular por
necrosis osm"tica. 1n la necrosis, un !rupo de clulas, ante estmulos externos, pierden la
inte!ridad de membrana alterando la re!ulaci"n de la home"stasis i"nica celular y permitiendo un
!ran edema intracelular y la destrucci"n de or!anelosL como consecuencia se provoca una intensa
respuesta inflamatoria +ue participar,, i!ualmente, en la fa!ocitosis de los detritus celulares.
*os ras!os morfol"!icos de la apoptosis difieren de los de la necrosis observ,ndose me%or con
microscopa electr"nica. Inicialmente se produce la constricci"n de la membrana, disminuyendo el
tama#o celular y a!rupando las or!anelas, d,ndole al citoplasma un aspecto m,s denso. *os
cambios nucleares son los ras!os m,s caractersticos. *a cromatina se condensa en la periferia, por
deba%o de la membrana nuclear, en masas densas bien definidas. Posteriormente el ncleo se
APOPTOSIS
SEMINARIO
fra!menta, form,ndose, al mismo tiempo, vesculas citoplasm,ticas y los denominados cuerpos de
apoptosis. 1stos cuerpos apopt"ticos se componen de citoplasma y or!anelos muy a!rupadas,
pudiendo contener tambin fra!mentos nucleares, rodeados siempre de membrana. *os cuerpos de
apoptosis ser,n fa!ocitados por las clulas sanas adyacentes del parn+uima o por macr"fa!os,
donde se de!radaran con rapide$ dentro de los lisosomas, !racias a su actividad en$im,tica.
:e!uidamente las clulas adyacentes seran capaces de mi!rar o proliferar reempla$ando as el
espacio ocupado por la clula apopt"tica suprimida.
Ejecucin del programa gentico
*a apoptosis se caracteri$a por& activaci"n de caspasas, reducci"n del volumen celular,
fra!mentaci"n nuclear (cariorrexis), exposici"n del lpido fosfatidilserina en la cara externa de la
membrana plasm,tica, y formaci"n de cuerpos apopt"ticos. *a e%ecuci"n en s depende bien de
factores externos a la clula (!eneralmente variaciones de concentraci"n de factores de crecimiento,
estmulos para la permanencia en el te%ido o bien estmulos apopt"ticos directos desde linfocitos)
activando el li!ando de ): en la membrana celular, o bien de factores internos en los +ue la clula
expresa metab"licamente su pro!rama de muerte celular como consecuencia de un da#o celular. :e
debe mati$ar Mda#oM, puesto +ue en este contexto, da#o implica desde oxidaci"n por radicales libres
+ue la clula evala como irreparable hasta el acortamiento de tel"meros debido a sucesivos ciclos
de divisi"n celular, lo cual, en ltima instancia, producira da#o !entico por prdida de
informaci"n en caso de nuevas divisiones celulares, pasando esta definici"n de Mda#oM por todos los
+ue !eneran apoptosis, nin!uno de los cuales sera suficiente para suspender el pro!rama (en su
caso hablaramos de clula tumoral, es decir, a+uella +ue debiendo e%ecutar su pro!rama de
apoptosis no lo hace y contina dividindose).
*a apoptosis es un fen"meno biol"!ico fundamental, permanente, din,mico e interactivo. 1xisten
mecanismos pro0 y anti0apopt"ticos, re!ulados !enticamente, +ue actan de forma activa (pues
consumen ener!a) y e+uilibrada. Como funci"n necesaria para evitar la sobreproducci"n celular se
APOPTOSIS
SEMINARIO
sospechaba de su existencia, pero es un proceso ordenado y MsilenciosoM +ue no produce reacci"n
tisular y por ello difcil de captar.
Origen de la apoptosis
un+ue los mecanismos de activaci"n +ue conducen el inicio de la muerte celular pro!ramada no
son del todo conocidas, existen mltiples factores inductores de la apoptosis, al!unos de ellos
relacionados con la alteraci"n de las condiciones ambientales como& la prdida de factores tr"ficos o
de crecimiento, aumento de iones de calcio, radicales libres, virus , radiaciones (!amma, 52),
+uimioterapia u otros f,rmacos, pudiendo utili$ar cada factor una o varas de las vas de inducci"n
de apoptosis, +ue se describen a continuaci"n.
1-Activacin de receptores especializados de la membrana celular
:e lleva a cabo en elementos del sistema inmune, en el +ue la propia clula activa directamente su
destrucci"n. 1s la denominada apoptosis QinstructivaR, mediada por receptores de superficie y
provocada por secreci"n li!andos apopt"ticos. *os receptores +ue median la apoptosis pertenecen a
la !ran familia de receptores de )actor de (ecrosis 'umoral ('()) +ue se caracteri$an por poseer la
porci"n (0terminal de la protena haca el exterior y dominios de uni"n a li!andos ricos en
cistena . *a re!i"n C0terminal se situa en el citoplasma y contiene una secuencia de BK a DK
residuos denominada Q dominio muerte Q, a la +ue se unen molculas especficas y actan a modo
de se!undos mensa%eros de la se#al apopt"tica . *os receptores apopt"ticos me%or caracteri$ados
son&
CD 95 (Fas o Apo 1)
es una protena de transmembrana cuya porci"n intracelular puede trimeri$arse y transducir la se#al
apopt"tica, y cuyo li!ando activador es el li!ando C9?=* o )as*. 5na ve$ activado el )as se une al
)99O374'/ ()as0associatin! protein Sith death domain), +ue a su ve$ se une al )*:6, +ue
atrae a varias molculas de procaspasas E y +ue inicia la cascada e%ecutora de la apoptosis mediante
la activaci"n de otras caspasas.
TNFR1 (p55 o CD120a)
cuyo li!ando es el '() y linfotoxina a. 1l '()4 / se une al '499 ('() receptor0associated
death domain) +ue puede utili$ar la va del )99 u otra va especfica de '499, poco conocida,
a traves del 4I99 +ue promueve la a!re!aci"n de la procaspasas . e inicia la apoptosis.
DR3 (Death Receptor 3, Apo3, TRAMP, LARD o WSL-1)
APOPTOSIS
SEMINARIO
cuyo li!ando es el po >* o 'T1G. 1l receptor 94>, tiene como cofactor el 4IP (4eceptor
interaction protein), +ue puede a!rupar molculas de procaspasas /
DR4 y DR5 (Apo2, TRAIL-R2, TRICK 2)
Comparten el mismo li!ando po .* o '4I* ('()0related apoptosis induced li!and).
CAR 1 cuyo li!ando permanece desconocido.
2- Alteracin mitocondrial
1xiste otra va de activaci"n +ue tiene a la mitocondria como elemento central en el proceso.
*as protenas inhibidoras de apoptosis m,s representativas son la bcl0. y la bcl0xl, y e%ercen la
protecci"n sobre las membranas mitocondriales previniendo la tumefacci"n osm"tica, translocando
las protenas proapopt"ticas a la membrana mitocondrial interna e impidiendo la formaci"n de
poros P'P mitocondriales (permeability transition pore) a travs mecanismos&
APOPTOSIS
SEMINARIO
a) formando dmeros con otras protenas hom"lo!as anti0apopt"ticas o pro0apoptosis.
b) unindose a protenas no hom"lo!as como la paf0/ y la calcineurina.
c) formando poros i"nicos mitocondriales pe+ue#os y protectores +ue re!ulan el e+uilibrio i"nico
mitocondrial.
9urante la apoptosis se produce, a nivel mitocondrial, la apertura de canales no selectivos P'P
(Permeability 'ransition Pore), alter,ndose el e+uilibrio de iones entre la matri$ mitocondrial y el
espacio entre sus membranas internas y externas, y producindose la prdida de el potencial
transmembrana. 1stos fen"menos descompensan la cadena respiratoria creando una
hiperosmolaridad de la matri$, lo +ue hace +ue se expanda y se hinche. *a membrana mitocondrial
interna se adapta a la expansi"n disminuyendo sus replie!ues, pero la externa acaba rompindose y
liberando haca el citosol protenas activadoras de las caspasas.
APOPTOSIS
SEMINARIO
3-Prdida del contacto intercelular o del anclaje con la matriz extracelular:
5na de las se#ales re!uladoras m,s importantes para la muerte celular procede de la conexi"n con
clulas vecinas (inte!ridad de las uniones intercelulares tipo desmosomas y cadherinas) o con la
matri$ extracelular (uniones tipo inte!rina)L muchas de las inte!rinas reconocen a los !rupos 498
(ar!inina0!licina0aspartato), +ue pueden iniciar la apoptosis por una va poco conocida. :e postula
+ue si existen !rupos 489 solubles en la matri$, pueden blo+uear la inte!rinas, haciendo +ue la
APOPTOSIS
SEMINARIO
clula se suelte e inicie la apoptosisL tambin se ha su!erido +ue estos !rupos activaran
directamente la procaspasa >.
4-Alteracin del ADN:
Cual+uier da#o del 9( puede ser detectado por las protenas p=> y '3 (!en de mutaci"n ataxia0
telan!iectasia), actuando tanto favoreciendo la supervivencia celular como la apoptosis por la va
mitocondrial.
5-Via perforina-granzima B.
1s la utili$ada por los linfocitos citot"xicos. *a perforina produce canales en la membrana celular
por lo +ue la !ran$ima - se introduce en el interior de la clula diana para activar directamente la
procaspasa >.
6-Va esfingomielinasa.
9iferentes estmulos como la radiaci"n !amma, activaran la esfin!omielinasa, capa$ de de!radar la
esfin!omielina hasta cer,mida, +ue es uno de los inductores de la apoptosis.
7-Otras vas.
9eterminados factores pueden inducir la apoptosis a traves de la transcripci"n de otros !enes. 1l
aumento de iones de caN en el citosol puede actuar, a traves de la calcineurina, como activador de la
apoptosis, activando las caspasas y la endonucleasas, o pueden, activar la transcripcion del !en +ue
codifica por )as*. I!ualmente, cuando faltan los factores de crecimiento +ue anulan la via Pt
(ctivaci"n de factores de transcripci"n pr"vida).
Desarrollo de la apoptosis
*a apoptosis es un proceso innato y evolutivamente conservado, en el cual las clulas se inactivan,
se desensamblan y de!radan su propia estructura y componentes de manera coordinada y
caracterstica. 1l proceso apopt"tico puede ser dividido en tres etapas& la primera fase es la de
iniciaci"n, en la cual la clula recibe el estmulo +ue la conduce a la muerteL en la se!unda o de
e%ecuci"n, se dan la mayor parte de los cambios morfol"!icos y bio+umicos caractersticos de la
apoptosis, y por ltimo, en la tercera etapa o de eliminaci"n, los restos celulares son de!radados por
los macr"fa!os y clulas adyacentes.
1.- Fase de iniciacin
*a muerte apopt"tica puede ser desencadenada por diferentes seUales intra o extracelulares. *as
primeras son, en muchos casos, ori!inadas por estrs biol"!ico, el cual provoca la liberaci"n de
APOPTOSIS
SEMINARIO
citocromo C de la mitocondria (va intrnseca), mientras +ue al!unas de las se#ales extracelulares
desencadenan el proceso apopt"tico al unirse a su li!ando presente en la membrana plasm,tica de la
clula blanco (va extrnseca). *a naturale$a de los inductores puede ser fisiol"!ica (hormonas,
citocinas), biol"!ica (bacterias, virus, par,sitos), +umica (f,rmacos) o fsica (radiaciones),
pudiendo un mismo estmulo !enerar efectos diferentes y hasta opuestos en distintos tipos celulares,
e incluso en clulas del mismo tipo pero +ue se encuentren en diferente etapa de desarrollo.
2.-Fase de ejecucin o degradativa:
*a clula +ue ha recibido una se#al +ue le induce apoptosis, pierde contacto con las clulas vecinas
y el citoplasma se contrae provocando una disminuci"n en el tama#o celular. *os or!anelos
citoplasm,ticos permanecen intactos, sin embar!o en la mitocondria se dan cambios como la
reducci"n del potencial transmembranal, el desacoplamiento de la cadena de transporte de
electrones para la sntesis de 'P y el incremento en la !eneraci"n de especies reactivas del
oxi!eno. 1n etapas posteriores la cromatina se condensa y se fra!menta. )inalmente la clula !enera
un numero variable de vesculas de diferentes tama#os (cuerpos apopt"ticos) rodeados de
membrana plasm,tica nte!ra, +ue contienen parte de la cromatina y de los or!anelos celulares.
nivel bio+umico, cuando un inductor lle!a a su clula blanco, avan$a a travs de ella !racias a
intermediarios +ue diri!en dicha se#al hacia la ma+uinaria en$imatica responsable de los cambios .
esta ma+uinaria la constituyen principalmente las caspasas, tanto la apoptosis va intrnseca como la
va extrnseca, provoca la activaci"n de estas en$imas. *as caspasas activadas dependen del
estimulo.
3.- Fase de eliminacin
un+ue la muerte celular ocurre de manera constante en un or!anismo, las clulas +ue est,n
muriendo por apoptosis son rara ve$ vistas in situ debido a +ue son r,pida y eficientemente
removidas por clulas fa!octicas(/,//,.K,.B,.D). 1ste hecho diferencia a la apoptosis de la
necrosis, ya +ue en esta ltima, hay liberaci"n de contenido citopl,smico, lo +ue desencadena un
proceso inflamatorio. *os responsables de retirar la mayora de las clulas apopt"ticas son los
fa!ocitos profesionales, pero existen evidencias de +ue fa!ocitos no profesionales, como las clulas
dendrticas, epiteliales y fibroblastos tambin participan en la remoci"n de clulas apopt"ticas.
Caspasa
*as caspasas son un !rupo de protenas perteneciente al !rupo de las cisten0proteasas,
caracteri$adas por presentar un residuo de cistena +ue media la ruptura de otras protenas. 1n el
caso de las caspasas el corte se produce al nivel de un residuo de aspartato de lo +ue deriva su
nombre (cisteinil0aspartato proteasas). *as caspasas son mediadores esenciales de los procesos
de apoptosis, la muerte celular pro!ramada, de especial relevancia en los procesos morfo!enticos
APOPTOSIS
SEMINARIO
del desarrollo embrionario. l!unas caspasas tambin est,n implicadas en procesos de maduraci"n
proteica como en el caso de mediadores del sistema inmune del tipo de la interleu+uinas. Por estos
motivos, fallos en los procesos mediados por caspasas son al!unos de los principales responsables
del desarrollo de tumores y enfermedades autoinmunes, as como una excesiva activaci"n se cree
vinculada con enfermedades como el l$heimer.
Vas de apoptosis
9ado +ue la apoptosis acta como oponente a la mitosis, es muy importante su relaci"n con el ciclo
celular. 1n el ciclo celular hay cuatro fases& mitosis (3), fase de control celular 8/, sntesis de
9( (:) y fase de control 8.. *a apoptosis puede iniciarse en el tercio final de 8/ para impedir
+ue una clula da#ada in!rese a la fase de sntesis de manera +ue las mutaciones no se reprodu$can
APOPTOSIS
SEMINARIO
durante la replicaci"n del 9( y en la fase 8. para impedir +ue las clulas +ue no hayan lle!ado a
la madure$ entren en mitosis.
*a activaci"n de las caspasas, +ue existen en calidad de pro0caspasas inactivas, se produce por
diversas vas en +ue participan varios comple%os moleculares.
Va extrnseca
*a va extrnseca o de los Mreceptores de muerteM establece conexiones con el espacio extracelular,
recibiendo se#ales proapopt"ticas desde el exterior y de las clulas vecinas. 9os familias de
receptores se han identificado con estas caractersticas& la protena )as y elfactor de necrosis
tumoral ('()).
*a protena transmembrana )as en su porci"n intracelular enla$a con un factor intermedio
denominado )99 (factor associated death domain), nombre +ue s"lo se#ala +ue est,
comprometido con la $ona de la molcula )as +ue participa en la muerte celular, activando las
caspasas0E y 0/K. 1n cambio, si la parte interna de la molcula se asocia a otro factor llamado
9aAA, se activan proten0Pinasas +ue conducen al efecto contrario, es decir, estimulan el ciclo
celular y la mitosis. 1sta va )as permanece inactiva hasta +ue se produce en su parte externa el
enlace con un cofactor llamado li!ando )as, protena +ue acta como detonador +ue enciende una
va en +ue s"lo las caspasas est,n inactivas y el resto de la cadena est, preparado para recibir el
enlace exterior. 1sta caracterstica permite actuar con !ran rapide$ sin necesidad de sinteti$ar otros
factores.
Va intrnseca o mitocondrial
7tra va de inducci"n de apoptosis es la va llamada mitocondrial. *as protenas de la familia
de -cl0. re!ulan la apoptosis e%erciendo su acci"n sobre la mitocondria. *a activaci"n de protenas
pro0apopt"ticas de la familia de -cl0. produce un poro en la membrana externa de las mitocondrias
+ue permite la liberaci"n de numerosas protenas del espacio intermembranaL entre ellas,
el citocromo c.
1l citocromo c, una ve$ en el citosol, activa un comple%o proteico llamado MapoptosomaM, +ue activa
directamente a la caspasa0I. 5na ve$ +ue la caspasa0I est, activada, sta activa a las caspasas
efectoras como la caspasa0>, lo +ue desencadena las ltimas fases de la apoptosis.
Los telmeros
*os tel"meros son estructuras cromatnicas especiali$adas +ue se encuentran locali$adas en los
extremos de los cromosomas eucariontes. 'anto el 9( como las protenas +ue los constituyen
presentan caractersticas sin!ulares +ue los diferencian del resto de los cromosomas. Parecen estar
implicados en numerosas funciones celulares, especialmente las relacionadas con el control de la
APOPTOSIS
SEMINARIO
duraci"n de la vida de diferentes estirpes celulares. 1stas estructuras se replican durante el ciclo
celular !racias a la acci"n de en$imas denominadas telomerasas +ue est,n formadas por protenas y
4( y presentan un mecanismo peculiar
Cromosoma (i$+uierda), tel"meros (derecha)
La telomerasa
*a telomerasa es una en$ima formada por un comple%oprotena0,cido ribonucleico con
actividad polimerasa +ue est, presente en clulas de la lnea !erminal, en te%idos fetales y en
ciertas clulas madre poco diferenciadas, y +ue permite el alar!amiento de los tel"meros. 'ambin
se encuentra presente en or!anismos eucariotas unicelulares. *a telomerasa es reprimida en las
clulas som,ticas maduras despus del nacimiento, producindose un acortamiento
deltel"mero despus de cada divisi"n celular.
BCL-2
Bcl-2 es una familia de protenas formada por alrededor de .= miembros +ue re!ulan procesos de
permeabili$aci"n mitocondrial y constituyen un punto clave en la va intrnseca de apoptosis celular.
:u nombre deriva de la protena fundadora, el protoonco!n Bcl-2 (B-cell lymphoma 2), se!undo
miembro de un !rupo de protenas inicialmente descrito en estudios de latranslocaci"n recproca
entre los cromosomas /? y /E observada en linfomas foliculares. diferencia de
otros onco!enes estudiados hasta la fecha, Bcl-2 no estaba implicado en el control de la
proliferaci"n celular sino en el blo+ueo de la muerte celular, m,s especficamente de los procesos
de contracci"n citoplasm,tica, condensaci"n nuclear, desor!ani$aci"n de la membrana plasm,tica y
ruptura endonucleoltica del 9(.
APOPTOSIS
SEMINARIO
*a familia -cl0., aparte de en el linfoma folicular de clulas -, est, implicada en un !ran nmero
de c,nceres, incluyendo el melanoma y los carcinomas de pecho, pr"stata y pulm"n. 'ambin se
cree relacionado con la resistencia a los tratamientos antitumorales convencionales.
Gen de supresor tumoral p53
P=> es un re!ulador fundamental en el normal crecimiento y la homeostasis de clulas y te%idos. 1l
!en p=> fue identificado y descrito, por primera ve$, en /IDI, en las clulas transformadas por el
virus :2?K, formando un comple%o con el ant!eno ', el producto proteico de dicho virus. 9ado +ue
dicho ant!eno es necesario para mantener el fenotipo transformado, se su!iri" +ue esta interacci"n
era importante para la transformaci"n y por ello, inicialmente se pens" +ue perteneca a los
onco!enes y actuaba como acelerador del ciclo celular. 9ie$ a#os m,s tarde, se mostr" +ue todos
los clones obtenidos eran formas mutantes de p=> y se plante" +ue este fuera un !en supresor
tumoral +ue re!ulara el ciclo celular. 1sta hip"tesis se refor$" al evidenciarse +ue la expresi"n de
clones de p=> sano suprima la transformaci"n de clulas en cultivo activadas por onco!enes, el
crecimiento de clulas en cultivo y el potencial tumoro!nico de clulas en animales. Por ello, y por
el hecho de la frecuente delecci"n de la $ona del !en en varios tumores, se lle!" a la conclusi"n de
+ue p=> era efectivamente un !en supresor tumoral. (o obstante puede comportarse como un
onco!n en al!unas formas mutantes
Gen retinoblastoma
1l !en de la retinoblastoma (R) codifica una protena +ue acta al alterar la actividad de los
factores de transcripci"n. l interactuar con los factores de transcripci"n, 4b es capa$ de control la
expresi"n !entica indirectamente. dem,s de esta funci"n, 4b y otras protenas relacionadas
APOPTOSIS
SEMINARIO
poseen varias actividades menos documentadas. 1n fin, 4b y sus parientes contribuyen al control
del proceso de la divisi"n celular.
1l !en R se encuentra mutado en varios tipos de c,nceres. 5no de los m,s estudiados es
el retinoblastoma, un tipo de c,ncer del o%o del cual el !en obtuvo su nombre. 1sta enfermedad se
encuentra a menudo en ni#os pe+ue#os. 9os formas de la retinoblastoma han sido clasificadas.
*a forma espordica de la enfermedad puede afectar a cual+uiera y depende en los
cambios !enticos ad+uiridos durante la vida del individuo afectado.
*a forma familial de esta enfermedad resulta cuando los individuos afectados heredan
una copia defectiva del !en de uno de sus padres. 'odas las clulas en estos
individuos contienen una copia defectiva y una normal del !en.
3. APOPTOSIS EN ORGANELAS CELULARES:
*a apoptosis tiene un si!nificado biol"!ico muy importante, +ue es opuesto al de la mitosis en la
re!ulaci"n del volumen tisular. *a apoptosis contribuye a dar la forma a los "r!anos durante la
morfo!nesis y elimina clulas inmunol"!icamente autorreactivas, las clulas infectadas y las
!enticamente da#adas, cuya existencia es potencialmente da#ina para el husped. *a apoptosis no
presenta las fases de necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis. *os si!nos morfol"!icos de la
apoptosis son muy seme%antes a los de la necrofanerosis. 1n la apoptosis las alteraciones nucleares
representan los cambios m,s si!nificativos e importantes de la clula muerta y los or!anelos
permanecen inalterados incluso hasta la fase en +ue aparecen los cuerpos apopt"ticos. 1n la
apoptosis destacan las alteraciones morofol"!icas del ncleo frente a las del citoplasma, a la inversa
de lo +ue ocurre en la necrosis en !eneral. diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de
muerte celular +ue resulta de un proceso pasivo, accidental y +ue es consecuencia de la destrucci"n
pro!resiva de la estructura con alteraci"n definitiva de la funci"n normal en un da#o irreversibleL
este da#o est, desencadenado por cambios ambientales como la is+uemia, temperaturas extremas y
traumatismos mec,nicos.
*a apoptosis se ha conocido con otros nombres& cuerpos de Councilman (h!ado), cuerpos
cariolticos (criptas intestinales), cuerpos tin!ibles (!an!lio linf,tico), cuerpos de Civatte (piel),
cuerpos hematoxilnicos (varios)
l microscopio de lu$, las clulas apopt"ticas se observan como clulas pe+ue#as, hipereosin"filas,
de citoplasma redondeado u oval con o sin material nuclear bas"filo. 1l citoplasma en fases m,s
avan$adas aparece fra!mentado, +ue varan de tama#o considerablemente. *a cromatina aparece
como masas hiperbas"flas, densas. *a fa!ocitosis de los cuerpos apopt"ticos no induce a los
macr"fa!os para +ue estimulen una respuesta inflamatoria.
l microscopio electr"nico, en la fase temprana hay condensaci"n de la cromatina, para formar
masas crescnticas uniformemente densas, delimitadasL el nucle"lo presenta disposici"n perifrica
de la cromatina con formaci"n de !r,nulos osmioflicos hacia el centro del ncleoL el ncleo fibrilar
APOPTOSIS
SEMINARIO
proteico forma una masa !ranular compacta usualmente adosada a la superficie interna de la
cromatina condensada. *os desmosomas aparecen desestructurados y estructuras de superficie
como microvellosidades est,n desor!ani$adas. 1l volumen celular est, disminuido y la densidad
celular aumentada, los or!anelos citoplasm,ticos aparecen compactos y la silueta de la clula
(citoplasma y ncleo) est, convoluta (fi!ura ...B).
Figura 2.2.6.
poptosis. 1s+uema comparativo con necrosis.
rriba, clula normal. la i$+uierda, si!nos de necrofanerosisL a la derecha, cambios nucleares de la apoptosis con
cuerpos ap"pticos. ("tese la conservaci"n de or!anelos en apoptosis.
1n la fase avan$ada el ncleo se observa fra!mentado y con condesaci"n de la cromatina.
1n el citoplasma hay a!re!aci"n de filamentos intermedios, formaci"n de !rumos de protenas
ribosomales, a!rupaci"n concntrica de retculo endopl,smico ru!oso, las clulas con abundante
citoplasma forman prolon!aciones muy prominentes. )inalmente stas se separan para formar los
fra!mentos denominados cuerpos apopt"ticos. In vivo, estos cuerpos son r,pidamente fa!ocitados
por clulas epiteliales adyacentes, fa!ocitos mononucleares e incluso clulas neopl,sicas. 1sta
fa!ocitosis y de!radaci"n r,pida pueden explicar la ausencia de inflamaci"n en este fen"meno. 1sta
secuencia de alteraciones ocurre muy r,pidamente& la retracci"n citoplasm,tica y la aparici"n de
prolon!aciones sucede en minutos y los cuerpos apopt"ticos son di!eridos en al!unas horas.
*a fra!mentaci"n r,pida y re!ular del 9( es caracterstica. 6ay fra!mentaci"n inicialmente en
tro$os de >KK pares de bases y lue!o de =K pares de bases con divisi"n del 9( internucleosomal
de doble hebra. 1sto ori!ina fra!mentos de /EB pares de bases y mltiplos de ellos (multmeros), lo
cual se observa en electroforesis en !el de a!arosa como el llamado Mpatr"n en escaleraM. *a
fra!mentaci"n se produce por activaci"n de endonucleasas dependientes de calcio. 3uchos de los
cambios celulares se atribuyen a la acci"n de en$ima convertidora de interleu+uina /b y !ran$ima
-. *a trans!lutaminasa tisular produce a!re!ados proteicos subplasmalemales, +ue evitan la
liberaci"n de en$imas intracelulares particularmente da#inas.
APOPTOSIS
SEMINARIO
*os !enes +ue participan en el control de la apoptosis son p=>, c0myc y bcl0..
1l aumento de la protena p=> se asocia a una detenci"n del ciclo celular favoreciendo la reparaci"n
de 9( da#ado, +ue de no ser posible termina con la eliminaci"n de la clula. c0myc induce
apoptosis y aun+ue hay expresi"n aumentada, sta pareciera no ser esencial para desencadenar por
s sola apoptosis. *a expresi"n de bcl0. confiere resistencia de las clulas a la apoptosis y as
promueve la sobrevivencia celular y por lo tanto favorece las mutaciones y la transformaci"n
neopl,sica.
poptosis ocurre en desarrollo normal, diferenciaci"n celular terminal, recambio celular normal en
te%ido adultos, prdida celular cclica en te%ido maduros, involuci"n, atrofia patol"!ica en te%idos
hormono0dependientes y obstrucci"n mec,nica, y re!resi"n de hiperplasia, inmunidad celular,
neoplasia, +uimioterpia y toxinas. :e ha hablado de muerte celular pro!ramada. 1sto se debe a +ue
al!unas clulas aparecen como pro!ramadas a morir en un cierto momento como parte de la funci"n
o desarrollo normal de los te%idos. Por e%emplo, el desarrollo embrionario (delecci"n de "r!anos
transitorios, conformaci"n de "r!anos como en metamorfosis, fusi"n de fisuras y surcos como el
paladar, etc), recambio celular normal como en epidermis y maduraci"n normal de clulas como
linfocitos en centros !erminales de linfonodos.
Organelos involucrados en la apoptosis
Caracterstica especfica de la apoptosis es la preservaci"n, al menos en la fase inicial de la
apoptosis, de la inte!ridad estructural y de la mayora de las funciones de la membrana plasm,tica.
*a clula tiene varios componentes +ue deben estar en buen estado para su buen funcionamiento.
*os componentes de la clula +ue en forma selectiva se pueden convertir en blancos son la
membrana plasm,tica, el citoes+ueleto los lisosomas y el retculo endoplasm,tico. 1l da#o al
citoes+ueleto a su ve$, causar, da#o a la membrana plasm,tica. *os lisosomas contienen en$imas
di!estivas y su destrucci"n causar, +ue estas en$imas se liberen produciendo lesiones !raves en el
citoplasma.
*a clula necesita tener los si!uientes caminos metab"licos en buen estado& la producci"n de 'P
mitocondrial, el metabolismo de calcio, la sntesis de protenas, la re!ulaci"n del 9(, la !lic"lisis
y el ciclo del ,cido ctrico o ciclo de Grebs. 1stos dos ltimos proporcionan los precursores para
sntesis de amino,cidos y los e+uivalentes reducidos cuya oxidaci"n !enera la mayora de los 'P.
*os da#os a la membrana plasm,tica, a la producci"n de 'P mitocondrial y al control de los
niveles de calcio intracelular son rutas comunes para la destrucci"n final de la clula.
3embrana plasm,tica
1s utili$ada por la clula para mantener los !radientes i"nicos +ue a su ve$ re!ulan el volumen
celular. :i se da#a la membrana entran iones (a y Ca y salen iones G (responsables de los
fen"menos de polari$aci"n y despolari$aci"n de la membrana y, en definitiva, de la transmisi"n
elctrica del impulso nervioso).
APOPTOSIS
SEMINARIO
1l a!ua y los cloruros se redistribuyen de acuerdo al !radiente electro+umico y hay incremento
neto intracelular del a!ua. 1l aumento de a!ua intracelular es visible al microscopio por el aumento
de tama#o de la clula +ue se hincha. :i sto no se corri!e la clula se puede romper. 6ay varios
mecanismos +ue pueden inducir estos cambios, al!unos e%emplos son el trauma fsico, fluidi$aci"n
de la membrana, peroxidaci"n de lpidos (tetracloruro de carbono), da#o al citoes+ueleto, blo+ueo
de canales y ata+ue viral.
Independiente de la a!resi"n t"xica, la membrana plasm,tica es uno de los componentes +ue
primero responde al da#o y la prdida de inte!ridad es el punto final del da#o. 1n la mayora de las
clulas las mitocondrias son responsables de la sntesis de 'P va la respiraci"n aer"bica. 1l 'P
es la fuente de ener!a m,s importante de la clula, se utili$a en las reacciones biosintticas, y es
necesario para la activaci"n de compuestos end"!enos por fosforilaci"n o adenilaci"n, para
incorporarse en cofactores, para la funcionabilidad del citoes+ueleto y para operar las bombas
i"nicas de la membrana celular.
*a producci"n de 'P por las mitocondrias re+uiere ox!eno para funcionar, as +ue una de las rutas
para da#ar el proceso es la hipoxia (ba%a concentraci"n de ox!eno). 1l principal a!ente +ue priva a
la clula de ox!eno es el mon"xido de carbono el cual se li!a a la hemo!lobina inhibiendo la uni"n
de sta con el ox!eno. *a anemia (ba%a concentraci"n de hemo!lobina en la san!re) y la is+uemia
(ba%o flu%o arterial o del drena%e venoso), reducen la capacidad de transporte de ox!eno y pueden
contribuir a la deficiencia de este compuesto a nivel celular.
*a producci"n de 'P tambin se puede impedir por& a!entes +ue interrumpen la cadena de
transportes de electrones a travs de inhibidores de en$imas como la rotenona (inhibe la (960
coen$ima H reductasa) y el cianuro (inhibe la citocromo oxidasa). por substancias +ue inhiben o
desacoplan la fosforilaci"n oxidativa tales como el 99' (inhibe la 'P sintetasa) y el arsenato
(substituye al f"sforo y produce intermediarios de ba%a ener!a).
1l incremento del nivel de Calcio intracelular produce la disociaci"n de la actina de los
microfilamentos en el citoes+ueleto y la activaci"n de fosfolipasas y proteasas. 1stos cambios
producen fra!mentaci"n del 9(, condensaci"n de la cromatina, ruptura de membranas y
de!radaci"n de protenas.
1l control de calcio se puede romper por el incremento del in!reso o por la salida de este i"n de sus
dep"sitos celulares. *os a!entes +ue inducen la entrada de calcio son metilmercurio +ue produce
poros y, el tetracloruro de carbono +ue rompe la membrana. *os a!entes +ue inhiben la exportaci"n
de calcio del citoplasma son inhibidores de la calcio0'Pasa en la membrana celular o en el retculo
endopl,smico.
3.1. APOPTOSIS EN LAS MITOCONDRIAS
I3P74'(CI 91 * 3I'7C7(94I 1( * P7P'7:I:
*a mitocondria de la clula es fundamental en el proceso, 5na !ran variedad de eventos claves en
apoptosis est,n focali$ados en las mitocondrias. 1stos incluyen& la liberaci"n de activadores de
caspasas (por e%., Citocromo C), cambios en el transporte de electrones, prdida del potencial
mitocondrial de transmembrana, alteraciones en el proceso de "xido 0 reducci"n celular,
APOPTOSIS
SEMINARIO
participaci"n de la familia de las protenas pro0 y antiapopt"ticas Bcl-2,etc. *as diferentes se#ales
+ue conver!en sobre las mitocondrias para disparar o inhibir estos eventos y sus efectos
!o"#$%&eam delinean varios patrones principales en la muerte celular fisiol"!ica.
3itocondrias y disposici"n a la muerte celular
*os efectores de la apoptosis est,n representados por una familia de en$imas intracelulares (cistena
0 proteasas) denominadas caspasas. :in embar!o, la inhibici"n de las caspasas no siempre inhibe la
muerte celular inducida por estmulos pro0apopt"ticos. un+ue los inhibidores de caspasas
blo+uean al!unas, de todas las morfolo!as apopt"ticas inducidas por la privaci"n de factores de
crecimiento, etoposide, actinomicina 9, radiaci"n ultravioleta (52), staurosporina, expresi"n
for$ada de c-'yc o !lucocorticoides, no se mantiene el potencial replicativo o clono!nicoL las
clulas finalmente mueren por inactivaci"n de la actividad de caspasas, por una muerte no
apopt"tica. 1n contraste, las protenas antiapopt"ticas tales como la Bcl-2, Bcl-(L y la onco!nica
bl pueden mantener la supervivencia y la clono!enicidad en la fase de estos tratamientos.
Inversamente, al!unas protenas proapopt"ticas tales como Ba(, una protena de muerte celular de
mamferos +ue tiene como blanco la membrana mitocondrial, puede inducir su da#o y las clulas
mueren an cuando las caspasas sean desactivadas. 'ales observaciones experimentales, sostienen
la existencia de un mecanismo independiente de las caspasas +ue dispone a las clulas a morir.
l menos se han propuesto tres mecanismos cuyos efectos pueden estar correlacionados
/. Interrupci"n del mecanismo de transporte de electrones y el metabolismo ener!tico.
Por dcadas la interrupci"n del transporte de electrones ha sido reconocido como una caracterstica
temprana de la muerte celular. *a irradiaci"n 0! induce apoptosis en timocitos y una interrupci"n de
la cadena de electrones, probablemente en el paso de citocromo b0c/ O citocromo c (cito c). *a
ceramida, (un se!undo mensa%ero, implicado en el se#alamiento apopt"tico) interrumpe el
transporte electr"nico en el mismo paso tanto en clulas como en mitocondrias aisladas. *a uni"n a
Fa$ tambin conduce a la interrupci"n de la funci"n de cito c en el transporte de electrones. 5na
consecuencia de la perdida del transporte electr"nico debera conducir a una cada en la de
producci"n de 'P. un+ue una cada de ese tipo puede observarse durante la apoptosis, esta ocurre
en una fase relativamente tarda del proceso. dem,s el 'P parece ser re+uerido por eventos
!o"#$%&eam en apoptosis. s, aun+ue la carencia de 'P mitocondrial puede matar una clula, es
poco probable +ue este sea un mecanismo de inducci"n de apoptosis. *iberaci"n de protenas
activadoras de caspasas. *a importancia de las mitocondrias en apoptosis fue su!erida por estudios
con sistemas de clulas libres en los +ue se encontr" +ue la condensaci"n nuclear y la
fra!mentaci"n del 9(, inhibible por -lc0., son dependientes de la presencia de mitocondrias.
:ubsecuentemente, otros sistemas de clulas libres, mostraron +ue la inducci"n de activaci"n de
caspasas por adici"n de desoxi0adenosina trifosfato depende de la presencia de citocromo c,
liberado de las mitocondrias durante la preparaci"n del extracto. 9urante la apoptosis (in vivo e in
vitro) el cito c es liberado por las mitocondrias y es inhibido por la presencia de -cl0. en estas
or!anelas. 1l cito c citos"lico, forma una parte esencial del apoptosoma de vertebrados, el cual est,
formado por cito c, paf0/ y procaspasa0I. 1l resultado es la activaci"n de caspasa0I, la +ue es
lue!o procesada y activa otras caspasas para or+uestar la e%ecuci"n bio+umica de las clulas.
APOPTOSIS
SEMINARIO
5n hecho si!nificativo es +ue los inhibidores de caspasas no previenen la liberaci"n de cito c
inducida por varios a!entes apopto!nicos incluyendo la radiaci"n 52, la staurosporina y la
sobreexpresi"n de -ax. 5na excepci"n es la liberaci"n del cito c por parte de las mitocondrias,
inducida por los miembros de la familia de los receptores del '()& )as, en el +ue la liberaci"n del
cito c se previene por la inhibici"n de caspasas (primariamente caspasa0E) reclutada por el dominio
citos"lico de )as li!ado. (o obstante, la liberaci"n del cito c puede al!unas veces contribuir a la
apoptosis mediada por )as, amplificando el efecto de la activaci"n de caspasa0E en la activaci"n de
caspasas doSnstream. *a visi"n emer!ente es +ue, una ve$ +ue el cito c es liberado, ste predispone
a la clula a morir tanto por un mecanismo apopt"tico r,pido, +ue involucra la activaci"n de
caspasas por el paf0/, o un proceso necr"tico m,s lento debido al colapso del transporte de
electrones, +ue ocurre cuando el cito c es depletado de las mitocondrias, resultando en una variedad
de secuelas deletreas incluidas la !eneraci"n 9e radicales de ox!eno libres y una disminuci"n de
la producci"n de 'P
7tros mediadores de apoptosis son tambin liberados desde las mitocondrias. *as mitocondrias de
al!unas clulas contienen procaspasa0> +ue es liberada en el citosol durante la apoptosis, a pesar
+ue an no est, claro si se activa antes de ser liberado. *a posibilidad de +ue un pool
intramitocondrial de procaspasa0> participe en apoptosis de al!unas clulas primarias es un
APOPTOSIS
SEMINARIO
intrn!ulis y su prevalencia en neuronas podra proveer la explicaci"n del profundo impacto
especfico de la interrupci"n del !ene de la caspasa0> sobre la apoptosis neuronal pero no en otras
formas celulares. 7tra protena activadora de caspasas +ue es liberada por las mitocondrias es el
)actor Inductor de poptosis (I)), +ue aparentemente procesa la procaspasa0> in vitro. 1l +ue su
actividad sea blo+ueada por $290fmP, un inhibidor !eneral de caspasas, aumenta la posibilidad
+ue el I) sea en realidad otra caspasa.
.. 1species de ox!eno reactivo (47:s) y redox celular.
*as mitocondrias son la mayor fuente de producci"n del ani"n super"xido. :e ha estimado +ue
durante la transferencia de electrones al ox!eno molecular en la cadena respiratoria, entre / y =V
se pierden, la mayora de estos electrones participan en la formaci"n de 7-2 . 'odo factor +ue
disminuya la eficiencia en el acoplamiento de la cadena de transporte de electrones, incrementa la
producci"n de super"xidos. 'anto los super"xidos como la peroxidaci"n de lpidos se ven
notablemente incrementados durante la apoptosis inducida por una mirada de estmulos. :in
embar!o, la !eneraci"n de 47:s constituira un evento relativamente tardo, +ue ocurre cuando las
clulas se han embarcado en un proceso de activaci"n de caspasas. 1n este sentido, los intentos por
estudiar la apoptosis ba%o condiciones de anoxia han demostrado +ue al menos al!unos estmulos
proapopt"ticos, funcionan en ausencia de ox!eno. 1sto demuestra +ue los 47:s no son condici"n
$)#e *+a #o# de la apoptosis. :in embar!o, los 47:s pueden ser !enerados ba%o condiciones de
virtual anaerobiosis, por lo +ue su rol en apoptosis no puede ser excluida.
P747 P' :
1n la mayora de los escenarios de apoptosis, el potencial de la membrana mitocondrial interna (9 y
m) colapsa, indicando la apertura de un canal de conductividad conocido como el poro P' . *a
estructura y composici"n de este poro han sido parcialmente definidos pero los constituyentes
incluyen tanto protenas de la membrana interna tales como la translocadora del nucle"tido adenina,
APOPTOSIS
SEMINARIO
como protenas de la membrana externa, como la porina (canal ani"nico dependiente de volta%e,
29C), las +ue presumiblemente operan concertadamente en puntos de contacto, creando un canal
a travs del cual pasan molculas W a /.= P9. *a apertura de este canal no selectivo, permitido por el
e+uilibrio de iones de la matri$ y el espacio intermembrana de las mitocondrias, disipa el !radiente
6N a travs de la membrana interna desacoplando la cadena respiratoria. Hui$,s m,s importante sea
el hecho +ue, la apertura del poro resulta en una desrre!ulaci"n del volumen de las mitocondrias
debida a la hiperosmolaridad de la matri$, lo +ue causa la expansi"n del espacio de la matri$.
9ebido a +ue la membrana interna con sus plie!ues posee mayor ,rea +ue la membrana externa,
esta expansi"n del volumen de la matri$ puede ocasionar la ruptura de la membrana externa,
liberando las protenas activadoras de las caspasas locali$adas en el espacio intermembrana hacia el
citosol
*os inhibidores de la apertura de los poros como las ciclosporinas, X+ue se unen a la ciclofilina 9,
asociada con la adenine nucleotide trasnslocator ((')Y y el ,cido bon!PrePico (+ue inhibe la
('), parecen blo+uear la apoptosis en al!unos sistemas, proveyendo soporte a la idea +ue el P' es
central en el proceso apopt"tico. *a Bcl-2 puede prevenir el P' mientras el activador de ('&
antractilosido y la Ba( inducen tanto apoptosis como P'. 7tros estmulos +ue afectan el poro P'
directamente, tales como los oxidantes y la elevaci"n patol"!ica del Ca.N, pueden inducir la ruptura
de la membrana mitocondrial externa y liberar las protenas activadoras de caspasas. s en muchos
casos el P' parece ser el cerebro +ue or+uesta la apoptosis.
*os inhibidores farmacol"!icos del poro P' previenen la inducci"n de apoptosis por varios
estmulos directos, implicando un rol !eneral. :in embar!o, al!unos estudios han provisto
evidencias +ue la liberaci"n de cito c y la activaci"n de caspasas pueden ocurrir antes de producirse
nin!una prdida detectable del 9 y m, implicando +ue la apertura del poro P' puede ocurrir
!o"#$%&eam de la activaci"n de caspasas mediada por apoptosomas. *a capacidad de las caspasas
para inducir la apertura de poro P', +ue puede conllevar a la inducci"n de la activaci"n de las
caspasas (por liberaci"n de cito c y I)), !enerando un loop de amplificaci"n de retroalimentaci"n
()i!. /) y complica los intentos por disecar la secuencia de eventos de muerte celular normales.
*a liberaci"n de cito c antes, o en ausencia de una cada del 9 y m en al!unas clulas, su!iere la
intervenci"n de diferentes eventos re!ulatorios +ue controlan la permeabilidad de las membranas
mitocondriales interna y externa. *a apertura y cierre r,pidos de las membranas mitocondriales,
restableciendo su estado de ba%a conductividad reversible, puede permitir un restablecimiento del 9
y m conducido por la respiraci"n, de tal manera +ue la interrupci"n o la perturbaci"n de la
membrana externa y la liberaci"n del cito c, podran ocurrir antes del colapso de la 9 y m.
7tro mecanismo de perturbaci"n de la membrana externa es la hiperpolari$aci"n de la membrana
mitocondrial interna (en ntido contraste con la hiperpolari$aci"n asociada con la apertura del poro
P'). 1sta ha sido observada en varios tipos celulares ba%o una variedad de condiciones y es
suprimida por el Bcl-(L. 1l por+u de la ocurrencia de esta polari$aci"n es oscura, sin embar!o, el
incremento de la exportaci"n de los protones hacia el espacio intermembrana podra resultar en la
protoni$aci"n de los ,cidos dbiles. 1stos pueden lue!o difundir libremente a travs de la
membrana interna y son atrapados cuando los protones se pierden. l acumularse estos metabolitos,
se incrementa la osmolaridad y el a!ua tiende a entrar, resultando en la expansi"n del espacio de la
matri$ y eventualmente provocando la ruptura de la membrana externa, liber,ndose el contenido del
espacio intermembrana.
APOPTOSIS
SEMINARIO
un+ue la ruptura de la membrana externa cause la liberaci"n del cito c, caspasas, I) y al!unas
veces formaci"n de 47:s, solo un subcon%unto de mitocondrias parecen estar afectadas. 1n
contraste, los estudios han su!erido +ue la mayora (si no todo) el cito c es liberado durante la
apoptosis, lo +ue su!iere tanto +ue, o los mtodos para detectar la ruptura de la membrana externa
son poco sensibles o la liberaci"n de cito c involucra otros mecanismos.
5na alternativa es +ue, la perturbaci"n !rosera de la membrana externa te"ricamente podra inducir
la apertura de un !ran canal en la misma, capa$ de liberar el cito c u otras protenas desde el espacio
intermembrana.
un+ue especulativa, la idea del canal proteico es atractiva debido a +ue de esta forma se evita
postular el hinchamiento mitocondrial, lo +ue resulta m,s acorde al hecho +ue )# ,),o la morfolo!a
mitocondrial permanece intacta durante la apoptosis.
MITOCONDRIA Y APOPTOSIS
)rancisco rvelo
Resumen 1s admitido +ue las mitocondrias son endosimbiontes ori!inadas de una bacteria aer"bica
+ue habra sido absorbida por el ancestro de la clula eucariota. 5na parte de la ma+uinaria
apopt"tica habr, estado presente en los eucariotas unicelulares y parte de los controles de la
apoptosis en las bacterias. Por lo tanto, es posible +ue el mecanismo de mantenimiento de la
simbiosis entre la bacteria ancestro de la mitocondria y la clula hospedadora +ue ori!in" a los
eucariotas, establecieron las bases para el control de la supervivencia celular. *os meta$oarios
habran aprovechado esta posibilidad, interconectando los efectores mitocondriales de la muerte
celular y las vas de transducci"n de se#ales. 5na variedad de eventos se#ala a la mitocondria como
el efector principal de la apoptosis. 1sto incluye la liberaci"n de activadores de las caspasas
(citocromo c), cambios en el transporte de electrones, prdida del potencial de membrana
mitocondrial, alteraci"n del mecanismo de oxido0reducci"n celular y participaci"n de las protenas
pro y antiapopt"ticas -cl0.. 1stas se#ales diferentes +ue conver!en en la mitocondria para activar o
inhibir estos eventos, describen al!unas vas en la fisiolo!a de la muerte celular.
Palabras claves& poptosis, 3uerte celular pro!ramada, mitocondria, Protenas de cho+ue trmico,
-cl0.
Introduccin
'odos los or!anismos enve%ecen de forma natural como paso inexorable hacia la muerte, no
existiendo nin!uno +ue pueda eludir ese destino y por consi!uiente ser inmortal. :olamente los
seres m,s sencillos de la escala biol"!ica, los unicelulares, como las bacterias, no sufren este
proceso de enve%ecimiento si consideramos +ue cuando una bacteria se divide en dos da paso a una
descendencia +ue perpeta el correspondiente mensa%e !entico. 1n contraposici"n a este tipo de
reproducci"n, el enve%ecimiento acompa#a a la reproducci"n sexual, es decir a+uel +ue ocurre
cuando entre los distintos tipos de clulas +ue constituyen un or!anismo pluricelular existe uno
diferenciado& las clulas !erminales.
APOPTOSIS
SEMINARIO
*os !ametos masculinos y femeninos, al unirse en el proceso de la fecundaci"n, ori!inaran un
nuevo individuo al cual se transmite el mensa%e !entico de la especie y las peculiaridades maternas
y paternasL el or!anismo u or!anismos !eneradores de cada uno de los !ametos sufrir,n las
consecuencias del enve%ecimiento y la muerte. s, todo ser vivo, una ve$ +ue ha formado y
madurado las clulas !erminales, vive durante el espacio de tiempo necesario +ue le permite
transmitir sus !enes, contribuyendo de esta forma a mantener la especie. 5na ve$ cumplida esta
funci"n se acenta un declive irreversible y la edad m,xima +ue puede alcan$ar una especie 0+ue
difiere de un or!anismo a otro0, siempre ser, limitada y est, li!ada a la dotaci"n !entica de cada
especie. 1sto hace pensar +ue existen !enes a los cuales se les ha denominado ZZ!enes de la
muerte[\ +ue funcionan como relo%es +ue controlan el tiempo de cada individuo y cada especie,
desde la fecundaci"n hasta la muerte.
Por otra parte, para la construcci"n y funcionamiento correcto de los or!anismos, para mantener su
e+uilibrio homeost,tico, es importante la desaparici"n de !rupos determinados de clulas, lo +ue
caracteri$a una muerte parcial en todos los estados iniciales y permanentes de la vida de cada
individuo, proceso re!ulado por !enes y conocido como apoptosis o muerte celular pro!ramada
(3CP)(.). 'odas las clulas del or!anismo est,n por tanto proyectadas a morir por apoptosis, bien
sea por+ue han cumplido con sus funciones, han sufrido un da#o en su material !entico o por+ue
no existen se#ales +ue las manten!an en pleno funcionamiento. *as clulas normales tienen la
capacidad de evaluar el nivel de la lesi"n +ue han sufridoL si el nivel de la lesi"n ocasionada est,
por encima de la capacidad reparadora de la clula, entonces la clula se diri!e a su propia
destrucci"n por apoptosis. :e hace necesario se#alar +ue accidentalmente la clula tambin puede
morir por un proceso diferente de destrucci"n +ue se conoce como necrosis, consecuencia de
a!resiones fsicas, +umicas o biol"!icas.
*as clulas destinadas a convertirse en ancestros de todas las clulas eucariotas establecieron una
estrecha asociaci"n con el ancestro de las bacterias actuales hace aproximadamente . billones de
a#os. 1l resultado fue una clula protoeucari"tica con una bacteria ancestral endosimbi"tica 0+ue se
transform" evolutivamente en mitocondria0, asociaci"n +ue les permitira beneficiarse de la ener!a
contenida en el ox!eno atmosfrico. 1s posible +ue tambin en este proceso evolutivo el ncleo de
la clula eucari"tica ancestral se creara por endocitosis al incorporase otros tipos de clulas
procariotas al interior de la clula eucariota anaer"bica
?=
. Con el tiempo la mayora de los !enes
procariotas (!enes protomitocondriales) se inte!raron en el !enoma nuclear, con lo +ue el eucariota
primitivo anaer"bico ya poda vivir en una atm"sfera aer"bica rica en ox!eno. :olo una pe+ue#a
fracci"n del !enoma procari"tico primi!enio permaneci" en la mitocondria
=B
, siendo el !enoma
mitocondrial un vesti!io del cromosoma de las ar+ueobacterias +ue accedieron al citoplasma de los
eucariotas primitivos para dar lu!ar a la evoluci"n de dicha or!anela.
l!unas hip"tesis se#alan +ue el ori!en endosimbi"tico de la mitocondria y la evoluci"n del
metabolismo aer"bico en las clulas eucariotas formaron las bases para la evoluci"n de la muerte
celular activa +ue en los meta$oarios se manifiesta como la apoptosis
>/
. 1n muchos sistemas
experimentales se ha establecido el papel central de la mitocondria como efector principal de la
apoptosis
.I,B=
. *a 3CP constituye un mecanismo fisiol"!ico mediante el cual son eliminadas las
clulas da#adas, enve%ecidas, mutadas o ect"picas, estando tambin implicada en otros procesos
vitales fundamentales tales como el desarrollo embrionario, el mantenimiento de la homeostasis y la
re!ulaci"n del sistema inmunitario. Por otra parte, la 3CP, por exceso o defecto, est, implicada en
una amplia variedad de procesos patol"!icos
EK
, como es el caso de las proliferaciones mali!nas,
APOPTOSIS
SEMINARIO
donde la alteraci"n de la apoptosis es observada en diferentes etapas, tales como el mantenimiento
de la vitalidad de las clulas mutadasL la supervivencia de clones tumorales en condiciones
desfavorables y resistencia a los tratamientos anticancerosos
B?
. *a infecci"n con 6I2 est, tambin
li!ada a un desorden en la re!ulaci"n de la apoptosis con alteraciones en la homeostasis
mitocondrial
BD

5n !ran nmero de !enes, tales como cl0. y relacionados intervienen en la re!ulaci"n de la muerte
celular. islado por primera ve$ a partir de un punto de ruptura de una translocaci"n 0encontrada en
un EK a IKV de linfomas foliculares0 entre los cromosomas /? y /E
E.
. 1l !en cl0. codifica para una
protena +ue blo+uea la apoptosis tanto )# ,),o como )# ,)%&o en numerosos sistemas celulares frente
a una amplia variedad de estmulos, perteneciendo a una familia de !enes +ue codifica para
protenas inhibidoras (-cl0., -cl0x, 3c*0/, /, -)//, etc) o activadoras (-ad, -aP, -iP, -id, etc)
de la muerte celular, poseyendo adem,s homolo!a en su secuencia peptdica
?D
.
1studios !enticos reali$ados en el nem,todo Cae#o&ha!)%)$ ele-a#$ han permitido identificar
!enes implicados en la muerte celular pro!ramada
.I
. 5n !rupo de mutaciones denominadas ZZce![\
o c.l+la$ !e la m+e&%e cel+la&, conducen a anomalas +ue llevan, durante diferentes etapas del
desarrollo del nem,todo, a la prdida fisiol"!ica y muerte de />/ de las /KIK clulas som,ticas +ue
posee. *as mutaciones +ue afectan cada etapa del desarrollo han sido bien estudiadas, permitiendo
as la identificaci"n de /? !enes re!uladores de la 3CP. 'ambin ha sido demostrado +ue tres de
estos !enes afectan el con%unto de clulas som,ticas ce!-/, ce!-0, ce!-1. 1l !en ce!-I es hom"lo!o
al !en humano cl-22 ce!-/ es hom"lo!o al !en +ue codifica para la protena IC1 (Interleu+uina0/]
en$ima convertidora) a una familia de proteasas denominadas caspasas por cistena asp,rtico.
)inalmente, ce!-? presenta una fuerte homolo!a con el !en +ue codifica para la protena P)0/
(Apop%o%)c P&o%ea$e Ac%),a%)#- Fac%o&-3) +ue interviene en la activaci"n de la caspasa > (CPP>.)
(cisteina proteasa de >. P9a)
I.,/>
1l proceso apopt"tico puede ser dividido en tres fases distintas&
/.0 )ase inicial, denominada de Inducci"n, durante la cual las clulas reciben estmulos apopt"ticos
(li!ando de receptores de membrana, privaci"n de factores de crecimiento o de ox!eno, a!entes
citot"xicos y radiaciones ioni$antes)
..0 1ventos bio+umicos +ue resultan de estmulos letales +ue conducen a un efector central, donde
su activaci"n conduce a la se!unda fase comn y re!uladora de la muerte celular. 1l tr,nsito por
esta etapa constituye un punto de no retorno de la se#ali$aci"n apopt"tica.
>.0 *a fase de de!radaci"n, en el curso de la cual la clula ad+uiere la morfolo!a final de apoptosis
(de!radaci"n del 9(, alteraci"n del citoes+ueleto, fra!mentaci"n de la clula en cuerpos
apopt"ticos).
Origen del control Mitocondrial de la muerte celular
Como hemos visto, se admite mayoritariamente +ue las mitocondrias son endosimbiontes +ue
tienen por ori!en una bacteria aer"bica +ue habra sido absorbida por el ancestro de las clulas
eucariotas
>?
y +ue en el curso de la evoluci"n la mayor parte de los !enes de esta bacteria ancestral
habran mi!rado al ncleo del hospedador. *a existencia de protenas mitocondriales 0difcilmente
APOPTOSIS
SEMINARIO
despla$ables del citoplasma hacia la mitocondria, para pensar en su incorporaci"n desde fuera de la
misma0 habra obli!ado a estas entidades a conservar su !enoma de forma semi0aut"noma
/E
.
Ciertos procesos de la muerte celular en bacterias han sido comparadas con la muerte celular
pro!ramada observada en las clulas eucari"ticas. 1n las bacterias, los pl,smidos son estabili$ados
por diferentes mecanismos, existiendo tres vas por medio de las cuales se conserva el pl,smido a
travs de la muerte selectiva de clulas libres de pl,smidos.
1n el primer sistema, !enes plasmdicos codifican para una protena t"xica estable 0+ue corresponde
a un 4(m estable0 y un antdoto inestable 0pe+ue#o 4( antisentido inestable0 el cual inhibe la
traducci"n del mensa%ero. *a expresi"n de letalidad es re!ulada postraduccionalmente 0sistema cc!
4co+ple! cell !),)$)5# %o pla$m)! p&ol)6e&a%)o#7 del pl,smido ) en E8col)0 o transcripcionalmente
0sistema ho9 4ho$%-9)ll)#-7 del pl,smido 4/ en E8 col)0.
1n el se!undo sistema !enes plasmdicos 0 sistema 403 (restriction modification) del pl,smido 4D
en P$e+!omo#a$ ae&+-)#o$a0 codifican para una en$ima de restricci"n tipo II estable y una metilasa
inestable la cual ofrece protecci"n contra el ata+ue de endonucleasas de restricci"n.
1l tercer sistema est, constituido por un oper"n comple%o 0sistema 3cc-/D (microcine -/D) en E
col)0 cuyos !enes codifican tanto para la sntesis y maduraci"n de protenas citot"xicas como para
un polipptido +ue le confiere resistencia o inmunidad a las clulas ZZasesinas[\ por un mecanismo
an desconocido (las clulas libres de pl,smido son eliminadas por protenas citot"xicas excretadas
por clulas +ue son portadoras)
D
.
la inversa de las clulas eucariotas en las cuales el suicidio celular se encuentra ba%o la estricta
dependencia de la activaci"n de sistemas !enticos, la muerte pro!ramada en procariotas se
encuentra ba%o una re!ulaci"n ne!ativaL es decir, la prdida de !enes contenidos en el pl,smido +ue
provoca el mecanismo de suicidio celular. 5na posibilidad ha sido considerada para la sub0unidad E
de la actual 'P sintetasa en ra$"n de las similitud +ue existe entre este polipptido y las toxinas
respiratorias de la familia ho9
D,?/
. 7tra posibilidad, no exclusiva, sera +ue el endosimbionte pudiese
tener en su propio citoplasma (futura matri$ mitocondrial) molculas letales para la clula
hospedadoraL en este caso, la clula hospedadora estar, obli!ada a prote!er la membrana del
endosimbionte contra sus propios ata+ues y en particular de las proteasas. :e establecera entonces
un e+uilibrio entre las dos clulas, cada una volvindose dependiente de la otra para poder
sobrevivir. partir de este momento, los dos or!anismos unicelulares estar,n obli!ados a
evolucionar con%untamente, y por lo tanto se habra iniciado la transferencia del !enoma del
endosimbionte hacia el ncleo de la clula hospedadora
?=
.
1sta hip"tesis se#ala la ausencia de necesidad de protenas codificadas por el !enoma mitocondrial
para la apoptosis y la actividad de -cl0.. *as protenas mitocondriales implicadas en la apoptosis&
-cl0., translocasa de nucle"tidos de adenina, receptores de ben$odia$epinas, porina, citocromo c y
I)(apop%o$)$ )#!+c)#- 6ac%o&), son todas codificadas por el ncleo y est,n presentes en las
mitocondrias de las clulas p^ (desprovistas de 9( mitocondrial). :obre la base de esto sur!e la
si!uiente interro!ante& Z_el control de la supervivencia celular podra derivarse de elementos ya
presentes en los precursores de las mitocondrias_ 6ay +ue considerar +ue al!unas molculas +ue
constituir,n el poro responsable de transici"n de permeabilidad, tales como las ciclofilinas y porinas
existen en los procariotas
D=
. 9os constituyentes de este poro, la translocasa de nucle"tidos adenlicos
APOPTOSIS
SEMINARIO
y el receptor perifrico de las ben$odia$epinas tendran an,lo!os en la bacteria Rho!oa(%e&
cap$+la%+$
/=,?
. Por otra parte, la protena -cl0x presenta similitudes de estructura con las colicinas en
E col)
:3
.
1l citocromo c y ciertas proteasas animales, as como una parte de los componentes mitocondriales
implicados en la apoptosis, estaban presentes en las bacterias aer"bicas. dem,s en los nem,todos,
el ce!-1 es transcripto ba%o la forma de un 4(m policistr"nico conteniendo tambin el 4(m
cy%-3 especfico del citocromo b=BK, un componente del comple%o II de la cadena respiratoria
>E
.
1sto su!iere +ue ce!-1 y cy%-3 habran sido con%untamente transfectados del !enoma de la bacteria
ancestral mitocondrial hacia el ncleo, lo +ue si!nificara +ue ce!-1 y por consecuencia los
miembros de la familia cl-2 se habran ori!inado a partir del !enoma del endosimbionte.
Origen evolutivo de la muerte celular programada
1l proceso de muerte nuclear +ue ocurre en la clula como consecuencia de los mecanismos
apopt"ticos es una secuencia de eventos +ue permiten la sobrevivencia de la misma, proceso
tambin observado en los protistas
.B
. *a fra!mentaci"n del 9( en fracciones oli!onucleos"micas
y la destrucci"n total del ncleo, son eventos terminales del proceso apopt"tico y son procesos
solamente visibles cuando la clula est, comprometida irreversiblemente en el proceso de la
apoptosis. 1ventos y mecanismos +ue se parecen a la apoptosis han sido descritos en la amiba
D)c%yo$%el)+m
./
y en al!unos proto$oarios como en los tripanosomas
EI,/
y en las leishmanias
=I,..
.
1stas observaciones su!ieren +ue al menos una parte de los mecanismos de la 3CP existan antes
+ue los or!anismos multicelulares aparecieran.
Z`Cu,les son los elementos de la apoptosis +ue se encuentran en los or!anismos unicelulares +ue no
est,n involucrados en la 3CP de los or!anismos pluricelulares_. )en"menos similares a la
transici"n de permeabilidad han sido descrito en levaduras
DI
L sin embar!o, an,lisis del cuadro de
lectura deducidas de la secuencia del !enoma de la levadura Saccha&omyce$ ce&e,)$)ae no permite
poner en evidencia un !en especfico de una presunta protena conteniendo re!iones conservadas de
protenas de la familia -cl0. o de las caspasas, lo +ue su!iere +ue no parece existir en esta levadura
un !en hom"lo!o de -cl0. o de las caspasas. :in embar!o, la expresi"n del !en a( de mamfero en
la levadura S8 ce&e,)$)ae es letal a condici"n de +ue esta levadura posea una cadena respiratoria
funcionalL adem,s, -cl0. inhibe la muerte celular inducida por -ax, cuando la secuencia de Bcl-2 se
encuentra adosada a la mitocondria
>=
. 6ay +ue se#alar +ue -ax y -aP, miembros pro0apopt"ticos de
la familia -cl0., son capaces de provocar la muerte celular en la levadura S8 pome
??,>I
, as como la
expresi"n de ce!-0 provoca modificaciones morfol"!icas de apoptosis en la misma
?>
. 1n conclusi"n
podemos decir +ue ciertos elementos implicados en el control de la muerte celular en los mamferos
parecen estar presentes en las levaduras.
Mitocondria: Integrador de las vas de la muerte celular programada
*a mitocondria es el blanco comn de las numerosas molculas transductoras de las se#ales +ue
provocan la permeabili$aci"n de su membrana, siendo, por e%emplo& los se!undos mensa%eros de
respuesta al estrs, incluyendo la ceramide y su derivado el !an!li"sido 89>, el cual durante el
proceso apopt"tico se sinteti$a activamente locali$,ndose en la membrana mitocondrial, causando
apertura con la consi!uiente liberaci"n de factores apopt"ticos
E/
L los ,cidos !rasos (el palmitato) y
sus productos de oxidaci"n, el ?0hidroxinonenalL las especies reactivas de ox!eno (el ani"n
APOPTOSIS
SEMINARIO
super"xido +ue se forma en la cadena respiratoria), el "xido ntrico, as como el calcio
/D,B.,=D,?E,=E,E
.
*as elevaciones de calcio citos"lico 0ori!inados va los receptores IP> en las proximidades del
retculo endopl,smico0 %u!aran un papel importante tanto en la re!ulaci"n transitoria de la
permeabili$aci"n de la membrana interna de la mitocondria como en la inducci"n de la respuesta
apopt"tica.
*as concentraciones locales de metabolitos esenciales ('P, 9P, (96, (9P6, creatinina,
carnitina), as como iones esenciales (3!aN), modulan la susceptibilidad de la mitocondria a sufrir
la permeabili$aci"n de sus membranas
?B
. 1n consecuencia, las mitocondrias controlan
continuamente tanto el estado bioener!tico !lobal de la clula as como las respuestas no
especficas al estrs celular, estimuladas por pe+ue#as molculas no proteicas. Podemos afirmar
tambin +ue numerosas protenas implicadas en la re!ulaci"n de la apoptosis est,n normalmente
ubicadas en la mitocondria, antes de la inducci"n de la apoptosis, incluyendo una serie hetero!nea
de protenas como& la +uinasa , la +uinasa 04)0/ (IK), 8rb/K, la cual interacta con la protena
4af0/ mitocondrialL la CI910-, hom"lo!o de IC9, +ue es un inhibidor de C9 o (ca$pa$e-
ac%),a%e! DNA$e)
/B
L la porina o 29C (,ol%a;e !epe#!e#% a#)o# cha##el), translocador de
nucle"tidos de adenina ('(). Por otra parte, los miembros anti0apopt"ticos de la familia -cl0. y
-cl0A, est,n presentes normalmente en las membranas mitocondriales, donde ellos e%ercen un
efecto inhibidor sobre la permeabili$aci"n de la membrana mitocondrial
?D
.Ciertos hom"lo!os pro0
apopt"ticos de -cl0. tales como -(IP> o -aP se encuentran asociados a la membrana mitocondrial,
los cuales, ba%o una se#al pro0apopt"tica, podran promover la permeabili$aci"n de la membrana
mitocondrial
E>,EE
.
7tras protenas, participantes de la transducci"n de se#ales letales, se encuentran distribuidas en las
mitocondrias, provocando la permeabili$aci"n de la membrana. 1sta redistribuci"n de protenas del
citosol hacia la mitocondria ha sido observada para las familias pro0apopt"ticas -cl0., -ax, -id,
donde la protena -ax citos"lica se adosa en la membrana externa de la mitocondriaL este proceso
ori!ina cambios de conformaci"n y oli!omeri$aci"n de la protena -ax. Por otra parte, la protena
-id citos"lica es activada por ruptura proteoltica, en este caso por la caspasa E, transductora de
se#ales +ue se activa ba%o los efectos de la interacci"n con los receptores de la muerte de la
membrana plasm,tica )asOC9I= y '4I* (<NF-&ela%e! apop%o$)$ )#!+c)#- l)-a#! ) o por la
!ran$yma -, componente citot"xico de los linfocitos '
=,B
. 1l producto de ruptura de esta reacci"n, la
protena -id truncada (t-id) se inte!ra en la membrana mitocondrial e interacta con -ax o -aP
EE
.
*a cardiolopina, lpido situado en la membrana interna de la mitocondria, es responsable de la
especificidad y redistribuci"n subcelular de t-id
=>
. *ue!o de ocurrir la desfosforilaci"n, bien sea por
la calcinuria o la fosfatasa /b, la protecna -ad se despla$a hacia la mitocondria, donde ella inactiva
la protena anti0apopt"tica -cl0x. Por otra parte, -im, una protena pro0apopt"tica 0de la familia
-cl0., -ax, -id0 interacta en condiciones normales con el comple%o asociado microtbulos0dinena
+ue adem,s se une a las mitocondrias ba%o los efectos de una perturbaci"n en la red de
microtbulos. :e ha determinado +ue las protenas -ax, -aP y t-id provocan permeabili$aci"n de
las membrana mitocondriales cuando son sometidas a la presencia de mitocondrias purificadas in
vitro
DB
y por otra parte, '4> 0un factor de trascripci"n de la superfamilia de receptores de las
hormonas esteroidesOtiroides0 +ue se encuentra locali$ado en condiciones normales en el ncleo, se
redistribuye hacia las mitocondrias donde puede provocar la permeabili$aci"n de la membrana
mitocondrial.
APOPTOSIS
SEMINARIO
Cuando '4> forma un heterodmero con otra protena de la misma familia, por e%emplo, el receptor
del ,cido I0cis0retinoico (4A4), interacciona con el elemento de respuesta del ,cido retinoico. 1n
las diferentes condiciones de inducci"n de la apoptosis, '4> es sobreexpresado y se distribuye del
ncleo hacia la mitocondria, probablemente por un mecanismo de transporte activo. *a presencia
del factor '4> recombinante sobre mitocondrias purificadas en un sistema acelular provoca la
liberaci"n del citocromo c, lo +ue su!iere +ue permite la permeabili$aci"n de las membranas
mitocondriales sin la presencia de factores adicionales
?I
. Por otra parte, est, la p=>, un factor de
transcripci"n +ue induce la apoptosis activando !enes pro0apopt"ticos (+ue incluye los de la familia
-cl0.), siendo su mayor potencial el de inducir la permeabili$aci"n de la membrana mitocondrial no
estando acoplado a su potencial trans0activador
==
. *a transfecci"n de p=> salva%e en clulas con p=>
mutada incrementa la susceptibilidad de estas a la acci"n citot"xica del factor alfa de necrosis
tumoral con el restablecimiento del proceso apopt"tico
>
. Por otra parte, protenas virales y
bacterianas, pueden tambin controlar la permeabili$aci"n de la membrana mitocondrial, existiendo
un nmero creciente de hom"lo!os virales de -cl0., as como de protenas sin nin!una similitud
estructural con -cl0.. 1ntre las protenas pro0apopt"ticas +ue actan sobre las mitocondrias
tenemos la protena viral 4 (2pr) +ue es codificada por el 2I60/, estando comprobado +ue el
blanco es el '(
?.
. 'ambin tenemos la protena 6-x codificada por el virus de la hepatitis -
( 6-2) +ue interacta con 629C>.(DK)
1stos resultados revelan la existencia de una serie de factores hetero!neos tales como los a!entes
no proteicos, las protenas hom"lo!as de -cl0., +uinasas, factores de transcripci"n y protenas
virales +ue actan sobre las mitocondrias re!ulando la permeabilidad de su membrana. :obre la
base de esto la mitocondria representa un inte!rador de las diferentes vas de la muerte celular
pro!ramada.
Mitocondria: un ejecutor de la sentencia de muerte celular programada.
5na de las caractersticas de la apoptosis es la activaci"n de las caspasas y la liberaci"n del
citocromo c fuera del espacio intermembrana de la mitocondria. 1ste pasa%e y liberaci"n a travs de
la membrana externa de las protenas presentes en dicho espacio mitocondrial conducen a la
activaci"n de las reacciones catab"licas +ue van a de!radar macromolculas esenciales con la
consi!uiente ad+uisici"n de la ZZmorfolo!a apopt"tica[\ (EB). s, una ve$ en el espacio citos"lico,
el citocromo c interacta con paf0/ produciendo su oli!omeri$aci"n y la auto activaci"n de la pro0
caspasa I (//), la cual va a provocar, a su ve$, la activaci"n por ruptura proteoltica de las caspasas
e%ecutoras, tal como la caspasa >. :e ha demostrado +ue en clulas madre embrionarias murinas la
inactivaci"n del !en +ue codifica para el citocromo c, por recombinaci"n hom"lo!a, le confiere
resistencia a la inducci"n de la apoptosis )# ,)%&o
=K
.
7tra protena intermembrana, la :macO9iablo facilita la activaci"n indirecta de las caspasas
aboliendo su inhibici"n por IP ()#h))%o& o6 apop%o$)$ p&o%e)#$)
.E,E?,ED
, presentando analo!a con
tres protenas caracteri$adas en D&o$o6)la como son 4eaper, 6id y 8rim, en las cuales la porci"n (0
terminal interacta con IP
>B
. 1n experiencias de transfecci"n llevadas a cabo en clulas de
mamferos para sobre0expresar 6id o 8rim su!ieren +ue estas protenas actan en las
mitocondrias
/I
. *a :mac0diablo, como otras protenas intermembrana, es sinteti$ada en forma de
precursor en el citoplasma, con una extremidad amino terminal y una secuencia de locali$aci"n
mitocondrial. 5na ve$ +ue el precursor es transportado a la mitocondria, esta secuencia es
procesada dando ori!en a la forma madura de la molcula, la cual posee actividad apopt"!ena,
APOPTOSIS
SEMINARIO
propiedad +ue no poseen las molculas 4eaper, 8rim y 6id, ya +ue carecen de secuencia de
locali$aci"n mitocondrial (.E, E?).
5na flavoprotena, la I) (apop%o$)$ )#!+c)#- 6ac%o&), con actividad apopt"!ena, presenta una
fuerte homolo!a con la reductasa de ascorbato en plantas y las oxidasas de (96 en las
bacterias
I/
. Contrariamente al citocromo c y :macO9iablo, las cuales son liberadas al citoplasma
durante la apoptosis y no lo!ran lle!ar al ncle
.E
, la I) abandona el espacio intermembrana y
atraviesa el citosol para acumularse selectivamente en el ncleo
.>
. 1n condiciones )# ,)%&o y en
ncleos purificados, I) provoca la condensaci"n de la cromatina y la ruptura del 9( en
fra!mentos de aproximadamente =K Ppb de tama#o
ED
. *a neutrali$aci"n intracelular de molculas
I) extra0mitocondriales por microinyecci"n con anticuerpos anti0I), ha permitido corroborar la
contribuci"n de este factor en el proceso apopto!nico. 1n fibroblastos embrionarios murinos la
neutrali$aci"n de I) inhibe la apoptosis nuclear, si la va apoptosomaOcaspasa>OC9 es
simult,neamente inhibida por inactivaci"n !entica de& paf0/, o de la caspasa0>, o por adici"n de
un inhibidor de caspasas, el F029.fmP& (e#=ylo(yca&o#yl-Val-ala-A$p-6l+o&ome%hyl 9e%o#e) o
por microin%ecci"n de IC9
DD
.
:in embar!o, en otro modelo de muerte celular, como es el caso de las clulas 4at0/ tratadas con la
estauroesporina o de las clulas 6ela (inducidas a morir por la interacci"n con un comple%o de
!licoprotenas de la cubierta de 6I20/), la microinyecci"n de anticuerpos diri!idos contra I)
impide la liberaci"n de citocromo c y la subsi!uiente liberaci"n de las caspasasL adem,s, la
neutrali$aci"n del citocromo c y la inhibici"n de las caspasas no afectan la redistribuci"n celular de
I)
I/

:obre la base de estas investi!aciones, podemos aseverar +ue la presencia de I) recombinante, en
presencia de una me$cla de mitocondrias purificadas y de extractos citos"licos, provoca la
permeabili$aci"n de las membranas mitocondriales externas con la consecuente salida del
citocromo c y la activaci"n de las caspasas.
Protenas de choque trmico y apoptosis
1l cho+ue trmico es el estrs cl,sicamente utili$ado en el laboratorio para inducir las p&o%e>#a$ !el
cho*+e %.&m)co (6:P). 6ay +ue recordar +ue la respuesta al estrs fsico, provocado por una
elevaci"n de la temperatura, depende de la amplitud de esta, lo cual puede determinar dos vas& una
va por apoptosis si la sntesis de 6:P es moderada, o por va de la necrosis celular, si el estrs es
intenso
D>
. *a superproducci"n de 6:P permite la termo tolerancia, es decir, la adaptaci"n de la
clula y su resistencia a cho+ues trmicos consecutivos. *a inhibici"n de la apoptosis est,
estrechamente relacionada con la inducci"n de la termo tolerancia y los niveles de sntesis de las
6:P. 1sta prevenci"n de la apoptosis por las 6:P parece ser e%ercida esencialmente por intermedio
de una protecci"n contra los oxidantes, metabolitos reactivos de ox!eno 4*7 (radicales libres de
ox!eno)
>K
incluyendo derivados no radicales como el per"xido de hidr"!eno
//,/.
..
*as 6:P conforman una familia de protenas conservadas a lo lar!o de la evoluci"n +ue e%ercen
funciones esenciales en la vida celular y +ue expresan su !ran valor ante la presencia de un estrs,
bien sea fsico, +umico o metab"lico. *as 6:P actan como ZZchaperonas moleculares[\ al unirse a
pptidos o protenas en el curso de su sntesis 0donde existe fuerte ries!o de a!re!aci"n0,
permitiendo un ple!amiento correcto y optimi$ando su traslado en los compartimientos subcelulares
APOPTOSIS
SEMINARIO
especficos, donde ase!uran, en cooperaci"n de los unos con los otros, un control de calidad y la
protecci"n celular
.?
. (umerosos ar!umentos est,n a favor del papel determinante de las 6:P, en
particular de 6:PDK, 6:P.D, 6:P/K y 6:PBK, en la re!ulaci"n de la esco!encia entre la muerte y
la supervivencia celular, las cuales describiremos a continuaci"n.
Las HSP70 y HSP27 en la prevencin de la apoptosis
(umerosos traba%os han establecido el papel de la 6:PDK en la prevenci"n de la apoptosis, e%ercido
esencialmente por intermedio de una protecci"n contra los radcales libres de ox!eno (>>, =?). 1s
importante se#alar +ue )# ,)%&o la protecci"n celular contra las lesiones oxidativas o la citotoxicidad
del factor alfa de necrosis tumoral ('()b) es observada por una sobre expresidn de 6:PDK. 1sta
protecci"n contra los oxidantes implica a las mitocondrias y contra '()b la inhibici"n de la
fosfolipasa . (?K). 1studios )# ,),o, empleando el modelo de is+uemia0perfusi"n o lesiones +ue
resultan de un aumento no compensado de la producci"n de ox!eno, han establecido 0en el
miocardio de rata0 un efecto protector con la sobreexpresi"n de la 6:PDK (DE). Por otra parte, la
sobreexpresi"n de las protenas de estrs de ba%o peso molecular y en particular la 6:P.D, producen
una protecci"n similar a 6:PDK contra 4*7, citotoxicidad por '()b o por medicamentos
antitumorales !eneradores de 4*7, tal como la adriamicina
>.
o =0fluorouracil (.I, I), +ue adem,s
impide la apoptosis ori!inada por el li!ando )asOP70/ o la estaurosporina
D.
. 1ste efecto protector
est, relacionado a la capacidad de 6:P.D de interferir con el metabolismo del !lutati"n, ya +ue
existe una correlaci"n si!nificativa entre la concentraci"n de ambos compuestos. 1l !lutati"n
interviene, por una parte, en la detoxificaci"n de las protenas intracelulares oxidadasL por la otra, en
la expulsi"n de los derivados con%u!ados al !lutation por la bomba especfica 8:0A dependiente del
'P.
Por otra parte, I) es neutrali$ado por 6:PDK en reacci"n independiente de 'P o 'P unido al
dominio -P de 6:PDK (/?). *a renaturali$aci"n de las protenas oxidadas, la prevenci"n de la
activaci"n de ()e- (#+clea& 6ac%o& 9appa B) y la inhibici"n de la lipo0peroxidaci"n de la
membrana, ser,n todos consecutivos a los efectos de 6:P.D sobre la concentraci"n del !lutati"n
.=
.
Por otra parte, tanto 6:P.D como 6:PDK pueden tambin interferir ne!ativamente en su funci"n de
protecci"n (/K, BE)
*as protenas de cho+ue trmico 6:P/K y 6:PBK constituyen un comple%o de ZZchaperones[\
mitocondriales, donde 6:P/K (locali$ada en el espacio intermembrana de la mitocondria) y 6:PBK
(presente en la matri$ mitocondrial), facilitan la activaci"n de la caspasa0>, +ue a la ve$ es facilitada
por el citocromo c y d'P en extractos citos"licos
D?
. *a sobreexpresi"n de 6:PBK y 6:P/K, en
con%unto o individualmente, %ue!an un papel importante en el mantenimiento de la inte!ridad
mitocondrial y la capacidad para !enerar 'P en la protecci"n del msculo cardaco sometido a un
proceso de is+uemia
=.
. n,lisis hechos por hibridi$aci"n )# $)%+ revelan +ue los patrones de
inducci"n del 4(m06:PBK fueron similares al 4(m06:P/K en cerebro de rata en el curso de un
proceso de is+uemia
B>
. *a expresi"n de 6:PBK se encontr" aumentado tanto en estadio temprano
como avan$ado en c,ncer de pr"stata comparado con el te%ido normal correspondiente
.K
.
La Mitocondria: Blanco de los efectos protectores de las HSP
:e ha establecido el papel determinante de la 6:PDK citos"lica en la calidad proteca dentro de la
mitocondria y en su correcto funcionamiento, pero sin embar!o, parece l"!ico atribuir la protecci"n
APOPTOSIS
SEMINARIO
de la funci"n mitocondrial en primer lu!ar a las chaperonas intramitocondriales
=/
. Por otra parte,
utili$ando la lnea celular premieloctica humana 5I>D, se encontr" +ue el cho+ue trmico prote!e
selectivamente a las mitocondrias con una correlaci"n estrecha entre el !rado de protecci"n
mitocondrial y la concentraci"n de 6:PDK. 1sta protecci"n fue confirmada en experimentos )# ,),o
empleando ratas expuestas a cho+ue trmico previo a una perfusi"n cardiaca por per"xido de
hidr"!eno, donde ello provoc" aumento en la concentraci"n de 6:PDK, pero no de las 6:P
intramitocondriales
BI
.
ctualmente se han propuesto tres hip"tesis para establecer +ue la mitocondria es el blanco esencial
para la protecci"n inducida contra los oxidantes por la 6:PDK, sin excluir la participaci"n de otras
6:P, esencialmente las 6:P intramitocondriales. 1llas son&
3antenimiento constante de la importaci"n intramitocondrial de protenas esenciales para la
funci"n del or!anelo
BK
.
Hue los poros de transici"n de permeabilidad de la membrana mitocondrial (m)%ocho#!&)al
pe&mea)l)%y %&a#$)%)o# po&e$, 3'P), desempe#aran un papel determinante en la inducci"n de la
apoptosis por los 4*7. -a%o los efectos de estrs oxidativo, las mitocondrias sufren una transici"n
de permeabilidad, liberan calcio, sufren hinchamiento y un desacoplamiento de la respiraci"n
mitocondrial
>D
. *os 3'P son canales locali$ados en la membrana interna de las mitocondrias,
sensibles a la ciclosporina, +ue se unen a las ciclofilinas y +ue tienen la propiedad de cerrar los
3'P (E=, BB). 'ambin se su!iere +ue el efecto anti0apopt"tico de -cl0. est, relacionado con el
cierre de los 3'P
.D

:e propone +ue 6:PDK acompa#a, de manera especifica, al!unas protenas mitocondriales, tal como
lo es el factor de muerte mitocondrial (I), apop%o$)$ )#!+c)#- 6ac%o&), previniendo su efecto pro0
apopt"ticoL uno de estos I) podra ser el citocromo c
D/
.
1n conclusi"n podemos decir +ue las protenas situadas en la interfase endosimbionteOhospedador
han %u!ado un papel fundamental estrat!ico para permitir el desarrollo y establecimiento de la
endosimbiosis como hecho fundamental para ori!inar la mitocondria, as como para proporcionar
las bases de un control de la muerte celular. s, en los meta$oarios, la 3CP se habra desarrollado
cuando los efectores mitocondriales de la apoptosis se pudieron conectar a las vas de transducci"n
de se#ales. Por otra parte, es necesaria la compresi"n de los mecanismos efectores de la apoptosis y
el conocimiento del con%unto de vas implicadas en la re!ulaci"n para inte!rar los avances
biol"!icos, tanto en las estrate!ias teraputicas como en la comprensi"n de la interdependencia con
sistemas biol"!icos comple%os, tales como el ciclo celular, funci"n del tel"mero, an!io!nesis y
sistema inmunol"!ico.
APOPTOSIS Y MITOCONDRIA
La transicin de la permeabilidad mitocondrial y su relacin con la apoptosis en el corazn
isqumico/reperfundido.
*a apoptosis es un evolucionado y conservado mecanismo de muerte celular, +ue %ue!a un papel
crucial en muchos eventos biol"!icos, incluyendo el desarrollo, el mantenimiento de la homeostasis
y la remoci"n celular. *a liberaci"n de citocromo c de la mitocondria es un acontecimiento clave en
APOPTOSIS
SEMINARIO
la va de apoptosis celular. 1l mecanismo por el cual esta protena es liberada al citosol )# ,),o es
an debatido, ya +ue al menos se han descrito dos vas diferentes. *a primera involucra la
formaci"n de un canal conductor de citocromo c, formado por oli!"meros de la protena -A, la
se!unda propone +ue la liberaci"n de citocromo c est, relacionada con la apertura del poro de la
transici"n de la permeabilidad mitocondrial (P'Pm).
Por lo tanto, el ob%etivo de este traba%o fue establecer el papel +ue desempe#a la transici"n de la
permeabilidad ('P) en la liberaci"n de citocromo c al citosol, as como el inicio de otras se#ales
apopt"ticas, ba%o condiciones patol"!icas, especficamente en cora$ones aislados a los +ue se
someti" a da#o por is+uemia0reperfusi"n.
Para ello se utili$aron ratas Sistar machos de entre ?KK0?=K !, +ue fueron anestesiadas con
pentobarbital s"dico (BK m!OG!). Cinco minutos despus se hi$o una toracotomia y el cora$"n fue
extrado y montado en el aparato de perfusi"n de cora$"n de *an!endorff. *os cora$ones se
perfundieron va aorta, en modo retr"!rado con un flu%o constante de /. mlOmin con soluci"n
Grebs06enseleit.
9espus de un periodo de acondicionamiento de >K minutos, tiempo en el +ue se a!re!" al medio
de perfusi"n ciclosporina (C:), +ue inhibe la apertura del poro de transici"n mitocondrial "
4utenio >BK (4u>BK), un potente inhibidor del uniportador de calcio mitocondrial, los cora$ones se
sometieron a >K minutos de is+uemia !lobal se!uida de un periodo de reperfusi"n de BK minutos
(IO4).
*a perfusi"n de 4u>BK y de C: evit" la disminuci"n en el traba%o cardiaco de los cora$ones
reperfundidosL mientras +ue en los cora$ones sin inhibidor (IO4), el traba%o cardiaco se abati" por
completo durante la reperfusi"n. 1l fen"meno de la transici"n de permeabilidad mitocondrial se
observ" en las mitocondrias de cora$ones sometidos a IO4, en contraste con las mitocondrias de
cora$ones tratados con 4u>BK y C:, cuyo comportamiento fue comparable al de mitocondrias de
cora$ones controles. Como resultado de la reperfusi"n, encontramos una prdida si!nificativa del
contenido de citocromo c en mitocondrias
aisladas a partir de cora$ones sometidos a
IO4 ()i!ura /). 1ncontramos, +ue la protena
pro0apopt"tica -A se transloca y se inserta
en la membrana externa de estas
mitocondrias desde los primeros minutos de
la reperfusi"n. Interesantemente, la
perfusi"n de 4u>BK, evit" la inserci"n de
-A a la membrana mitocondrial ()i!ura
.), inhibi" la salida de citocromo c de las
mitocondrias y la activaci"n de la caspasa0>.
dem,s, disminuy" el nmero de clulas
positivas a la tinci"n de '5(1* ()i!ura >).
Por otro lado, al perfundir C: a cora$ones
IO4, se inhibi" tanto la liberaci"n de
citocromo c, como la inserci"n de -A en
mitocondrias, lo +ue nos hace pensar +ue la
inserci"n de -A a la membrana
APOPTOSIS
SEMINARIO
mitocondrial responde a la conformaci"n en la +ue se encuentra el poro. 1stos resultados indican
+ue evitando la apertura del poro (transici"n de la permeabilidad), se impide la se#ali$aci"n
apopt"tica mitocondrial.
/.r!aud *. et al. (.KK=) f. 3olecular and Cell Cardiolo!y. >.. >BD0D?.
Proyecto apoyado parcialmente por C7(Cy' :1P0.KK?0CK/0?B?=B
Figura 1. Contenido del (9N y del citocromo c en las mitocondrias asiladas de los cora$ones
perfundidos. *os cora$ones controles fueron perfundidos con medio Grebs0 6enseleit por >K
minutos, tiempo durante el cual, los !rupos con tratamiento fueron perfundidos con .=K n3 de
4u>BK o con .KK n3 de ciclosporina (C:). ) *os cora$ones fueron su%etos a diferentes
tiempos de reperfusi"n, despus de >K minutos de is+uemia, = min. (IO4=), /= min. (IO4/=), >K min.
(IO4>K) y BK min. (IO4BK), se aislaron las mitocondrias de los cora$ones y se midi" el contenido del
(9N. -) 1l contenido del citocromo c de las mitocondrias aisladas de los cora$ones a diferentes
tiempos de repercusi"n se midi" por Sestern blot. *as inmunotransferencias fueron incubadas con
un anticuerpo monoclonal anti0citocromo c (/&=KK). C) Contenido del citocromo c en fracciones del
citosoles(C) y de la mitocondria (3) de los cora$ones controles, IO4BK y IO4BK (g 4u>BK o C:).
*as inmunotransferencias representan tres experimentos separados. h P i K.KK/ vs. control.
Figura 2. 1l 4u>BK disminuy" la inserci"n de la protena pro0apopt"tica -A a las membranas
mitocondriales de los cora$ones IO4BK. ) 9etecci"n de -A. *a protena -A fue detectada
mediante Sestern blot usando un anticuerpo monoclonal (anti0-A /&.,KKK). -) :e muestra un
control interno de car!a de protena, las inmunotransferencias fueron incubadas en un medio
alcalino para liberar el primer anticuerpo, para ser incubada con un anticuerpo anti translocador de
adenn nucle"tidos (('). 1l histo!rama muestra el promedio de tres experimentos diferentes,
expresado en porcenta%e de intensidad de la se#al en pixeles g 9. 1., n j >, hP i K.KK/ vs control.
APOPTOSIS
SEMINARIO
Figura 3. *a perfusi"n de 4u>BK disminuy" las clulas positivas a la tinci"n de '5(1*. *as
muestras de te%ido de los cora$ones fueron te#idas para determinar la presencia del 9(
fra!mentado. ) Control, -) IO4BK y C) IO4BK N 4u>BK. *os cortes de los cora$ones fueron
anali$ados en una visi"n reconstituida del ventrculo i$+uierdo y se contaron los ncleos positivos a
la tinci"n. *os valores representan la media k9. 1., n j =. hp kK.KK/ vs control.
APOPTOSIS: EPIDEMIOLOGIA
*a apoptosis, es un proceso en el +ue existen cambios en la morfolo!a de la clula, desde
el citoes+ueleto, en la membrana plasm,tica, en la liberaci"n del citocromo c de la
mitocondria, etc., para +ue al autodestruirse, libere pe+ue#as vacuolas con restos propios de
la clula, los cuales ser,n fa!ocitados por los fa!ocitos.1n este proceso se ve involucrado
un sinnmero de sustancias +ue se van a encar!ar de reali$ar la apoptosis.
EPIDEMIOLOGIA DEL MELANOMA
La radiacin ultravioleta como un factor de riesgo para el melanoma
*os factores +ue determinan el r,pido aumento en la incidencia de c,ncer cut,neo no est,n
completamente dilucidados, pero se hallan involucrados el incremento de la exposici"n al
sol y, en el caso del melanoma, los patrones alterados de exposici"n. 1l ries!o de melanoma
es mayor en las personas de piel clara, especialmente en a+uellas con pelo rubio o pelirro%o
+ue se +ueman f,cilmente cuando se exponen al sol. 1n los blancos, la incidencia de
melanoma se relaciona inversamente con la latitud de residencia, y la mayor incidencia se
re!istra en ustralia, un pas subtropical con mayora de poblaci"n cltica. 1n los 1stados
5nidos, la incidencia entre los ne!ros es tan solo un /KV de la de los blancos. *as
caractersticas epidemiol"!icas +ue implican al sol como causa del melanoma son apoyadas
por evidencias biol"!icas +ue indican +ue el da#o causado por la radiaci"n ultravioleta
(52) al 9( tiene un papel central en la pato!nesis de los tumores.
APOPTOSIS
SEMINARIO
http&OOSSS.ba!o.comOba!oOba!oar!ObiblioOderma.>Seb.htm
El papel fotoprotector de los melanocitos
3ientras +ue los melanomas derivan de melanocitos epidrmicos, explican los autores, los
carcinomas de clulas basales y de clulas escamosas derivan de +ueratinocitos
epidrmicos. *os melanocitos residen en la capa basal, en contacto con varios
+ueratinocitos y sinteti$an la melanina, un pi!mento marr"n ne!ru$co +ue se distribuye a
los +ueratinocitos circundantes mediante proyecciones dendrticas. *a melanina tiene una
funci"n fotoprotectora de la piel, ya +ue absorbe en forma directa los rayos 52 y las
especies reactivas del ox!eno formadas por la interacci"n entre stos y los lpidos de
membrana y otros crom"foros celulares. 1l papel protector de la melanina +ueda
evidenciado, destacan, por la diferente sensibilidad a la radicaci"n 52 entre ,reas
corporales de distinto !rado de pi!mentaci"n en la misma persona. 1l bronceado es el
resultado de un incremento en la producci"n de melanina y en su transferencia a los
+ueratinocitos.
Homeostasis de los melanocitos
1n comparaci"n con los +ueratinocitos y los fibroblastos cut,neos, los melanocitos tienen
una capacidad limitada de proliferaci"n. *ue!o de la exposici"n solar es m,s probable
hallar +ueratinocitos en apoptosis +ue melanocitos apopt"ticos, lo cual podra relacionarse
con el alto contenido de protenas antiapopt"ticas de los melanocitos. 1l +ue los
+ueratinocitos sean m,s vulnerables a la radiaci"n 52 tambin puede deberse, postulan, a
+ue es m,s frecuente hallarlos en divisi"n celular, momento en el cual son m,s susceptibles
de sufrir apoptosis. *os +ueratinocitos da#ados por los rayos 52 pueden ser destruidos por
apoptosis, pero los melanocitos da#ados de i!ual manera son retenidos, lo cual incrementa
el ries!o de una posterior mutaci"n.
http&OOSSS.cfnavarra.esOsaludOanalesOtextosOvol.>On/Orevis.a.html
APOPTOSIS
SEMINARIO
Implicaciones para la epidemiologa del melanoma
*ue!o de la exposici"n a la radiaci"n 52, los +ueratinocitos m,s !ravemente da#ados
sufren apoptosis, de%ando +ue los +ueratinocitos menos afectados aumenten su capacidad de
reparar el 9( y ten!an una reparaci"n casi perfecta. Con cada nueva exposici"n, las
clulas m,s da#adas son removidas, con lo cual las +ue tienen poco da#o se acumulan en el
te%ido. 1n el caso de la melanocitos, en cambio, una primera dosis elevada de radiaci"n 52
causa un da#o sustancial pero no produce apoptosis, con lo cual las clulas sobreviven para
mutar y dividirse. 1n este modelo, los melanocitos sobreviven cuando son da#ados
extensivamente y su contenido de melanina y capacidad de reparaci"n de 9( son ba%os, o
cuando sufren un da#o leve en presencia de altos niveles de melanina y de una !ran
capacidad de reparaci"n del 9(. *as exposiciones intermitentes a altas dosis de radiaci"n
dar,n lu!ar a mayor nmero de melanomas +ue las exposiciones frecuentes pero a ba%as
dosis. 1n consecuencia, es especialmente importante prote!erse de las exposiciones
intermitentes al sol para reducir el da#o !en"mico en el momento de m,xima
vulnerabilidad celular.
CARCINOMA HEPATOCELULAR
*a principal ra$"n de la elevada incidencia de carcinoma hepatocelular (C6) en $onas de
sia y @frica es la frecuencia de la infecci"n cr"nica por virus de la hepatitis - y hepatitis
C. 1stas infecciones a menudo ocasionan cirrosis, +ue en si misma es un importante factor
de ries!o de C6L entre el BKV y al IKV de estos tumores aparecen en pacientes con cirrosis
macronodular. *os pacientes con infecci"n por 26- y C6, el 9( del 26- puede estar
inte!rado en el 9( del !enoma del husped, tanto en las clulas tumorales como en los
hepatocitos vecinos no infectados. 9e i!ual forma, la infecci"n por el 26C constituye un
alto ries!o para desarrollar C6.
http&OObioarrayanes.clOtbasicosOcarcino!enesis.pdf
APOPTOSIS
SEMINARIO
Cual+uier a!ente o factor +ue contribuya a la lesi"n cr"nica y de ba%o !rado de los
hepatocitos y a la mitosis determina +ue el 9( de los hepatocitos sea m,s vulnerable a las
alteraciones !enticas. *a hepatopata cr"nica predispone para el C6. 1stos trastornos
comprenden al alcoholismo, el dficit de /0antitripsina, la hemocromatosis y la tirosinemia.
*a aflotoxina -/ constituye un importante factor de ries!o, esta micotoxina parece inducir
una mutaci"n muy especfica en el cod"n .?Idel !en supresor tumoral p=>. *a prdida, la
inactivaci"n o la mutaci"n del !en p=> se han involucrado en la !nesis de tumores y
constituye la alteraci"n !entica m,s frecuente presente en los c,nceres humanos
Carcinoma 6epatocelular y poptosis
1l carcinoma hepatocelular (C6) tiene una incidencia relativamente alta en el occidente,
siendo uno de los principales c,nceres de sia, principalmente en Corea, 'aiS,n y
3o$ambi+ue. 1l E=V de los casos C6 aparece en los pases con una alta incidencia de
infecci"n cr"nica por 26-. 1l estado del portador de 26- comien$a en la infancia por la
transmisi"n por la madre infectada, confiriendo un ries!o de presentar C6 en la edad adulta
.KK veces mayor. *a cirrosis se encuentra ausente en casi la mitad de los pacientes y se
presenta entre los .K y ?K a#os, pero este c,ncer raramente se identifica antes de los BK
a#os (6). 1n los ltimos a#os se ha triplicado la incidencia y la nica explicaci"n parece ser
la incidencia de la cirrosis causada por el 26C, ya +ue se caracteri$a por inflamaci"n, con
presencia de da#o celular y una reacci"n fibr"tica en los hepatocitosL pudindose !eneral
una hepatitis cr"nica, transform,ndose a cirrosis y posteriormente a carcinoma
hepatocelular (A-2).
9urante la pato!enia se han visto implicados diferentes factores como el alcoholismo
cr"nico, contaminantes de la comida, enfermedades como la tirosinemia y la
hemocromatosis hereditariaL as como la edad, sexo, sustancias +umicas, los virus,
hormonas y la nutrici"n interactan para el desarrollo de C6.
http&OOhtml.rincondelva!o.comOcarcinoma0hepatocelular.html
APOPTOSIS
SEMINARIO
Con respecto a la alimentaci"n, la aflotoxina es una importante toxina carcino!entica +ue
se encuentra en !ranos y manL este se une de forma covalente al 9( celular y causa
mutaciones en los protoonco!enes o en los !enes supresores de tumores, particularmente el
p=>. :in embar!o la carcino!?enesis no ocurre al menos este mit"ticamente activo, como
en el caso de la hepatitis viral cr"nica con episodios recurrentes de da#o y re!eneraci"n (6).
Como ya hemos mencionado, la apoptosis es responsable del balance entre la divisi"n
celular y la eliminaci"n celular. *os a!entes +ue promueven o suprimen la apoptosis
pueden alterar la divisi"n o muerte celular, influenciado por la acumulaci"n an"mala de
clulas neopl,sicas. 1ntre las diferentes situaciones por las cuales se puede alterar el
e+uilibrio de la apoptosis, una son las especies de ox!eno reactivo (47:) +ue inducen la
despolari$aci"n mitocondrial y en consecuencia induce la apoptosis celular. *os
antioxidantes como la catalasa pueden blo+uear o poster!ar la apoptosisL por e%emplo el uso
de emodina (,cido fran!lico), su mecanismo de acci"n es inducir la apoptosis en con%unto
con 47:, y posteriormente inducir el da#o mitocondrial y la actividad de las caspasas I y >
despus del tratamiento con emodina.
*a actividad de la caspasa > es catali$ada por el iniciador caspasa I, llevando una
re!ulaci"n r,pida de las clulas con el tratamiento de emodina. 1sto te !enera +ue se
amplifi+ue la se#al apopt"tica. *os factores +ue se pueden ver involucrados durante el
proceso de da#o mitocondrial con su consecuente permeabilidad de la membrana ba%o el
efecto de 47: (A-3).
7tra forma en la +ue se ve involucrada el C6 y la apoptosis es en la expresi"n de '4I*,
la cual induce la apoptosis en las clulas tumorales, pero no en las clulas normales.
1sencialmente, el '4I* se expresa por la infecci"n por el virus de la hepatitis - y C, el
cual %ue!a un rol en la infecci"n del 6ep8. de la lnea celular. 1stos van a actuar en
homolo!a del dominio extracelular con )as* (este procedimiento ya se explic" con
anterioridad). http&OOhtml.rincondelva!o.comOcarcinoma0hepatocelular.html
APOPTOSIS
SEMINARIO
:in embar!o, el rol de '4I* y '4I*04s durante la hepatitis cr"nica y la cirrosis
hep,tica asociado con el 26C con restos confusosL por tal motivo se examina el rol de la
infecci"n viral en la lnea celular de 6ep8.. 1sto se debe por la infecci"n de 6ep8. por la
protena dC32*acF y la susceptibilidad por '4I* mediador de la apoptosis. :in
embar!o, '4I* induce la muerte celular en 6ep8. infectadas con dC32*acF en
manera de dosis0dependiente.
'4I* intenta inducir la apoptosis en las clulas con C6, donde se sabeL con respecto en
al!unos estudios reali$ados ltimamente, +ue se induce la apoptosis de los hepatocitos in
vivo. 1sto es por+ue la infecci"n con dC32*acF incrementa la sensibilidad de '4I*
induciendo la apoptosis de forma sinr!ica (A-4).
)inalmente, se ha visto +ue para el tratamiento de C6 se ha utili$ado I(1:
(indometacina), los cuales puedes reducir la incidencia y la mortalidad. 1sta dro!a como es
bien conocido, es inhibidor de las ciclooxi!enasas, limitando la velocidad de las en$imas
+ue catali$an la sntesis de las prosta!landinas. *a introducci"n de nuevos a!entes para la
C7A . contribuye a clarificar el %ue!o de las isoen$imas, con al!unos tipos tumorales.
1l efecto de C7A . en C6 no es tan claro como la acci"n sobre otros tipos tumorales como
el colorrectal, el de es"fa!o, etc., pero al!unos estudios muestran el incremento de la
expresi"n de C7A . en pacientes con varias enfermedades hep,ticas, su!iriendo este
posible rol en enfermedad hep,tica cr"nica y durante la pro!resi"n de C6 o tener +ue
describir el posible beneficio del tratamiento con inhibidores de C7A . indicando sus
efectos en las lneas humanas con C6.
:in embar!o, contrastando los resultados obtenidos a cerca de la expresi"n de C7A . o de
los efectos de la inhibici"n del crecimiento celular y la inducci"n de la apoptosis, de los
inhibidores de C7A . en clulas con C6. 1l punto es +ue los inhibidores de la C7A . van
a actuar a nivel de 6ep8. y 6u60B, lo +ue te disminuir, la mortalidad del C6.
http&OOscielo.isciii.esOscielo.php_pidj:K>DE0?E>=.KK?KK/KKKKK.lscriptjscimarttext
APOPTOSIS
SEMINARIO
Por tal motivo, los inhibidores de la C7A ., se consideran como teraputica cancer!ena.
1n realidad, los efectos de la C7A . tienen pocos procesos +ue se encuentran implicados
durante los estados de la carcino!nesis, incluyendo la an!io!nesis, la inhibici"n de
apoptosis, la funci"n inmune, el crecimiento tumoral y la invasibidad de te%idos
circundantes y a distancia. 'odo esto te va a !enerar +ue medio se controle el crecimiento
celular durante el carcinoma hepatocelular, mediante la apoptosis e incluso por necrosis.
*a observaci"n de la indometacina es capa$ de inducir m,s apoptosis siendo selectiva la
inhibici"n de C7A . en el carcinoma hepatocelular (A-5).
PAPILOMA HUMANO
*os virus del papiloma humano comprenden un !rupo de virus +ue se transmiten, casi
exclusivamente por contacto sexual, y cuya infecci"n es la causa de la producci"n del
c,ncer de cuello de tero, adem,s de otros c,nceres de vulva, va!ina, ano y pene.
1xisten m,s de /.K tipos distintos de estos virus +ue pueden infectar al ser humano, aun+ue
s"lo /= de ellos se consideran de alto ries!o para el desarrollo de c,ncer de cuello de tero,
siendo los llamados tipo /B y /E los causantes de m,s del DKV de los c,nceres. 7tros tipos
(tipos B y //) son los causantes de los denominados condilomas acuminados (verru!as
!enitales), y de la aparici"n de verru!as en la parte alta de las vas respiratorias
(papilomatosis respiratoria recurrente), debido a la infecci"n de las vas respiratorias en el
recin nacido de una madre infectada, durante el parto.
1n el mundo, entre el /K y /=V de las mu%eres de >K a >= a#os est,n infectadas, si bien
existen !randes diferencias entre pases, asociadas a las distintas pautas de relaciones
sexuales (m,s ries!o cuando es m,s alta la promiscuidad sexual y la edad de inicio de las
relaciones sexuales). 1n 1spa#a alrededor del >V de las mu%eres de >K0>= a#os est,
infectada.
APOPTOSIS
SEMINARIO
*a infecci"n por los papilomavirus pasa desapercibida al no producir sntomas. 1n la
mayora de las personas infectadas, los virus desaparecen espont,neamente sin secuelas a lo
lar!o de los dos a#os si!uientes a una infecci"n. 'eniendo en cuenta la alta frecuencia de
circulaci"n de los virus, y la !ran cantidad de tipos distintos, las reinfecciones y las
infecciones mltiples (por distintos tipos de este virus a la ve$) son muy frecuentes, de
manera +ue m,s del =KV de las personas sexualmente activas han sido infectadas en al!n
momento de su vida sexual. http&OOSSS.scielo.clOpdfOrcho!OvD/n.Oart//.pdf
1n los casos en los +ue los virus de los tipos asociados al c,ncer no son eliminados, y
+uedan en las capas profundas de la piel y mucosas !enitales, aparecen al cabo de los a#os
lesiones precancerosas (hasta en >K de cada /KK.KKK mu%eres) +ue si no se eliminan
+uirr!icamente, evolucionan hacia el c,ncer.
:i la infecci"n persistente es de los tipos causantes de las verru!as !enitales, al cabo de
unos a#os, aparecen estas lesiones +ue no se mali!ni$an, y por tanto, no producen c,ncer,
pero son motivo frecuente de consulta !inecol"!ica, y en el caso de infecci"n durante el
parto del neonato, de papilomatosis respiratoria recurrente en el beb.
DENGUE Y APOPTOSIS
1l virus del 9en!ue se une a los linfocitos y los exhausta, aumentando la produccion de
citoPinas hasta +ue ellos no pueden mas y van a una via apoptica. Pero no solo eso aun
disminuyendo la car!a viral el efecto del virus en la exhaustacion de los linfocitos persiste.
si +ue esta estimulacion produce la liberacion de citoPinas y 6sp +ue conllevan a la
sintomatolo!ia floreada de la infeccion. hora la disminucion de la car!a viral a casi
ne!ativisarse en los dias > y ? pero con el efecto de la sobreestimulacion linfocitario y de la
via apoptotica +ue conlleva a libreacion de mas citoPinas y 6sp es lo +ue orienta por +ue en
los dias de positivi$acion de los anticuerpos se pueda empeorar la infeccion de las personas.
http&OOredcon!o.blo!spot.comO.KKIOK?Ohsp0y0den!ue0apoptosis.html
APOPTOSIS
SEMINARIO
P7P'7:I: J PP*ICCI7(
1:'59I7: -:97: 1( * P7P'7:I: J * C7441CCI7( 91 P47-*13: 2I:5*1:
*a investi!aci"n a corto pla$o m,s esperan$adora comen$" hace poco m,s de /K a#os
cuando se empe$aron a entender los mecanismos y las sustancias +ue inhiben la apoptosis.
1n los ltimos = a#os se han publicado traba%os cientficos sobre nuevas sustancias +ue
inhiben la apoptosis en modelos animales con 4P con !ran xito y recuperaci"n de la
funci"n visual de las clulas +ue no han muerto. 1ntre estas sustancias conocidas hace m,s
de .K a#os se encuentran distintos factores de supervivencia& factor neurotr"fico ciliar0
C('), factor neurotr"fico derivado del cerebro0-9(), factor de crecimiento de
fibroblastos0)8), diltia$en, ,cido docosahexaenoico096,...
5n problema asociado de este posible tratamiento radica en el desarrollo de membranas
epirretinianas y otros efectos patol"!icos derivados de la proliferaci"n de otras clulas de la
retina. 5n se!undo problema es la barrera hematorretiniana, +ue podra evitar la
permanencia de dichos factores en el interior del o%o en la retina. *a eficacia de estas
sustancias depende de su permanencia durante !randes periodos de tiempo en la retina
(dler, /IIB).
*as inyecciones intraoculares de adenovirus (9avidson y cols. /II>) o el uso de
oli!onucle"tidos +ue blo+ueen la translaci"n de 4(m +ue inducen apoptosis (3artn y
cols. /II?), %unto con liposomas de factores de crecimiento, factores neurotr"ficos,
APOPTOSIS
SEMINARIO
neurotrofinas o cito+uinas, o cual+uier inhibidor de la muerte celular, representan el paso
inicial para el primer tratamiento eficiente de la 4P (8re!ory y -ird, /II=).
1sto es esperan$ador ya +ue adem,s de la 4P existen numerosas enfermedades +ue podran
beneficiarse de estos avances y cabe esperar +ue esto aumente el inters y su estudio en la
actualidad.
6ay ra$ones para el optimismo, ya +ue las limitaciones del tratamiento parecen resolverse
al haberse hallado al!unos vectores vricos de la retina. 'e"ricamente es posible actuar
sobre las rutas metab"licas de !enes MsuicidasM y de MrescateM +ue re!ulan la apoptosis.
4ecientemente se ha abierto una nueva va clnica +ue pudiera ser el primer tratamiento en
la inhibici"n de la de!eneraci"n de la retina. 1l 9r. !uirre utili$" los factores C(') y
-9() liber,ndolos en el interior del o%o en perros +ue padecan 4etinosis Pi!mentaria
mediante una c,psula +ue tena en su interior clulas modificadas !enticamente para
secretar dichas sustancias a lo lar!o del tiempo sin crear nin!una reacci"n autoinmune. *os
resultados fueron positivos en el restablecimiento de la funci"n visual en estados
tempranos de la vida. 1st, claro la necesidad de un dia!n"stico preclnico con pruebas
electrofisiol"!icas.
Trasplante de Clulas
1n la 4etinosis Pi!mentaria, la funci"n alterada de los fotorreceptores precede a la
apoptosis o muerte celular pro!ramada. dem,s en la 4P, las alteraciones de los
bastones enfermos afectan a los sanos al i!ual +ue pasa con los conos +ue tambin
acaban por sufrir alteraciones y apoptosis. 5n trasplante de clulas sanas en la 4P no
sera efectivo, ya +ue las clulas nuevas sufriran la apoptosis debido a las clulas
enfermas +ue se mantienen en la retina.
http&OOSSS.retinosispi!mentaria.or!OesOavances.html
APOPTOSIS
SEMINARIO
:in embar!o, los tratamientos anteriormente citados abren expectativas a m,s lar!o pla$o al
trasplante de clulas sanas en individuos. 5na ve$ controlada la apoptosis de las clulas es
posible trasplantar clulas sanas sin ries!o a +ue estas sufran apoptosis. 1ntonces el
trasplante de clulas ad+uirira su aplicaci"n restableciendo la funci"n visual en pacientes
cuya cantidad de clulas muertas es elevada debido al estado avan$ado de la enfermedad y
+ue de otra manera tampoco podran recuperar funci"n visual completa con los factores
inhibidores de la apoptosis. :era un tratamiento complementario.
Terapia Gnica
*a correcci"n de la mutaci"n en etapas tempranas podran evitar las alteraci"n y la
apoptosis. *a dificultad es +ue la cantidad de mutaciones y !enes implicados son
innumerablesL adem,s, existen datos confusos con respecto a la inducci"n de la
apoptosis mediante la mutaci"n de protenas especficas. 1s necesario conocer los
mecanismos de acci"n de las mutaciones +ue inducen la 4P.
Para el tratamiento de la 4etinosis Pi!mentaria se re+uieren mltiples terapias !nicas
para los mltiples !enes +ue afectan a la 4P. *a terapia !nica apunta a lar!o pla$o,
por lo menos considerando al !rupo de 4P no asociada a sndromes como un !rupo
homo!neo. :i adem,s consideramos los sndromes (+ue representan el >KV de los
casos) la terapia !nica ya no es una opci"n puesto +ue la alteraci"n no se halla
inicialmente en los fotorreceptores.
http&OOSSS.retinosispi!mentaria.or!OesOavances.html
APOPTOSIS
SEMINARIO
APOPTOSIS EN EL RETICULO ENDOPLASMATICO
TEMA DE REVISIN
Apoptosis y caspasas en enfermedad de Alzheimer
9rs. . 8arca02illalobos /, (. Custodio ., 4. 3ontesinos >
RESUMEN: *as protenas +ue intervienen en la apoptosis de los mamferos incluyen, las
proapopi"ticas, como caspasas y el factor activador de protenas apopt"ticasL as como las protenas
antiapopt"ticas de la familia -c*.. *as caspasas se dividen en& caspasas iniciadores, como caspasa0
E y caspasa0I, cuya principal funci"n es activar la cascada de caspasasL y caspasas e%ecutores, como
caspasa0>, caspasa0B, y caspasa0D, los cuales son responsables del desmantelamiento de las
protenas celulares. 9os son los principales compartimentos celulares comprometidos en apoptosis,
e incluyen la membrana plasm,tica, y la mitocondria, en la cual se encuentran las principales
protenas +ue re!ulan la apoptosis. 4ecientemente Juan y cole!as, apuntan +ue el retculo
endopl,smico sera un tercer compartimento subcelular implicado en la e%ecuci"n apoptotica.
dem,sL ellos, aportan evidencias +ue caspasa0 /., estara comprometida en apoptosis +ue resulta
del stress del retculo endopl,smico, y se#alan su contribuci"n en la neurotoxicidad del -eta0
amiloide.
Palabras clave& apoptosis, caspasas, l$heimer.
4ev Per (eurol .KKKL B& .?0.I
1n la enfermedad de l$heimer (1) la elevaci"n cr"nica de beta0amiloide ?. (-0?.) en fluidos
intersticiales cerebrales, as como +ui$,s dentro de las neuronas
/
, causada por defectos en los !enes
+ue codifican la protena precursora de amiloide (PP), presenilina0/ (P:0/) y presenilina0. (P:0.)L
conducen !radualmente a oli!omeri$aci"n y, eventualmente fibrili$aci"n de dichos pptidos y su
dep"sito como placas difusas, y m,s tarde, como placas maduras. -asados en estudios de pacientes
con sndrome de 9oSn +ue expresan mutantes de PP yOo P:/, se ha formulado la hip"tesis +ue la
acumulaci"n de -0?. y formaci"n de placas difusas, est, asociado con activaci"n micro!lial local,
liberaci"n de cito+uinas, astrocitosis reactiva, y respuesta inflamatoria multiproteica
.0?
, incluyendo
la uni"n del componente C/ + de la cascada cl,sica del complemento al -, y el
desencadenamiento de esta cascada
=
. :e ha propuesto +ue tal proceso inflamatorio !lial yOo al!n
efecto neurot"xico directo de - oli!omrico y fibrilar puede producir los cambios bio+umicos y
estructurales alrededor de los axones, dendritas y cuerpos celulares neuronales demostrado en la
corte$a lmbica y de asociaci"n en pacientes con 1. s, existe considerable evidencia +ue los
efectos de los procesos inflamatorios y neurot"xicos iniciados por el -, incluye !eneraci"n
excesiva de radicales libres, as como in%uria peroxidativa a protenas y otras macromolculas de las
neuronas
B
. 1ntre otra de las posibles consecuencias de la acumulaci"n y a!re!aci"n de - se
describe la homeostasis i"nica alterada, particularmente el excesivo in!reso de calcio hacia las
neuronas, lo cual puede contribuir a una disfunci"n neuronal selectiva y muerte celular
D,E
. Por otro
APOPTOSIS
SEMINARIO
lado, se ha establecido definitivamente +ue la acumulaci"n de - desencadena la hiperfosforilaci"n
de la protena tau, la cual precede al ensambla%e de esta molcula en filamentos helicoidales
pareados ()6P)
I
.
pesar +ue an existen, muchas pre!untas sin resolver se ha planteado la si!uiente secuencia
hipottica de los pasos pato!nicos de la formas familiares de 1
/K
()i!ura /).
)I854 /. Caractersticas apopt"ticas comunes y diferenciales entre nem,todos y
humanos
3utaciones en !enes de PP, P:0/ y P:0..
n Prote"lisis alterada de PP.
n Producci"n incrementada de -0?..
n cumulaci"n y a!re!aci"n pro!resiva de -0?. en fluido intersticial cerebral.
n 9ep"sito de -0?. a!re!ado como placas difusas (en asociaci"n con proteo!licanos y otros
sustratos promotores de amiloide).
n !re!aci"n de -0?K hacia las placas difusas con -0?..
n cumulaci"n de protenas asociadas a las placas (C/ +).
RESPUESTA "lNFLAMATORIA"
ctivaci"n micro!lial y liberaci"n de cito+uinas
strocitosis y liberaci"n de protenas de fase a!uda In%uria neurtica pro!resiva dentro de la placa
de miloide, as como en el neuropilo. 9isrrupci"n de la homeostasis i"nica y metab"lica neuronalL
in%uria oxidativa. ctividad alterada de fosfatasasO+uinasas tau hiperfosforilada. )ormaci"n de )6P
APOPTOSIS
SEMINARIO
9isfunci"n neuronalOneurtica diseminada y muerte en hipocampo y corte$a cerebral, con dficit
pro!resivo de neurotransmisores
DEMENCIA
1ntre las pre!untas +ue se intentan resolver, se ha planteado, s la apoptosis de las neuronas, es
importante para producir disfunci"n cerebral en 1. pesar +ue las presenilinas (particularmente
mutantes de P:0.) han sido asociados con realce de apoptosis en estudios de cultivos celulares
//
,no
sabemos como las presenilinas median la apoptosis n vivo. 4ecientemente se ha planteado +ue la
porci"n citopl,smica de la PP puede ser cortada por la caspasa0>, una protena proapopt"ticaL la
cual ha sido encontrada incrementada en pacientes con 1. Por otro lado, 8ervais ha encontrado
+ue la PP y caspasa > est,n locali$adas en las placas seniles
/D
. Con la finalidad de entender el
papel de la apoptosis en 1, revisaremos al!unos conceptos.
APOPTOSIS
1s una forma importante de muerte celular caracteri$ada por una serie de distintas alteraciones
morfol"!icas y bio+umicas +ue su!ieren la presencia de una ma+uinaria de e%ecuci"n comn en
diferentes clulas. *a condensaci"n y fra!mentaci"n de la cromatina nuclear, el compromiso tardo
de or!anelas citoplasm,ticas, la disminuci"n en el volumen celular, y alteraciones tardas en la
membrana plasm,tica son cl,sicamente observadas, resultando finalmente en el reconocimiento y
fa!ocitosis de clulas apopt"ticas
/.
. *a apoptosis no es simplemente una condici"n patol"!icaL es
fundamental para muchos eventos fisiol"!icos normales.
un+ue apoptosis conduce a prdida de clulas en ciertas enfermedades neurode0!enerativas, una
mala re!ulaci"n de sus componentes puede asimismo, conducir al efecto opuestoL el crecimiento
incontrolable en los te%idos cancerosos. s, dependiendo de la enfermedad, la muerte celular
necesita ser estimulada o inhibida. 1n ambos casos, el ob%etivo o blanco final para intervenir, parece
ser el mediador clave de apoptosis, las proteasas cistena0dependientes& denominadas caspasas.
REGULACIN GENTICA DE APOPTOSIS
1l enlace molecular para la pato!nesis de la apoptosis fue identificado inicialmente en el
invertebrado Caenorhabditis ele!ans. :e identific" tres !enes destinados a la muerte celular& los
!enes proapopt"ticos (promotores de la muerte) ced0> y ced0?, y el !en antiapopt"tico ced0I. :us
hom"lo!os en mamferos son la familia de caspasas, el factor0/ activador de protenas apopt"ticas
(paf0/), y la familia -cl0., respectivamente ()i!ura .).
APOPTOSIS
SEMINARIO
)I854 .. 1ventos apopt"ticos en enfermedades dde!enerativas a!udas y cr"nicas
*a diferencia en apoptosis entre nem,todos y mamferos radica en +ue sta puede reali$arse
tambin en la membrana celularL !racias a +ue expresan Mreceptores de muerteM, los llamados C9I=
(po0/Ofas)L pero +ue necesitan molculas adaptadoras, llamadas )99O3ort0/, +ue en con%unto se
denominan el dominio efector de la muerte (913), el cual es el +ue interviene especficamente con
la caspasa0E, para formar as el comple%o inductor de la muerte. 1n abril de /III se describen las
molculas an,lo!as de la apoptosis mitocondrial, en las membranas celulares y se han denominado
)lash (similar a P)0/), +ue re!ula la activaci"n por C9I=, induciendo caspasa0E
/I
.
Posteriormente, Imai y col. describen la protena de membrana celular, similar a -0cl. mitocondrial,
y la denomina 1/-/IG, la cual inhibe apoptosis inducida por C9I=
.K
.
CARACTERISTICAS APOPTTICAS COMUNES Y DIFERENCIALES ENTRE
NEMTODOS Y HUMANOS
CASPASAS
Incluye una familia de protenas, de al menos /? proteasas cistena0dependientes, denominadas
como caspasa0/ hasta caspasa0/ ?, dependiendo de su secuencia de descubrimiento. 1sta familia
incluye dos hom"lo!os murinos (caspasa0// y caspasa0/.), de +uienes an no se conoce su
contraparte en humanos. 1stas protenas se caracteri$an por una especificidad absoluta al ,cido
APOPTOSIS
SEMINARIO
asp,rtico en el lado aminoterminal del sitio de ensambla%e del sustrato, y cada una contiene una
secuencia pentapptida especfica en el sitio cataltico de la en$ima.
*as caspasas son sinteti$adas y depositadas como proen$imas inactivas. 1llas contienen dos
subunidades, una lar!a (p/D a p.K) y otra corta (p/K a p/.), unidos hacia una re!i"n denominada
P47.
*a activaci"n de caspasas re+uiere un ensambla%e (usualmente por otra caspasa) para liberar las
subunidades lar!a y corta, de la re!i"n P47, las cuales, posteriormente, se asocian formando un
heterotetr,mero +ue contiene dos subunidades lar!as y dos subunidades cortas.
*as caspasas pueden ser divididas en dos clases& las caspasas +ue re!ulan la activaci"n o iniciadores
de otras caspasas (caspasas /,.,?,=,E,I, y /K), y las caspasas +ue re!ulan la fase de e%ecuci"n
(caspasas >,B,D, y /?).
1xisten evidencias sustanciales +ue la subfamilia de la en$ima convertidora de interleu+uina0/
(IC1) (caspasas /,?,= y /.) %ue!an un rol predominante en la inflamaci"n, componente importante
de la is+uemia cerebralL mientras +ue miembros de la subfamilia ced0> (caspasas .,>,D,/K y /?)
est,n comprometidos en apoptosis
/>
.
9os son los principales compartimentos celulares comprometidos en la apoptosis, e incluyen& /) la
membrana plasm,tica, donde residen los receptores de muerte y receptores de supervivenciaL y, .)
la mitocondria, en la cual se encuentran las principales protenas +ue re!ulan la apoptosis, as como
el citocromo c, un cofactor esencial para la activaci"n de los iniciadores de caspasas.
CASPASAS EN LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
:e ha planteado una cascada de eventos apopt"ticos
/?
, +ue se inicia en las diferentes vas +ue
desencadenan apoptosis (como is+uemiaOhipoxia, mutaciones de presenilinas), las cuales liberan
citocromo c, locali$ado entre la membrana interna y externa de la mitocondria ()ase de inducci"n).
:e han planteado dos mecanismos, mediante el cual se produce la liberaci"n de citocromo c& uno
compromete el dese+uilibrio osm"tico, el cual conduce a expansi"n del espacio de la matri$, edema,
y subsecuente ruptura de la membrana externaL y el otro, compromete la apertura de canales en la
membrana externa, liberando as, citocromo c a partir del espacio intermembrana de la mitocondria,
y lo expulsa hacia el citosol. *os miembros de la familia -cl0. pueden cumplir doble papel,
controlando la liberaci"n del citocromo c, a partir de la mitocondria, y tambin posibilitando la
uni"n a paf0/, de modo +ue se comporta como protena antiapopt"tica. 4ecordar +ue la familia
-cl0. est, adherida a paf0/, la cual a su ve$ est, unida al comple%o de dominio reclutador de
caspasas (comple%o C49), importantes para la activaci"n de caspasas.
5na ve$ +ue el citocromo c es liberado, !racias a su uni"n con paf0/, se asocia con la procaspasa
iniciador (formando un comple%o C490paf0/ 0citocromo c0 Procaspasa iniciador), el cual
posteriormente se disociar,, liberando paf0/, y la re!i"n pro del procaspasa iniciador, dando lu!ar
a la formaci"n del caspasa iniciador ()ase de propa!aci"n). 1s este caspasa iniciador, +uien activa a
la caspasa efector, dando inicio a la cascada proteoltica +ue culmina en apoptosis ( )ase de
e%ecuci"n)
/?
()i!ura >).
APOPTOSIS
SEMINARIO
)I854 >. *as tres vas de apoptosis y su relaci"n con la protena precursora de
amiloide
CASPASAS EN ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
4ecientemente Juan y col.
/=
en un estudio reali$ado en corte$a cerebral de micos recin nacidos,
reportan +ue el retculo endopl,smico sera un tercer compartimento implicado en la e%ecuci"n
apopt"tica. dem,s, ellos aportan evidencias +ue la caspasa0/. estara comprometida en apoptosis
+ue resulta del stress del retculo endopl,smico, y se#alan su contribuci"n en la neurotoxicidad del
-.
Caspasa0/. murino es un miembro de la subfamilia de caspasas, +ue conforman IC1. *a secuencia
de amino,cidos de caspasa0/. tiene !ran homolo!a con caspasa0/ (>IV), y caspasa0//(>EV)
murinosL y con caspasa0?(?EV), y caspasa0=(?=V) humanos. *a sobreexpresi"n de caspasa0/.
induce apoptosis, el cual es inhibido totalmente por el inhibidor sinttico no selectivo de caspasas,
$0290fmP ((0ben$iloxicarbonil02al0la0sp0fluorometilcetona), e inhibido parcialmente por la
sobreexpresi"n de bcl0A* (miembro de la familia antiapopt"tica bcl0.). Caspasa0/. est,
ubicuamente expresado en te%ido de ratas, y se expresa en elevados niveles en msculo, h!ado y
ri#"n, y en moderados niveles en cerebro, sobre todo en neuronas corticales, clulas de PurPin!e,
neuronas del tallo cerebral y neuronas olfatorias
/=
.
:abemos, ya, +ue las caspasas se divide en dos !rupos&
APOPTOSIS
SEMINARIO
Caspasas iniciadoras, como caspasa0E ycaspasa0I, cuya principal funci"n es activar la
cascada de caspasas.
Caspasas e%ecutoras, como caspasa0>, caspasa0B, y caspasa0D, los cuales son responsables
3 desmantelamiento de las protenas celulares. *as dos principales vas apopt"ticasl/, se
encuentran en el citoplasma&
0 2a receptores de la muerte, los cuales activan caspasa0E, siempre y cuando dichos receptores,
como )as o receptores del factor de necrosis tumoral, sean oli!omeri$ados, despus de uni"n a
li!andos especficos
0 2a mitocondrial, +ue activa caspasa0I, cuando el citocromo C es liberado hacia el citoplasma
desde el espacio intermembrana mitocondrial.
4ecientemente se ha planteado una tercera va&
0 2a del retculo endopl,smico, el cual en respuesta a stress, y a liberaci"n de calcio intrarreticular,
activa a caspasa0/..
*as tres vas apopt"ticas y su relaci"n con la protena precursora de amiloide (PP).
Por otro lado, la PP, ha sido identificado como sustrato especfico para caspasa0>, lo cual fue
demostrado al procesar clulas con PP, a las cuales le adicionaron caspasa0>, produciendo as,
mayor cantidad de - +ue las clulas +ue contenan protenas no procesadas
/D
. dem,s, las
neuronas piramidales te#idas en el cerebro de pacientes con 1, tienen niveles incrementados de
caspasa0>L y 8ervais encontr" +ue la PP y caspasa0> est, colocali$ada en las placas seniles.
)inalmente, una mutaci"n +ue causa 1 familiar de inicio temprano (mutaci"n sueca), al parecer
altera la secuencia de amino,cidos en el lu!ar de la -0secretasa, de tal manera +ue suele me%orar el
reconocimiento por otra proteasa, caspasa0BL lo cual podra explicar la producci"n incrementada de
- en este tipo de 1. -asado en tales resultados, se ha planteado +ue la activaci"n de caspasas
promueve producci"n de -, el cual a su ve$, estimula apoptosis, y activa en forma reververante a
caspasas.
9icho todo esto, y en base a lo propuesto por 6. 3ehmet
/B
, se intenta resolver las interro!antes
planteadas, respecto al papel de la apoptosis en 1& *a activaci"n de caspasas iniciadoras, resulta
en activaci"n de caspasas e%ecutoras, como caspasa0>, el cual al ser activado, corta la PP,
resultando en producci"n aumentada de -, el cual puede retroalimentar la activaci"n de caspasa0>,
y e%ecutar apoptosis de una manera caspasa0/. dependiente.
1s necesario, mayores investi!aciones para explicar por+ue a pesar del alto nivel de apoptosis, la
1 se desarrolla tan lentamente, en un lar!o perodo de a#os. Hui$,s, en al!n momento, la
acumulaci"n !radual de -, puede eventualmente alcan$ar niveles crticos, desencadenando muerte
neuronal, a travs de un crculo de autoperpetuaci"n de corte de PP, producci"n de 1, y
apoptosis dependiente de caspasa0/..
APOPTOSIS
SEMINARIO
El CIPF recibe un premio por un proyecto destinado a optimizar los trasplantes de rin.
La Fundacin Renal Toms de Osma premia al Centro de Investigacin Prncipe Felipe por su
investigacin en la lucha contra las enfermedades renales.
0 *os cientficos plantean una tcnica alternativa para evitar el da#o de los te%idos ocasionado por la
muerte celular
0 1l prop"sito final del estudio es me%orar la calidad de los "r!anos +ue ser,n utili$ados para
trasplantes
Valencia, octubre de 2010.- 1l *aboratorio de Pptidos y Protenas ubicado en el Centro de
Investi!aci"n Prncipe )elipe y puesto en marcha de forma con%unta entre el CIP) y el C:IC, ha
recibido un premio de la )undaci"n 4enal 'om,s de 7sma por una investi!aci"n +ue representa un
paso m,s en la optimi$aci"n de las tcnicas para el trasplante de ri#"n.
1l estudio est, enmarcado en el contexto de la bs+ueda de un protocolo experimental +ue me%ore
la calidad de los ri#ones procedentes de donantes y destinados a trasplante. Con el ob%etivo de
disminuir o evitar los da#os potenciales en los "r!anos donados, los cientficos han propuesto una
tcnica alternativa a las existentes para inhibir la muerte celular pro!ramada (apoptosis).
El e*+)po !el Lao&a%o&)o !e P.p%)!o$ y P&o%e>#a$ !el Ce#%&o !e I#,e$%)-ac)5# P&>#c)pe Fel)pe8
*os autores principales de la investi!aci"n han sido 1nri+ue Pre$ Pay,, investi!ador principal del
*aboratorio de Pptidos y ProtenasL y 3ar 7r$,e$, investi!adora de este mismo laboratorio.
:e!n el cientfico 1nri+ue Pre$ Pay,, Qpartimos de la base de +ue posiblemente inhibiendo la
APOPTOSIS
SEMINARIO
apoptosis podemos me%orar la calidad de los ri#ones destinados al trasplante, ya +ue una cantidad
si!nificativa de estos "r!anos donados sufren da#os +ue los invalidan antes de ser trasplantadosR.
Un nuevo enfoque para mejorar la calidad de los rganos
6asta el momento, la estrate!ia habitualmente empleada para evitar la apoptosis o muerte celular no
ha superado las pruebas clnicas. 1n vista de la necesidad de nuevas estrate!ias, como afirma Pre$
Pay,, Qlos investi!adores estamos traba%ando en otras vas alternativas de inhibici"n de apoptosis
cuya aplicaci"n potencial podra representar un avance en la me%ora los trasplantes de ri#"nR.
*a apoptosis o muerte celular pro!ramada es un proceso de recambio celular preciso +ue tiene lu!ar
en el or!anismo de cual+uier ser vivo. 1ste proceso es crucial para el mantenimiento de la
normalidad celular de cual+uier "r!ano, ya +ue cuando ocurre de manera desproporcionada, muchas
clulas mueren y como consecuencia los te%idos pueden +uedar da#ados y de!radados.
:e!n Pre$ Pay,, Qlos experimentos +ue se proponen en este proyecto suponen la validaci"n de
una nueva diana molecular para el desarrollo de f,rmacos destinados a disminuir los procesos de
muerte celular +ue ocurren durante los protocolos de trasplante, y por tanto est,n encaminados
directamente a la me%ora de los trasplantesR.
1l traba%o de este e+uipo de investi!aci"n consiste en la evaluaci"n de inhibidores de apoptosis en
modelos animales de trasplante renal. Para ello, los cientficos reali$ar,n estudios comparativos de
inhibidores, con el ob%etivo de dilucidar +u tratamiento es m,s adecuado para disminuir la muerte
celular. Pre$ Paya apunta +ue Qencontrar inhibidores de la apoptosis eficaces y se!uros tiene
importantes implicaciones teraputicas en diversas enfermedades renales y en otros campos, y la
nueva diana molecular en la +ue estamos investi!ando ya ha despertado el inters de una
farmacutica nacional, laboratorios :*2', con la +ue colaboramos desde hace m,s de un a#o y
+ue ceder, parte de los inhibidores con los +ue reali$aremos el estudioR.
:e!n datos de la 7r!ani$aci"n (acional de 'rasplantes, un .=V de los ri#ones donados no se
consideran apropiados para trasplante, y son desechados. un+ue los motivos de +ue ciertos
"r!anos no se consideren v,lidos para el trasplante son diversos, una pie$a clave en el proceso es la
preservaci"n del "r!ano desde el momento de la extracci"n hasta el momento de la implantaci"n en
el individuo receptor, ya +ue esta fase determina tanto la viabilidad del trasplante como su correcta
implantaci"n a corto y a lar!o pla$o. 1s en este perodo cuando la carencia de ox!eno y de rie!o
san!uneo puede dar lu!ar a la muerte celular o apoptosis, y como consecuencia da#ar el te%ido del
"r!ano, invalid,ndolo para el trasplante.
5no de los momentos claves del trasplante es la reperfusi"n, intervalo +ue abarca el instante en +ue
el rie!o san!uneo parali$ado se reanuda de nuevo en el "r!ano. 1ste proceso es tambin crtico
para la preservaci"n del "r!ano, ya +ue est, comprobado +ue durante la reperfusi"n tienen lu!ar
!ran parte de los procesos de muerte celular, y por tanto el "r!ano puede +uedar da#ado. Q1vitar los
procesos de muerte celular en cada una de las etapas podra me%orar las estadsticas de ri#ones
desechados, me%orar las condiciones de los "r!anos y facilitar de esta manera el proceso de
trasplante en su con%unto, aumentando no s"lo el nmero, sino tambin la calidad de los trasplantes
renalesR, se#ala Pre$ Pay,.
APOPTOSIS
SEMINARIO
Una investigacin centrada en los enfermos renales
*a enfermedad renal cr"nica (14C) se caracteri$a por la disminuci"n de la funci"n renal con
tendencia al empeoramiento pro!resivo y !eneralmente irreversible. 7curre cuando el filtrado se ve
!ravemente reducido, provocando +ue los ri#ones no sean capaces de eliminar los desechos
metab"licos, ni de desempe#ar sus funciones re!uladoras, con lo +ue el e+uilibrio funcional del
individuo +ueda da#ado.
1n la actualidad existen dos tipos de tratamiento +ue se aplican al paciente con insuficiencia renalL
uno de ellos es la di,lisis (hemodi,lisis o di,lisis peritoneal), y otro es el trasplante renal. :e ha
comprobado +ue en a+uellos casos en los +ue es posible reali$ar el trasplante, la calidad de vida del
paciente aumenta de forma muy notable.
1n 1spa#a se reali$an m,s de .KKK trasplantes anuales, y para lo!rar el xito de los mismos es
concluyente la preservaci"n de los "r!anos, ya +ue se han identificado varias circunstancias +ue
podran comprometer el proceso al ser responsables de su potencial deterioro.
1n la actualidad no existe nin!n f,rmaco disponible capa$ de preservar la viabilidad de los "r!anos
susceptibles de ser trasplantados, y por ello este estudio es de !ran importancia para la investi!aci"n
biomdica en el campo de la nefrolo!a. 1l prop"sito final es trasladar los resultados a la pr,ctica
clnica, con el consi!uiente beneficio de los pacientes renales.
3.3. APOPTOSIS EN LISOSOMAS
Por ltimo, las -ecas )11* .K/K han recado en los traba%os M2itamina 9, !lobotriaosilesfin!osina
(*I:708->) y nefropata de la enfermedad de )abryM, a car!o del doctor lberto 7rti$, del :ervicio
de (efrolo!a de la )undaci"n fimne$ 9a$, de 3adrid, y MCorrelacin de la disfuncin
mitocondrial y apoptosis con la afectacin respiratoria en mucopolisacaridosis fenotipo
HurlerM, cuyo autor principal es el doctor *uis f. ld,mi$0 1chevarra, del :ervicio de
3etabolismo Pedi,trico del 6ospital de Cruces, en -araPaldo (-ilbao).
4. OTRAS DENOMINACION DE LA APOPTOSIS
4.3. CUERPOS DE COUNCILMAN (HIGADO)
Corpsculos intracelulares observados mediante el examen histol"!ico del h!ado de los individuos
afectos de fiebre amarilla.
4.4. CUERPOS CARIOLITICOS (CRIPTAS INTESTINALES)
4.5. CUERPOS TINGIBLES (GANGLIO LINFTICO)
Corresponden a restos nucleares fa!ocitados por histiocitos de los centros !erminales.
4.6. CUERPOS DE CIVATTE (PIEL)
APOPTOSIS
SEMINARIO
poptosis en li+uen ruber plano, piel. Infiltraci"n de linfocitos en
dermis superficial con numerosas masas eosin"filas en $ona de
uni"n dermo0epidrmica, +ue corresponden a clulas apopt"ticas
llamadas cuerpos de Civatte. 61, .KKx.
poptosis. 3asas eosin"filas !lobulares, homo!neas (cuerpos
de Civatte) en $ona de membrana basal de la piel. 61, =KKx

poptosis. 3icroscopa electr"nica de cuerpo de Civatte. 3asa
constituida por filamentos intermedios, restos de or!anelos y
rodeada por fra!mentos de l,mina densa de membrana basal.
Citrato de plomo y acetato de uranilo, /K.KKKx.

poptosis. 9ecidua +ue muestra clulas de citoplasma
eosin"filo, ncleo hiperbas"filo y fra!mentado (cariorrexis). 61,
=KKx.

poptosis. 9ecidua subcori"nica con numerosas clulas
apopt"ticas +ue muestran citoplasma eosin"filo y ncleos
fra!mentados (cariorrexis). 61, =KKx.
4.7. CUERPOS HEMATOXILINICOS (VARIOS)
APOPTOSIS
SEMINARIO
:on inclusiones de color lila con la tinci"n de hematoxilina0eosina, se ven como clulas
homo!eni$adas con aspecto de!eneradoL probablemente representan ncleos de!enerados y
corresponden a las clulas *1 descritas en la san!re de pacientes con *1: (fi!ura ?)L es muy
inusual encontrarlos actualmente, por lo +ue su utilidad es muy limitada (sensibilidad cercana al
.V).
Figura 48 Lo$ c+e&po$ hema%o()l>#)co$ 46lecha$7 $o# la &ep&e$e#%ac)5# h)$%ol5-)ca !e la$ c.l+la$ LE, $o#
le$)o#e$ poco 6&ec+e#%e$ 4e# 2? !e )op$)a$ co# #e6&)%)$ l@p)ca7 y $o# co#$)!e&a!o$, po& al-+#o$ a+%o&e$,
como le$)o#e$ pa%o-#om5#)ca$ !e l+p+$8 4HAE, X0BB78
5. APOPTOSIS: EPIDEMIOLOGIA
la apoptosis, es un proceso en el +ue existen cambios en la morfolo!a de la clula, desde el
citoes+ueleto, en la membrana plasm,tica, en la liberaci"n del citocromo c de la mitocondria, etc.,
para +ue al autodestruirse, libere pe+ue#as vacuolas con restos propios de la clula, los cuales ser,n
fa!ocitados por los fa!ocitos.
1ntre los cambios de la morfolo!a y la activaci"n de diversas sustancias destacan indudablemente
las ca$pa$a$, las cuales son proteasas de la cistein aspartato, las cuales parten los sustratos y
conservan los residuos de aspartato. 1stas caspasas donde inactivan a $imo!enos y parten pe+ue#os
fra!mentos de la clula !enerando heterodmeros.
EPIDEMIOLOGIA DEL MELANOMA
APOPTOSIS
SEMINARIO
La radiacin ultravioleta como un factor de riesgo para el melanoma
*os factores +ue determinan el r,pido aumento en la incidencia de c,ncer cut,neo no est,n
completamente dilucidados, pero se hallan involucrados el incremento de la exposici"n al sol y, en
el caso del melanoma, los patrones alterados de exposici"n. 1l ries!o de melanoma es mayor en las
personas de piel clara, explican los autores, especialmente en a+uellas con pelo rubio o pelirro%o +ue
se +ueman f,cilmente cuando se exponen al sol. 1n los blancos, la incidencia de melanoma se
relaciona inversamente con la latitud de residencia, y la mayor incidencia se re!istra en ustralia,
un pas subtropical con mayora de poblaci"n cltica. 1n los 1stados 5nidos, la incidencia entre los
ne!ros es tan solo un /KV de la de los blancos. *as caractersticas epidemiol"!icas +ue implican al
sol como causa del melanoma son apoyadas por evidencias biol"!icas +ue indican +ue el da#o
causado por la radiaci"n ultravioleta (52) al 9( tiene un papel central en la pato!nesis de los
tumores.
El papel fotoprotector de los melanocitos
3ientras +ue los melanomas derivan de melanocitos epidrmicos, explican los autores, los
carcinomas de clulas basales y de clulas escamosas derivan de +ueratinocitos epidrmicos. *os
melanocitos residen en la capa basal, en contacto con varios +ueratinocitos y sinteti$an la melanina,
un pi!mento marr"n ne!ru$co +ue se distribuye a los +ueratinocitos circundantes mediante
proyecciones dendrticas. *a melanina tiene una funci"n fotoprotectora de la piel, ya +ue absorbe en
forma directa los rayos 52 y las especies reactivas del ox!eno formadas por la interacci"n entre
stos y los lpidos de membrana y otros crom"foros celulares. 1l papel protector de la melanina
+ueda evidenciado, destacan, por la diferente sensibilidad a la radicaci"n 52 entre ,reas corporales
de distinto !rado de pi!mentaci"n en la misma persona. 1l bronceado es el resultado de un
incremento en la producci"n de melanina y en su transferencia a los +ueratinocitos.
Homeostasis de los melanocitos
1n comparaci"n con los +ueratinocitos y los fibroblastos cut,neos, los melanocitos tienen una
capacidad limitada de proliferaci"n. *ue!o de la exposici"n solar es m,s probable hallar
+ueratinocitos en apoptosis +ue melanocitos apopt"ticos, lo cual podra relacionarse con el alto
contenido de protenas antiapopt"ticas de los melanocitos. 1l +ue los +ueratinocitos sean m,s
APOPTOSIS
SEMINARIO
vulnerables a la radiaci"n 52 tambin puede deberse, postulan, a +ue es m,s frecuente hallarlos en
divisi"n celular, momento en el cual son m,s susceptibles de sufrir apoptosis. *os +ueratinocitos
da#ados por los rayos 52 pueden ser destruidos por apoptosis, pero los melanocitos da#ados de
i!ual manera son retenidos, lo cual incrementa el ries!o de una posterior mutaci"n.
Implicaciones para la epidemiologa del melanoma
*ue!o de la exposici"n a la radiaci"n 52, los +ueratinocitos m,s !ravemente da#ados sufren
apoptosis, de%ando +ue los +ueratinocitos menos afectados aumenten su capacidad de reparar el
9( y ten!an una reparaci"n casi perfecta. Con cada nueva exposici"n, las clulas m,s da#adas
son removidas, con lo cual las +ue tienen poco da#o se acumulan en el te%ido. 1n el caso de la
melanocitos, en cambio, una primera dosis elevada de radiaci"n 52 causa un da#o sustancial pero
no produce apoptosis, con lo cual las clulas sobreviven para mutar y dividirse. 1n este modelo, los
melanocitos sobreviven cuando son da#ados extensivamente y su contenido de melanina y
capacidad de reparaci"n de 9( son ba%os, o cuando sufren un da#o leve en presencia de altos
niveles de melanina y de una !ran capacidad de reparaci"n del 9(. *as exposiciones
intermitentes a altas dosis de radiaci"n dar,n lu!ar a mayor nmero de melanomas +ue las
exposiciones frecuentes pero a ba%as dosis. 1n consecuencia, es especialmente importante
prote!erse de las exposiciones intermitentes al sol para reducir el da#o !en"mico en el momento de
m,xima vulnerabilidad celular.
CARCINOMA HEPATOCELULAR
*a principal ra$"n de la elevada incidencia de carcinoma hepatocelular (C6) en $onas de sia y
@frica es la frecuencia de la infecci"n cr"nica por virus de la hepatitis - y hepatitis C. 1stas
infecciones a menudo ocasionan cirrosis, +ue en si misma es un importante factor de ries!o de C6L
entre el BKV y al IKV de estos tumores aparecen en pacientes con cirrosis macronodular. *os
pacientes con infecci"n por 26- y C6, el 9( del 26- puede estar inte!rado en el 9( del
!enoma del husped, tanto en las clulas tumorales como en los hepatocitos vecinos no infectados.
9e i!ual forma, la infecci"n por el 26C constituye un alto ries!o para desarrollar C6. Cual+uier
a!ente o factor +ue contribuya a la lesi"n cr"nica y de ba%o !rado de los hepatocitos y a la mitosis
determina +ue el 9( de los hepatocitos sea m,s vulnerable a las alteraciones !enticas. *a
hepatopata cr"nica predispone para el C6. 1stos trastornos comprenden al alcoholismo, el dficit
APOPTOSIS
SEMINARIO
de /0antitripsina, la hemocromatosis y la tirosinemia. *a aflotoxina -/ constituye un importante
factor de ries!o, esta micotoxina parece inducir una mutaci"n muy especfica en el cod"n .?Idel
!en supresor tumoral p=>. *a prdida, la inactivaci"n o la mutaci"n del !en p=> se han involucrado
en la !nesis de tumores y constituye la alteraci"n !entica m,s frecuente presente en los c,nceres
humanos
Carcinoma 6epatocelular y poptosis
1l carcinoma hepatocelular (C6) tiene una incidencia relativamente alta en el occidente, siendo uno
de los principales c,nceres de sia, principalmente en Corea, 'aiS,n y 3o$ambi+ue. 1l E=V de los
casos C6 aparece en los pases con una alta incidencia de infecci"n cr"nica por 26-. 1l estado del
portador de 26- comien$a en la infancia por la transmisi"n por la madre infectada, confiriendo un
ries!o de presentar C6 en la edad adulta .KK veces mayor. *a cirrosis se encuentra ausente en casi
la mitad de los pacientes y se presenta entre los .K y ?K a#os, pero este c,ncer raramente se
identifica antes de los BK a#os (6). 1n los ltimos a#os se ha triplicado la incidencia y la nica
explicaci"n parece ser la incidencia de la cirrosis causada por el 26C, ya +ue se caracteri$a por
inflamaci"n, con presencia de da#o celular y una reacci"n fibr"tica en los hepatocitosL pudindose
!eneral una hepatitis cr"nica, transform,ndose a cirrosis y posteriormente a carcinoma
hepatocelular (A-2).
9urante la pato!enia se han visto implicados diferentes factores como el alcoholismo cr"nico,
contaminantes de la comida, enfermedades como la tirosinemia y la hemocromatosis hereditariaL as
como la edad, sexo, sustancias +umicas, los virus, hormonas y la nutrici"n interactan para el
desarrollo de C6.
Con respecto a la alimentaci"n, la aflotoxina es una importante toxina carcino!entica +ue se
encuentra en !ranos y manL este se une de forma covalente al 9( celular y causa mutaciones en
los protoonco!enes o en los !enes supresores de tumores, particularmente el p=>. :in embar!o la
carcino!?enesis no ocurre al menos este mit"ticamente activo, como en el caso de la hepatitis viral
cr"nica con episodios recurrentes de da#o y re!eneraci"n (6).
Como ya hemos mencionado, la apoptosis es responsable del balance entre la divisi"n celular y la
eliminaci"n celular. *os a!entes +ue promueven o suprimen la apoptosis pueden alterar la divisi"n
APOPTOSIS
SEMINARIO
o muerte celular, influenciado por la acumulaci"n an"mala de clulas neopl,sicas. 1ntre las
diferentes situaciones por las cuales se puede alterar el e+uilibrio de la apoptosis, una son las
especies de ox!eno reactivo (47:) +ue inducen la despolari$aci"n mitocondrial y en consecuencia
induce la apoptosis celular. *os antioxidantes como la catalasa pueden blo+uear o poster!ar la
apoptosisL por e%emplo el uso de emodina (,cido fran!lico), su mecanismo de acci"n es inducir la
apoptosis en con%unto con 47:, y posteriormente inducir el da#o mitocondrial y la actividad de las
caspasas I y > despus del tratamiento con emodina.
*a actividad de la caspasa > es catali$ada por el iniciador caspasa I, llevando una re!ulaci"n r,pida
de las clulas con el tratamiento de emodina. 1sto te !enera +ue se amplifi+ue la se#al apopt"tica.
*os factores +ue se pueden ver involucrados durante el proceso de da#o mitocondrial con su
consecuente permeabilidad de la membrana ba%o el efecto de 47: (A-3).
7tra forma en la +ue se ve involucrada el C6 y la apoptosis es en la expresi"n de '4I*, la cual
induce la apoptosis en las clulas tumorales, pero no en las clulas normales. 1sencialmente, el
'4I* se expresa por la infecci"n por el virus de la hepatitis - y C, el cual %ue!a un rol en la
infecci"n del 6ep8. de la lnea celular. 1stos van a actuar en homolo!a del dominio extracelular
con )as* (este procedimiento ya se explic" con anterioridad).
:in embar!o, el rol de '4I* y '4I*04s durante la hepatitis cr"nica y la cirrosis hep,tica
asociado con el 26C con restos confusosL por tal motivo se examina el rol de la infecci"n viral en
la lnea celular de 6ep8.. 1sto se debe por la infecci"n de 6ep8. por la protena dC32*acF y
la susceptibilidad por '4I* mediador de la apoptosis. :in embar!o, '4I* induce la muerte
celular en 6ep8. infectadas con dC32*acF en manera de dosis0dependiente.
'4I* intenta inducir la apoptosis en las clulas con C6, donde se sabeL con respecto en al!unos
estudios reali$ados ltimamente, +ue se induce la apoptosis de los hepatocitos in vivo. 1sto es
por+ue la infecci"n con dC32*acF incrementa la sensibilidad de '4I* induciendo la apoptosis
de forma sinr!ica (A-4).
)inalmente, se ha visto +ue para el tratamiento de C6 se ha utili$ado I(1: (indometacina), los
cuales puedes reducir la incidencia y la mortalidad. 1sta dro!a como es bien conocido, es inhibidor
de las ciclooxi!enasas, limitando la velocidad de las en$imas +ue catali$an la sntesis de las
APOPTOSIS
SEMINARIO
prosta!landinas. *a introducci"n de nuevos a!entes para la C7A . contribuye a clarificar el %ue!o
de las isoen$imas, con al!unos tipos tumorales.
1l efecto de C7A . en C6 no es tan claro como la acci"n sobre otros tipos tumorales como el
colorrectal, el de es"fa!o, etc., pero al!unos estudios muestran el incremento de la expresi"n de
C7A . en pacientes con varias enfermedades hep,ticas, su!iriendo este posible rol en enfermedad
hep,tica cr"nica y durante la pro!resi"n de C6 o tener +ue describir el posible beneficio del
tratamiento con inhibidores de C7A . indicando sus efectos en las lneas humanas con C6.
:in embar!o, contrastando los resultados obtenidos a cerca de la expresi"n de C7A . o de los
efectos de la inhibici"n del crecimiento celular y la inducci"n de la apoptosis, de los inhibidores de
C7A . en clulas con C6. 1l punto es +ue los inhibidores de la C7A . van a actuar a nivel de
6ep8. y 6u60B, lo +ue te disminuir, la mortalidad del C6.
Por tal motivo, los inhibidores de la C7A ., se consideran como teraputica cancer!ena. 1n
realidad, los efectos de la C7A . tienen pocos procesos +ue se encuentran implicados durante los
estados de la carcino!nesis, incluyendo la an!io!nesis, la inhibici"n de apoptosis, la funci"n
inmune, el crecimiento tumoral y la invasibidad de te%idos circundantes y a distancia. 'odo esto te
va a !enerar +ue medio se controle el crecimiento celular durante el carcinoma hepatocelular,
mediante la apoptosis e incluso por necrosis.
*a observaci"n de la indometacina es capa$ de inducir m,s apoptosis siendo selectiva la inhibici"n
de C7A . en el carcinoma hepatocelular (A-5).
PAPILOMA HUMANO
*os virus del papiloma humano comprenden un !rupo de virus +ue se transmiten, casi
exclusivamente por contacto sexual, y cuya infecci"n es la causa de la producci"n del c,ncer de
cuello de tero, adem,s de otros c,nceres de vulva, va!ina, ano y pene.
1xisten m,s de /.K tipos distintos de estos virus +ue pueden infectar al ser humano, aun+ue s"lo /=
de ellos se consideran de alto ries!o para el desarrollo de c,ncer de cuello de tero, siendo los
llamados tipo /B y /E los causantes de m,s del DKV de los c,nceres. 7tros tipos (tipos B y //) son
los causantes de los denominados condilomas acuminados (verru!as !enitales), y de la aparici"n de
APOPTOSIS
SEMINARIO
verru!as en la parte alta de las vas respiratorias (papilomatosis respiratoria recurrente), debido a la
infecci"n de las vas respiratorias en el recin nacido de una madre infectada, durante el parto.
1n el mundo, entre el /K y /=V de las mu%eres de >K a >= a#os est,n infectadas, si bien existen
!randes diferencias entre pases, asociadas a las distintas pautas de relaciones sexuales (m,s ries!o
cuando es m,s alta la promiscuidad sexual y la edad de inicio de las relaciones sexuales). 1n 1spa#a
alrededor del >V de las mu%eres de >K0>= a#os est, infectada.
*a infecci"n por los papilomavirus pasa desapercibida al no producir sntomas. 1n la mayora de las
personas infectadas, los virus desaparecen espont,neamente sin secuelas a lo lar!o de los dos a#os
si!uientes a una infecci"n. 'eniendo en cuenta la alta frecuencia de circulaci"n de los virus, y la
!ran cantidad de tipos distintos, las reinfecciones y las infecciones mltiples (por distintos tipos de
este virus a la ve$) son muy frecuentes, de manera +ue m,s del =KV de las personas sexualmente
activas han sido infectadas en al!n momento de su vida sexual.
1n los casos en los +ue los virus de los tipos asociados al c,ncer no son eliminados, y +uedan en las
capas profundas de la piel y mucosas !enitales, aparecen al cabo de los a#os lesiones precancerosas
(hasta en >K de cada /KK.KKK mu%eres) +ue si no se eliminan +uirr!icamente, evolucionan hacia el
c,ncer.
:i la infecci"n persistente es de los tipos causantes de las verru!as !enitales, al cabo de unos a#os,
aparecen estas lesiones +ue no se mali!ni$an, y por tanto, no producen c,ncer, pero son motivo
frecuente de consulta !inecol"!ica, y en el caso de infecci"n durante el parto del neonato, de
papilomatosis respiratoria recurrente en el beb.
DENGUE Y APOPTOSIS
1l virus del 9en!ue se une a los linfocitos y los exhausta, aumentando la produccion de citoPinas
hasta +ue ellos no pueden mas y van a una via apoptica. Pero no solo eso aun disminuyendo la car!a
viral el efecto del virus en la exhaustacion de los linfocitos persiste.
si +ue esta estimulacion produce la liberacion de citoPinas y 6sp +ue conllevan a la
sintomatolo!ia floreada de la infeccion. hora la disminucion de la car!a viral a casi ne!ativisarse
en los dias > y ? pero con el efecto de la sobreestimulacion linfocitario y de la via apoptotica +ue
APOPTOSIS
SEMINARIO
conlleva a libreacion de mas citoPinas y 6sp es lo +ue orienta por +ue en los dias de positivi$acion
de los anticuerpos se pueda empeorar la infeccion de las personas.
Enfermedades ligadas a apoptosis
1l c,ncer y apoptosis
*a apoptosis en los tumores puede estar re!ulada por los mecanismos de autocontrol
propios de los te%idos normales o perder dicha re!ulaci"n siendo entonces inducida por
diversos factores presentes en las neoplasias como la is+uemia leve , el estrs oxidativo ,
los factores de necrosis tumoral , o la expresi"n de nuevos onco!enes .
*infomas foliculares
*as clulas hematopoyticas tienen diferentes mecanismos
de apoptosis conocidos . 1l -C*. representa
uno de los principales y mas estudiados mecanismos
moleculares de apoptosis. 1l -C*. pertenece a
una familia de protenas donde al!unos de sus miembros
y otras protenas& -C*., -c*0A*, -C*0T, 3cl/ J
/ tienen funci"n de protecci"n celular a la inducci"n de
apoptosis por estmulos diversos. simismo, otros miembros
de la familia -C*. como -A, -G y -9 promueven
la muerte celular.
. poptosis& mecanismos
l -C*.
l IP& inhibidores de apoptosis& codifican inhibidores de caspasas (3al linfomat t//&/E)l
):0'()& protenas de receptores transmembrana. :u dominio intracitoplasm,tico se
inhibe al unirse a li!andos previniendo la muerte celular.
l Perforina y !ran$imas y -& opera en linfocitos '
APOPTOSIS
SEMINARIO
*a sobreexpresi"n del -C*., situado en el interior de la membrana de la mitocondria
inhibira la liberaci"n de Citocromo C mitocondrial +ue, a su turno, acta sobre las P)/
(poptotic Protease ctivatin! )actors) promoviendo su funci"n activadora de caspasas. 1l
-C*. re!ulara potenciales elctricos de la membrana mitocondrial modificando su
volumen e impidiendo la liberaci"n del Citocromo C. su ve$, el
-C*. se unira a las P)/ para blo+uear su funci"n sobre las caspasas.
1lp=> y el c,ncer1l !en p=>
es el m,s frecuentemente mutado en todos los c,nceres. 1s un !en de los denominados
supresores del crecimiento tumoral, aun+ue tambin puede actuar como onco!n ya +ue se
sabe +ue la protena p=> mutante an"mala, puede ad+uirir capacidad de transformaci"n
celular por s misma.
1l !en p=> codifica una fosfoprotena nuclear de >I> amino,cidos y su vida media es
inferior a >K minutos. Cuando se produce un da#o en el 9( por substancias
carcino!nicas, radiaciones y otros, el mismo 9( estimula la producci"n de p=> y esta
acumulaci"n nuclear de p=> produce la detenci"n de la clula en fase 8/, del ciclo celular,
induce la restauraci"n y estimula la apoptosis si no puede repararse el 9(.
C,ncer de mama
1n un !rupo de tumores de mama se decidi" estudiar si la prdida de funci"n de la protena
-ax poda ser debida a la existencia de mutaciones frameshift. *os resultados obtenidos
su!ieren +ue en c,ncer de mama, las mutaciones del !en bax no seran crticas para la
carcino!nesis y el proceso de pro!resi"n tumoral. 1ste tipo de mutaciones s"lo se han
detectado en tumores con inestabilidad de microsatlites, por lo tanto se decidi" estudiar
cual era la incidencia de este tipo de alteraci"n en nuestro !rupo de tumores, encontrando
+ue un //,B V eran inestables
Para corroborar si la prdida de apoptosis se poda asociar a la existencia de inestabilidad
de forma !enrica en los tumores de mama, se decidi" estudiar si la sobreexpresi"n de las
protenas antiapopt"ticas -cl0. y -cl0x* era capa$ de inducir un acumulo de alteraciones
!enticas, y el efecto +ue las mismas podan tener sobre el proceso de pro!resi"n tumoral
Cancer de pr"stata
APOPTOSIS
SEMINARIO
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
APOPTOSIS
SEMINARIO
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
1l lupus eritematoso sistmico (*1: o lupus) es una enfermedad autoinmune cr"nica +ue afecta
al te%ido con%untivo, caracteri$ada por inflamaci"n y da#o de te%idos mediado por el sistema
inmunitario, especficamente debido a la uni"n de autoanticuerpos a las clulas del or!anismo y al
dep"sito de comple%os ant!eno0anticuerpo.
1l lupus puede afectar cual+uier parte del or!anismo, aun+ue los sitios m,s frecuentes son
el cora$"n, las articulaciones, la piel, los pulmones, los vasos san!uneos, el h!ado, los ri#ones (el
primer "r!ano +ue suele atacar) y el sistema nervioso. 1l curso de la enfermedad es impredecible,
con periodos de crisis alternados con remisi"n.
1l lupus se presenta m,s comnmente en asi,ticos, africanos y afecta I veces m,s a la mu%er +ue al
hombre. *as primeras manifestaciones de la enfermedad se observan frecuentemente entre los /= y
?= a#os de edad. un+ue hasta el momento no hay una cura, los sntomas se tratan principalmente
con dosis ba%as de corticosteroides, inmunodepresores y antipaldicos como la hidroxicloro+uina.
1'I7*78;
*a causa exacta de la enfermedad es desconocida, y no hay consenso en si es una sola circunstancia
o un !rupo de enfermedades relacionadas. :in embar!o, al tratarse de una enfermedad autoinmune
hay distintos factores +ue pueden influir en el sistema inmunitario y provocar lupus. :e han
supuesto varias hip"tesis, entre ellas la !entica y la ambiental. *a exposici"n a la lu$ solar tambin
podra ser un factor provocador de la patolo!a. 9e hecho, muchos individuos con lupus
tienen fotosensibilidad a los rayos ultravioletas. simismo, las hormonas, en concreto
los estr"!enos femeninos, se han propuesto como causantes de la enfermedad. 9e hecho, se ha
observado +ue las pldoras anticonceptivas pueden acelerar su aparici"n en mu%eres !enticamente
predispuestas.
:e cree +ue es una reacci"n de hipersensibilidad del tipo III (enfermedad del suero), +ue se
caracteri$a por la producci"n de anticuerpos +ue actan en contra de los componentes nucleares de
las propias clulas. 6ay tres mecanismos por los cuales se piensa +ue el lupus se desarrolla
GLOMERULONEFRITIS
APOPTOSIS
SEMINARIO
1s un tipo de enfermedad renal en la cual la parte de los ri#ones +ue ayuda a filtrar los desechos y
l+uidos de la san!re se da#a.
Causas
*a !lomerulonefritis puede ser causada por problemas especficos con el sistema inmunitario del
cuerpo, pero a menudo se desconoce la causa exacta.
1l da#o a los !lomrulos provoca la prdida de san!re y protena en la orina.
*a afecci"n se puede desarrollar r,pidamente, con prdida de la funci"n renal +ue ocurre durante
semanas o meses (llamada !lomerulonefritis r,pidamente pro!resiva).
1n cerca de una cuarta parte de las personas con !lomerulonefritis cr"nica no hay antecedentes
previos de enfermedad renal y el trastorno aparece primero como insuficiencia renal cr"nica.
*o si!uiente incrementa el ries!o de desarrollar esta afecci"n&
ntecedentes de c,ncer
'rastornos de la san!re o el sistema linf,tico
1xposici"n a disolventes de hidrocarburos
Infecciones como infecciones por estreptococos, virus, infecciones del cora$"n o abscesos
9iabetes
:e sabe de muchas afecciones +ue causan o incrementan el ries!o de !lomerulonefritis, incluyendo&
8lomeruloesclerosis focal y se!mentaria
:ndrome de 8oodpasture
8lomerulonefritis membranoproliferativa
(efropata por I!
(efritis lpica o prpura de 6enoch :choenlein
1nfermedad de anticuerpos antimembrana basal !lomerular
1nfermedades de los vasos san!uneos como vasculitis o poliarteritis
miloidosis
APOPTOSIS
SEMINARIO
Sntomas
*os sntomas comunes de !lomerulonefritis son&
:an!re en la orina (orina oscura, de color ro%i$o o caf)
7rina espumosa
6incha$"n (edema) de la cara, los o%os, los tobillos, los pies, las piernas o el abdomen
*os sntomas +ue tambin pueden aparecer incluyen los si!uientes&
9olor abdominal
'os
9iarrea
:ensaci"n de malestar !eneral
)iebre
9olores articulares
9olores musculares
Inapetencia
9ificultad para respirar
*os sntomas de insuficiencia renal cr"nica pueden desarrollarse !radualmente.
7tros sntomas +ue pueden ocurrir con esta enfermedad&
3icci"n excesiva
:an!rado nasal
:an!re en el v"mito o en las heces
INFECCIONES VIRALES
HERPESVIRUS
*os herpesvirus o virus de la familia 6erpesviridae, deben su nombre al
trmino !rie!o he&pe)#, &ep%a& o a&&a$%&a&, haciendo alusi"n a la facultad de
estos microor!anismos de ser f,cilmente conta!iados y transmitidos de una persona a la otra y
de recurrencia cr"nica. *os herpesvirus forman una familia de virus divididos en tres subfamilias&
APOPTOSIS
SEMINARIO
alpha, beta y !ammaherpesvirinae, ubicados con base en la ar+uitectura del viri"n y ciertas
propiedades biol"!icas comunes.
- Introduccin
*os 6erpesvirus forman un !rupo muy numeroso de virus de animales, de los cuales se ha
acumulado una considerable cantidad de informaci"n, recientemente descubrindose un !ran
nmero de nuevos herpesvirus. l!unos producen importantes alteraciones en el hombre, pero todos
producen lesiones cut,neas de diversa ndole. 1l herpes labial produce ampollitas ro%as +ue
!eneralmente aparecen en los labios y en el borde de la boca. *os herpesvirus producen infecciones
latentes y de car,cter recurrente. l!unos son onco!nicos(virus de 1pstein0-arr +ue produce
la mononucleosis infecciosa o enfermedad del beso y si no se trata puede producir el linfoma de
-urPitt). *os problemas de la clasificaci"n de los herpesvirus se han comprendido me%or desde el
secuenciado del !enoma de varios herpesvirus, identificando muchos !enes altamente conservados.
- Caractersticas del virin
5n herpesvirus tpico consiste de un co&e o centro +ue contiene el 9(L una c,pside icosadricaL
el te!umento y una membrana dispuesta como envoltura en las cuales se sumer!en
las !licoprotenas de la superficie.
Envoltura, cpsida y tegumento
9ado +ue su envoltura es relativamente flexible, la forma del viri"n no es siempre la misma y su
di,metro estimado vara de /.K a .KK nm. 1n ella se encuentran los pepl"meros, m,s de /K
!licoprotenas distintas cuya funci"n es la adsorci"n y la penetraci"n en la clula hospedadora.1n la
envoltura se encuentran varias !licoproteinas, la 8P>=KO..K +ue se encar!a de la ad!erencia y la
8P ?. y la 8P E= las cuales medan la fusion.dem,s en la envoltura se induce la producci"n de
nticuerpos neutrali$antes.
:u c,psida icosadrica de /KK nm de di,metro est, compuesta por /B. caps"meros de los cuales,
/=K son hexa!onales ohex,meroso y /. son penta!onales opent,meroso. . *a en lrededor de
la c,psida y ba%o la envoltura se encuentra el te!umento, material amorfo, a veces asimtrico. *a
membrana o envoltura tiene espinas de !licoprotenas +ue se proyectan desde la superficie.
Genoma
1l !enoma est, unido a la parte interna de la c,psida y se compone de 9( bicatenario y lineal +ue
puede adoptar forma toroide o de protuberancia redondeada, como la tripa de una llanta inflada.
:u tama#o oscila entre /.= y .?K Ppb oPilopares de baseso codificando para, al menos
/KK protenas distintas. :u contenido en 8NC omoles de !uanina0citosinao es del >. al D= V.
+uellos !enomas herpesvirales +ue han sido estudiados con cierto detalle presentan una extensi"n
nucle"tida >pq=p.
Presenta dos secuencias nicas (5) unidas covalentemente& la la&-a (5*) y la corta co&%a (5:).
sociado a ello, en especial la 5: puede presentar secuencias repetidas (4) +ue !eneralmente se
locali$an en los extremos ('4) o internamente (I4). *as secuencias 4 permiten la inversi"n de las
APOPTOSIS
SEMINARIO
secuencias no repetidas (5) de manera +ue durante la replicaci"n vrica se obtienen is"meros del
!enoma en cantidades e+uimolares, as no sobran cadenas de 9(.
Densidad y Resistencia
:u peso molecular supera los /Kx/K
I
y su densidad en CsCl vara de /,.K a /,.I !Om*. :on bastante
sensibles a la desecaci"n. p6 ba%o, el virus se inactiva con solventes lipdicos y deter!entes.
Protenas
1l viri"n contiene m,s de >K protenas, B de ellas est,n presentes en el nucleoc,pside, y entre /K 0
.K est,n presentes en el te!umento, /K en la envoltura, principalmente!licoprotenas, las cuales
varan entre las diferentes especies. 5n pe+ue#o nmero est,n asociadas con el 9( en el ncleo
(core).
Adsorcin y penetracin
*a partcula vrica contacta con receptores de la clula hospedadora. *as !licoprotenas de la
c,psida contribuyen a +ue el virus penetre en el citoplasma por la fusi"n de la envoltura con
la membrana citoplasm,tica de la clula hospedadora, o bien por la formaci"n
de vacuolas fa!octicas en cuyo interior se encuentra el viri"n.
Decapsidacin o desnudacin
:e rompe la c,psida y se libera un comple%o de 9( vrico y protenas +ue emi!ran hacia el ncleo,
donde se va a producir la transcripci"n.
Sntesis
*a polimerasa II celular, cuyo molde es 9(, transcribe tres clases de 4(m (b , ] y r) de forma
coordinada. Primero se procesa el 4(b (temprano e inmediato, aproximadamente un tercio del
!enoma) +ue da lu!ar a protenas b (re!uladoras), tras lo cual, se inicia la transcripci"n de
4(] (temprano, aproximadamente el ?KV del !enoma), +ue se traduce en protenas ] o
encar!adas de reali$ar la replicaci"n de 9( vricoo, y se suprime la transcripci"n de 4(b.
Por la acci"n de las protenas b y ] se inicia la replicaci"n de 9( vrico con la participaci"n de
protenas del hospedador.
Posteriormente se inicia la transcripci"n de 4(r por lo +ue resultan protenas r +ue son r
estructurales, +ue dan lu!ar a las c,psidas inmaduras.
'odas las protenas vricas dan lu!ar a la aparici"n de cuerpos de inclusi"n intranucleares.
Ensamblaje y maduracin
*as c,psidas inmaduras del ncleo ad+uieren 9( y m,s protenas +ue se unen a la superscie de la
c,psida.
d+uiere la envoltura de la membrana nuclear ono de la citoplasm,tica, como es habitualo.
9esde este momento, el viri"n es ya maduro e infectante.
APOPTOSIS
SEMINARIO
Liberacin
:alen por exocitosis al citoplasma y de ah pueden atravesar directamente la membrana
citoplasm,tica sin causar da#os aparentes. Por lo +ue una clula infectada puede traba%ar para estos
virus durante mucho tiempo. (o obstante, al!unos virus miembros de esta familia pueden liberarse
por cit"lisis.
- Tipos de virus herpes
:e conocen ocho tipos de virus de la familia herpesviridae +ue producen enfermedades en humanos.
'odos los +ue afectan a seres humanos comien$an con 266 (virus del herpes humano) se!uido de
un nmero ar,bi!o como&
VHH-1: 1s el ,)&+$ !el he&pe$ $)mple tipo /, +ue es el principal causante de la
!in!ivoestomatitis herptica, el herpes labial, +ue es el conocido y casi universal -&a#o !e
6)e&e o !e cale#%+&a en el labio. 'ambin responsable de la +ueratocon%untivitis herptica.
VHH-2: 1s el ,)&+$ !el he&pe$ $)mple tipo ., +ue produce herpes !enital, el cual causa
vesculas y lue!o lceras !enitales.
VHH-3: 1s el virus de la varicela0$"ster (2F2), +ue produce el herpes $oster (culebrilla o
culebrina) y la varicela, una enfermedad muy conta!iosa, sobre todo en los ni#os, +ue cursa
tambin con vesculas +ue se transforman en costras.
VHH-4: 1s el 2irus de 1pstein0-arr (21-), +ue provoca la mononucleosis infecciosa,
el linfoma de -urPitt y el carcinoma nasofarn!eo.
VHH-5: 1s el citome!alovirus (C32), +ue tambin provoca mononucleosis, retitinis,
hepatitis y otras enfermedades infecciosas sobre todo en inmunodeprimidos.
VHH-6: 1s el virus de la roseola infantum, exantema sbito de la infancia.
VHH-7: Parecido al 2660B, pues provoca los mismos sntomas.
VHH-8: 2irus del sarcoma de Gaposi, es un Rha!)#o,)&+$.
6.2 APOPTOSIS EXCESIVA:
6.2.1 :I9
6.2.2 1()1431991: 9181(14'I2:
B...../1()143199 91 *F16I314
B......1()1413199 91 P4GI(:7(
B.....>1:C*147:I: *'14* 3I7'4<PIC
APOPTOSIS
SEMINARIO
B.....?41'I(I'I: PI831('7:
LA APOPTOSIS POR EXCESO
*a apoptosis por exceso se involucra en la etiopato!enia de diferentes enfermedades. 9entro de esta
enfermedades involucra a las enfermedades de tipo neuro!enerativas, en donde se incluye la
enfermedad de ParPinson, la enfermedad de al$ehimer , la esclerosis lateral amiotrofica o la rinitis
pi!mentosa.
si como tambin involucra enfermedades de tipo hematol"!icas, donde el principal papel es
involucrar formas celulares maduras re!uladas por una serie de factores tr"ficos , como la
eritropoyetinia y la citocina +ue son importantes para la hematopoyesis necesaria en clulas
maduras. *a presencia de factrores tr"ficos alterados o en niveles anormales favorecen la
acumulaci"n de formas celulares inmaduras +ue no re!ulan de manera efica$ la san!re perifrica.
si como se ha planteado muchas veces +ue los da#os por is+uemia se deben a necrosis, sin
embar!o se deben a la apoptosis. 1sta muerte ocurrira por errores en el proceso de metabolismo
bio+umico celular del proceso is+umico. :in embar!o el proceso de restablecimiento se llama
terapia de reperfusion +ue tambin induce a la apoptosis, dado +ue se da en un proceso muy brusco
de radicales oxidos +ue tambin inducen a la apoptosis a estas clulas.
7tra de las enferemdades ++ue se involucran es la infecci"n del virus de inmuno deficinecia
inmunitaria, el 2I6,lle!ado a definirse como un desbalance entre el numero de linfocitos C9?N y la
capacidad medular para producir nuevas clulas maduras. *as celuals C9?N de enfermos 2I6N
mueren por apoptosis cuando estas son estimuladas in vitro. simismo, la infecci"n por 2I6 de
clulas en su%etos sanos induce a la apoptosis de las clulas C9?N. Pero mas bien, no solo mueren
celuals infectadas sino +ue tambin lo hacen las celuals no infectadas.
1* :I9&
*a apoptosis podra emplearse para combatir el :ida
Cientficos de la 5niversidad 6ebrea de ferusaln han dise#ado un nuevo mecanismo para hacer
+ue las clulas infectadas por el virus de inmunodeficiencia humana (2I6) sufran el proceso de
muerte celular pro!ramada o apoptosis. 5no de los mayores problemas +ue se presentan a la hora
de combatir el virus del :ida viene provocado por su capacidad para ocultarse la mayor parte del
tiempo dentro de las clulas a las +ue infecta. 9e esta forma, las clulas permanecen durante mucho
tiempo con el !enoma del virus (de tan solo nueve !enes) insertado en su 9( nuclear. 1stos
cientficos han sido capaces de desarrollar una tcnica +ue consi!ue eliminar las clulas +ue tienen
en su ncleo copias insertadas del 9( vrico, evitando de esta forma la formaci"n de nuevos virus.
APOPTOSIS
SEMINARIO
1sta nueva tcnica se basa en la tendencia natural de las clulas infectadas por 2I6 a sufrir
apoptosis o Qsuicidio celularR, aun+ue el proceso no es muy efica$ en condiciones naturales y ha de
acelerarse. 1l tratamiento consistira en dos protenas, +ue tienen por ob%etivo dos cosas& por un
lado ha de conse!uir acelerar la inte!raci"n del material !entico del virus en las clulas afectadas y
por otro, hacer +ue esta inte!raci"n sea masiva, de forma +ue sean muchas las copias +ue entran en
una sola clula, para +ue sta no pueda resistirlo y opte por entrar en apoptosis. Para evitar la
aparici"n de nuevas partculas vricas, se combinara este tratamiento con los cl,sicos inhibidores de
proteasas.
pesar del xito +ue han tenido los investi!adores al poner a punto el nuevo mtodo, hay +ue tener
en cuenta +ue todava +ueda mucho camino por recorrer, ya +ue la investi!aci"n est, en sus
primeros pasos. Por el momento estos experimentos solo se han reali$ado con cultivos celulares, y
por tanto +ueda muchas cosas +ue resolver antes de plantearlo como terapia para humanos.
*aboratorios para desarrollar apoptosis en clulas con 2I6.
5n e+uipo de cientficos acaba de desvelar una de las estrate!ias +ue utili$a el virus del sida para
atacar al cuerpo humano. l parecer, el 2I6 es capa$ de desencadenar un proceso de
autodestrucci"n o suicidio celular en los linfocitos C9E del sistema inmunol"!ico. 1l investi!ador
1ric 2erdin y sus cole!as de la 5niversidad de California, en :an )rancisco, han observado por
primera ve$ este proceso, +ue se conoce como apoptosis. *os cientficos comprobaron in vitro un
descenso notable de clulas C9E infectadas por el 2I6, y anali$aron el mecanismo mediante el cual
el virus del sida lo!raba desencadenar este fen"meno.
:e!n sus observaciones, +ue se publican hoy en (ature, el 2I6 pro!rama a las clulas C9E para
su propio suicidio mediante una conexi"n entre una !lucoprotena +ue se encuentra en su superficie,
denominada !p/.K, y el receptor CAC4? de los linfocitos.
(o es la primera ve$ +ue se relaciona al receptor celular CAC4? con el 2I6. nteriores estudios
tambin lo han definido como una de las llaves mediante las cuales el 2I6 se en!ancha a los
linfocitos y es capa$ de penetrarlos.
APOPTOSIS
SEMINARIO
2erdin y sus cole!as han comprobado +ue la !p/.K del 2I6 !enera la producci"n de unas protenas
en las clulas C9E +ue inician el proceso autodestructivo de apoptosis.
Por lo tanto, podra decirse +ue el virus del sida manipula de una forma nociva el mecanismo
natural del suicidio celular para da#ar al or!anismo.
*a prdida de linfocitos C9E es uno de los factores m,s !raves +ue debilitan el sistema
inmunol"!ico de los enfermos de sida. Por lo tanto, no cabe duda de +ue el mecanismo destructivo
+ue han descubierto estos cientficos ser, importante para obtener una visi"n m,s completa del
proceso mediante el cual el 2I6 deteriora al or!anismo.
Sida: enfermedad neurolgica
1l :ida es una enfermedad causada por un retrovirus y todos los retrovirus son neurotropos&
comien$o de si!lo 1llerman y -an! descubrieron el primer retrovirus, el virus de la *eucemia
aviariaL en /IEK se aisl" el primer retrovirus humano, el 6'*20/ y en /IE., el 6'*20IIL ambos
descubrimientos fueron hechos por 8allo y colaboradores. Pero en /IE/ en tlanta se describen los
primeros casos de M:I9M y en /IE>, 3ontai!ner encuentra el 6'*206I o virus de
Inmunodeficiencia humana (2I6).
9espus, en /IE=, se describe en el frica otro retrovirus de inmunodeficiencia humana,
denomin,ndose al primero 2I60/ y al se!undo 2I60..
mbos retrovirus, el 2I60/ y el 2I60., tienen un !en transactivador o M!en tatM, +ue es un
amplificador s"lo para los !enes del 2I60/ +ue amplifican la replicaci"n hasta en mil veces del
2I60. en las clulas infectadasL en cambio, a la inversa, el M!en ta2Iransactivador del 2I60. no
activa al 2I60/. Por ello se concepta +ue las estrate!ias teraputicas tendran mayor esperan$a en
la infecci"n por el 2I60/. 7tra diferencia entre ambos, +ui$,s la m,s notable, es +ue cada uno de
ellos tiene un !en particular& 1l 2I60/ tiene el !en M2puM, +ue probablemente interviene en el
ensambla%e de las cadenas de ,cidos ribonucleicosL en cambio, el 2I60. tiene el M2pxM, cuya f
unci"n hasta ahora nos parece desconocida. 'ambin es importante mencionar +ue existen
diferencias entre cada uno de ellos con el !en M1n 2M, +ue codifica la protena de envolturaL lo +ue
determina una particular influencia !enotpica en la atracci"n hacia la membrana del husped. Por
ello, para +ue el !enoma viral penetre en el linfocito o monocito se re+uiere, adem,s de la molcula
C9?, otros receptores +ue se encuentran posiblemente entre los !licolpidos exclusivos de la
membrana de ciertas clulas humanas. 1llos constituiran una Mse!unda cerradura Mentre las llaves
para el in!reso del retrovirus a la clula.
'odos estos virus +ue son neurotropos, en su curso afectan m,s o menos al sistema inmunitario,
se!n el !enotipo y fenotipo.
APOPTOSIS
SEMINARIO
*as publicaciones muestran +ue la difusi"n heterosexual del 2I60. es menor y m,s lenta +ue el
2I60/.
Por estas ra$ones se ha precisado una particular repartici"n !eo!r,fica, para cada uno de ellos. s,
en 1uropa y mrica del (orte predominan el 2I60/, en tanto +ue el 2I60. es m,s frecuente en
frica. +u tambin existe una especial ubicaci"n para cada uno de ellosL la infecci"n por el 2I6.
es si!nificativamente m,s alta en el oeste del continente africano (.).
1n mrica *atina no tenemos datos a la mano de la predominancia de cada uno, excepto en Cuba,
en donde la difusi"n heterosexual del 2I60. es menor +ue la del 2I60/ y la evoluci"n es m,s lenta
(>). J en el Per, nos parece +ue ste tampoco se ha reali$ado.
1l 2I60/ est, mostrando una r,pida mutaci"n, ello ha permitido separar s"lo en este, dos !rupos& 1l
!rupo 3 y el !rupo K y m,s an, s"lo en el !rupo 3, hasta E sub0tipos. 9e estos sub0tipos el 2I6/0
30- parece predominar en 1stados 5nidos y en 1uropa.
1sta precisi"n en la hora actual, es importante pues todas estas cepas son diferentes tanto en su
or!ani$aci"n oncol"!ica como en su epidemiolo!a y evoluci"n del proceso (?).
1l 2I6 fu aislado primero en los linfocitos C9?, y por ello se insisti" en el comien$o, s"lo en la
desinte!raci"n inmunol"!ica, pero muy pronto se les aisl" tambin en los mononucleares. s,
desde las fases precoces el retrovirus invade el cerebro, los mononucleares de la san!re perifricaL
por ello los macr"fa!os son la antesala de la infecci"n de los 2I6 en el :.(. +u, la infecci"n
comien$a por los macr"fa!os y la astro!la, despus la micro!la y por ltimo, la neurona.
*lamamos la atenci"n a+u, +ue los traba%os de mayor finura neurohistopatol"!ica como lo
muestran las revisiones de :otrel y 3ultant (=) y :eilhean y 6auS (B) sobre el tema, se refieren
exclusivamente al 2I60/, +ue es el +ue predomina en 1stados 5nidos y 1uropa.
*a anatoma patol"!ica muestra la infecci"n en el cerebro an en la fase pre0sintom,ticaL ello ha
llevado a sostener dos hip"tesis sobre sta aparente discordancia (D). *a primera sostiene +ue como
el sistema inmune es peculiar para cada individuo, en el caso de los asintom,ticos, su sistema
inmune es capa$ de restrin!ir la replicaci"n de los 2I6, neutrali$ando su pato!enicidad.
*a se!unda, +ue, an presente el 2I6 en el cerebro, su replicaci"n es suprimida por la destrucci"n
continua de las clulas infectadas, mediante los linfocitos citot"xicos. 1sta hip"tesis se sustenta en
la notable infiltraci"n de linfocitos citot"xicos en el cerebro, en la fase pre0sintom,tica de la
infecci"n.
*a primera clula aut"ctona del cerebro +ue se infecta es la astro!la y se va a constituir en el !ran
reservorio de 2I6 en el cerebro. :in embar!o, la infecci"n de los astrocitos fibrilares, es restrin!ida
y los estudios mediante la hibridaci"n Min situM muestran +ue s"lo ciertas fracciones !enticas de los
2I6 est,n presentes, como la fracci"n (ef, +ue se encuentra en altos niveles de concentraci"n en la
membrana del astrocito (E). Por este tipo de infecci"n del astrocito, de s"lo una partcula !entica,
la partcula (ef, de los 2I6, hace imposible, en un primer momento, descubrir la infecci"n en el
APOPTOSIS
SEMINARIO
cerebro mediante los procedimientos inmunol"!icos convencionales. 9e paso diremos +ue en los
ni#os es mayor la susceptibilidad para la infecci"n de los astrocitos +ue en los adultos.
:e i!nora el modo de infecci"n de la micro!la y la neurona. Para muchos autores la neurotoxicidad
en el :ida ocurre por mecanismos indirectos, como entre otros, por la acci"n de linfo+uinas o
cito+uinas se!re!adas por los macr"fa!os infectados.
Para el desarrollo del tema del :ida como enfermedad neurol"!ica +ue nos ocupa se!uiremos
primero el mtodo an,tomoclinico y despus la fisiopatolo!a, como nos ense#aron nuestros
maestros 'relles y 2oto -ernales se!uidores, a su ve$, de Charcot y Claude -ernard.
Por ello revisamos primero, la neuropatolo!a, lue!o la clnica y por ltimo trataremos de exponer
al!unas ideas sobre la etiopato!enia y la fisiopatolo!a.
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
Enfermedad de Alzheimer
*a enfermedad de Alzheimer (EA), tambin denominada mal de Alzheimer, o demencia senil de tipo
Alzheimer (DSTA) o simplemente alzhimer es una enfermedad neurode!enerativa, +ue se manifiesta
como deterioro co!nitivo y trastornos conductuales. :e caracteri$a
en su forma tpica por una prdida pro!resiva de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida +ue
las clulas nerviosas (neuronas) mueren y diferentes $onas del cerebro se atrofian. *a enfermedad suele
tener una duraci"n media aproximada despus del dia!n"stico de /K a#os, aun+ue esto puede variar en
proporci"n directa con la severidad de la enfermedad al momento del dia!n"stico.
*a 1 es la forma m,s comn de demencia, es incurable y terminal, +ue aparece con mayor frecuencia en
personas mayores de B= a#os de edad. Por lo !eneral, los sntomas iniciales son la inhabilidad de ad+uirir
nuevas memorias y suelen ser confundidos con actitudes relacionadas con la ve%e$ o a estrs. nte la
sospecha de 1, el dia!n"stico se reali$a con evaluaciones de conducta y co!nitivas, as como
neuroim,!enes, de estar disponibles. medida +ue pro!resa la enfermedad, aparecen confusi"n mental,
irritabilidad y a!resi"n, cambios del humor, trastornos del len!ua%e, prdida de la memoria de lar!o pla$o y
una predisposici"n a aislarse a medida +ue los sentidos del paciente declinan. 8radualmente se pierden las
funciones biol"!icas +ue finalmente conllevan a la muerte. 1l pron"stico para cada individuo es difcil de
determinar. 1l promedio !eneral es de D a#os, menos del >V de los pacientes viven por m,s de /? a#os
posterior al dia!n"stico.
de placas seniles y ovillos neurofibrilares.
/?
*os tratamientos actuales ofrecen moderados beneficios
sintom,ticos, pero no hay tratamiento +ue retarde o deten!a el pro!reso de la enfermedad.
/=
Para la
prevenci"n de la 1, se han su!erido un nmero variado de h,bitos conductuales, pero no hay evidencias
publicadas +ue desta+uen los beneficios de esas recomendaciones, incluyendo estimulaci"n mental y dieta
balanceada.
/B
1l papel +ue %ue!a el cuidador del su%eto con 1 es
APOPTOSIS
SEMINARIO
Etiologa
*as causas de la enfermedad de l$heimer (1) no han sido completamente descubiertas. 1xisten tres
principales hip"tesis para explicar el fen"meno& el dficit de la acetilcolina, el acmulo de amiloide yOo
tau y los trastornos metab"licos. *a m,s anti!ua de ellas, y en la +ue se basan la mayora de los
tratamientos disponibles en el presente, es la hip"tesis colinr!ica, la cual su!iere +ue la 1 se debe a una
reducci"n en la sntesis del neurotransmisor acetilcolina. 1sta hip"tesis no ha mantenido apoyo !lobal por
ra$"n de +ue los medicamentos +ue tratan una deficiencia colinr!ica tienen reducida efectividad en la
prevenci"n o cura del l$heimer, aun+ue se ha propuesto +ue los efectos de la acetilcolina dan inicio a
una acumulaci"n a tan !randes escalas +ue conlleva a la neuroinflamaci"n !enerali$ada +ue de%a de ser
tratable simplemente promoviendo la sntesis del neurotransmisor.7tra hip"tesis propuesta en /II/, se ha
relacionado con el acmulo an"malo de las protenas beta0amiloide (tambin llamada amiloide ]) y tau
en el cerebro de los pacientes con l$heimer. 1n una minora de pacientes, la enfermedad se produce por
la aparici"n de mutaciones en los !enes P:1(/, P:1(. y en el !en de la PP, locali$ado en el
cromosoma ./. 1n este ltimo caso la enfermedad aparece cl,sicamente en personas con el sndrome de
9oSn (trisoma en el cromosoma ./), casi universalmente en los ?K a#os de vida y se transmite de padres
a hi%os (por lo +ue existen, habitualmente, antecedentes familiares de enfermedad de l$heimer en los
pacientes +ue desarrollan la enfermedad en edades precoces). 1sa relaci"n con el cromosoma ./, y la tan
elevada frecuencia de aparici"n de la enfermedad en las trisomas de ese cromosoma, hacen +ue la teora
sea muy evidente. 7tro !ran factor de ries!o !entico es la presencia del !en de la APOE0, el cual tiende
a producir una acumulaci"n amiloide en el cerebro antes de la aparici"n de los primeros sntomas de la
1. Por ende, la deposici"n del amiloide ] tiende a preceder la clnica de la 1. 7tras evidencias parten
de los halla$!os en ratones !enticamente modificados, los cuales s"lo expresan un !en humano mutado,
el de la APP, el cual invariablemente les causa el desarrollo de placas amiloides fibrilares. :e descubri"
una vacuna experimental +ue causaba la eliminaci"n de estas placas pero no tena efecto sobre la
demencia. *os dep"sitos de las placas no tienen correlaci"n con la prdida neuronal 1sta observaci"n
apoya la hip"tesis %a+, la cual defiende +ue es esta protena la +ue da inicio a la cascada de trastornos de la
enfermedad de l$heimer. 9e acuerdo a este modelo, las tau hiperfosforiladas adoptan formas an"malas
distribuyndose en lar!as hileras. 1ventualmente forman enredos de neurofibrillas dentro de los cuerpos
de las clulas nerviosas. Cuando esto ocurre, los microtbulos se desinte!ran colapsando el sistema de
transporte de la neurona. 1llo puede dar inicio a las primeras disfunciones en la comunicaci"n bio+umica
entre una neurona y la otra y conllevar a la muerte de estas clulas. 5n nmero de investi!aciones
recientes ha relacionado la demencia, incluyendo la enfermedad de l$heimer, con des"rdenes
metab"licos,
?E
particularmente con la hiper!licemia y la resistencia a la insulina. *a expresi"n de
receptores de la insulina ha sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central, preferentemente
en las del hipocampo. 1n estas neuronas, cuando la insulina se une a su receptor celular, se promueve la
activaci"n de cascadas de se#ali$aci"n intracelular +ue conducen al cambio de la expresi"n de los !enes
relacionados con los procesos de plasticidad sin,ptica y de las en$imas relacionadas con el despe%e de la
misma insulina y del beta0amiloide. 1stas en$imas de!radantes de insulina promueven la disminuci"n de
la toxicidad debida al amiloide en modelos animales.
APOPTOSIS
SEMINARIO
Pato!enia
Ima!en histopatol"!ica de placas seniles vista en la corte$a cerebral de un paciente con la enfermedad de
l$heimer. Impre!naci"n con plata.
*a enfermedad de l$heimer se caracteri$a por la prdida de neuronas y sinapsis enla corte$a cerebral y
en ciertas re!iones subcorticales. 1sta prdida resulta en una atrofia de las re!iones afectadas, incluyendo
una de!eneraci"n en el l"bulo temporal y parietal y partes de la corte$a frontal y la circunvoluci"n
cin!ulada.
>=
Neuropatologa
'anto las placas amiloides como los ovillo neurofibrilares son visibles ba%o el microscopio en los cerebros
de personas con la enfermedad de l$heimer.
/?
*as placas son dep"sitos densos, insolubles, de la protena
beta0amiloide y de material celular +ue se locali$an fuera y alrededor de las neuronas. 1stas continan
creciendo hasta formar fibras entrete%idas dentro de la clula nerviosa, los llamados ovillos. 1s probable
+ue muchos individuos, en su ve%e$, desarrollen estas placas y ovillos como parte del proceso normal de
enve%ecimiento, sin embar!o, los pacientes con l$heimer tienen un mayor nmero en lu!ares especficos
del cerebro como el l"bulo temporal.
=/
Bioqumica
1n$imas actuando sobre la protena precursora de miloides (PP) cort,ndola en fra!mentos de beta0
amiloide, los cuales son indispensables para la formaci"n de las placas seniles del l$heimer.
*a enfermedad de l$heimer se ha definido como una enfermedad +ue desdobla protenas o proteopata,
debido a la acumulaci"n de protenas ] y tau, anormalmente dobladas, en el cerebro.*as placas
neurticas est,n constituidas por pe+ue#os pptidos de >Iu?> amino,cidos de lon!itud,
APOPTOSIS
SEMINARIO
llamados e%a-am)lo)!e$ (abreviados 0beta o ]). 1l beta0amiloide es un fra!mento +ue proviene de una protena
de mayor tama#o conocida como P&o%e>#a P&ec+&$o&a !e Am)lo)!e (PP, por sus si!las en in!ls). 1sta protena
es indispensable para el crecimiento de las neuronas, para su supervivencia y su reparaci"n post0in%uria.. 1n la
enfermedad de l$heimer, un proceso an desconocido es el responsable de +ue la PP sea dividida en varios
fra!mentos de menor tama#o por en$imas +ue catali$an un proceso de prote"lisis. 5no de estos fra!mentos es la
fibra del beta0amiloide, el cual se a!rupa y deposita fuera de las neuronas en formaciones microsc"picamente
densas conocidas como placas seniles. *a enfermedad de l$heimer se considera tambin una %a+opa%>a, debido a
la a!re!aci"n anormal de la protena tau. *as neuronas sanas est,n compuestas por citoes+ueleto, una estructura
intracelular de soporte, parcialmente hechas de microtbulos. 1stos microtbulos actan como rieles +ue !uan los
nutrientes y otras molculas desde el cuerpo hasta los extremos de los axones y viceversa. Cada protena tau
estabili$a los microtbulos cuando es fosforilado y por esa asociaci"n se le denomina p&o%e>#a a$oc)a!a al
m)c&o%@+lo. 1n la 1, la tau procede por cambios +umicos +ue resultan en su hiperfosforilaci"n, se une con
otras hebras tau creando ovillos de neurofibrillas y, de esta manera, desinte!ra el sistema de transporte de la
neurona.
Patolo!a
FIG.: En la enfermea e Al!"eimer# l$% &am'i$% en la (r$)e*na )au (r$u&en la e%in)egra&i+n e l$%
mi&r$),'ul$% en la% &-lula% &ere'rale%.
(o se ha explicado por completo c"mo la producci"n y a!re!aci"n de los pptidos ] %ue!an un rol en la 1. *a
f"rmula tradicional de la hip"tesis amiloide apunta a la acumulaci"n de los pptidos ] como el evento principal
APOPTOSIS
SEMINARIO
Gentica
*a !ran mayora de los pacientes de esta enfermedad tienen o han tenido al!n familiar con dicha
enfermedad. 'ambin hay +ue decir +ue una pe+ue#a representaci"n de los pacientes de l$heimer es
debido a una !eneraci"n autosomal dominante, haciendo +ue la enfermedad apare$ca de forma temprana.
1n menos de un /KV de los casos, la 1 aparece antes de los BK a#os de edad como consecuencia de
mutaciones autos"micas dominantes, representando, apenas, un K,K/V de todos los casos. 1stas
mutaciones se han descubierto en tres !enes distintos& el !en de la protena precursora de amiloide (PP)
y los !enes de las presenilinas / y .. :i bien la forma de aparici"n temprana de la enfermedad de
l$heimer ocurre por mutaciones en tres !enes b,sicos, la forma m,s comn no se ha podido explicar
con un modelo puramente !entico. *a presencia del !en de la apolipoprotena 1 es el factor de ries!o
!entico m,s importante para padecer l$heimer, pero no permite explicar todos los casos de la
enfermedad.
1n /IED, se descubri" en li!amiento de la enfermedad de l$heimer con el cromosoma ./. 1sto fue
importante por+ue la mayora de los afectados por el Msndrome de 9oSnM o trisoma del cromosoma ./,
padecen lesiones neuropatol"!icas similares a las del l$heimer. 9entro del cromosoma ./ encontramos
el !en PP. :in embar!o, fohn 6ardy y sus colaboradores en /II/ afirmaron +ue el !en PP causa la
1nfermedad de l$heimer en un reducido nmero de familias. :in embar!o, se considera +ue de entre =0
/KV de los familiares con la enfermedad preco$ es debido a una mutaci"n de este !en. *as
investi!aciones dentro de este !en se han centrado en el pptido b (todas las mutaciones se encuentran
alrededor de este pptido). *as mutaciones producan un aumento de las concentraciones del pptido b.
1sto llev" a la formaci"n de la hip"tesis de Mcascada amiloideM en los a#os IK. *a Mcascada ameloideM
consiste en +ue la !ran producci"n de b llevara a la formaci"n de dep"sitos en formas de placas seniles.
1stas placas seniles seran nocivas para las clulas +ue produciran ovillos neurofibrilares, la muerte
celular y la demencia. 3,s tarde se vio en un !rupo amplio de familias el li!amiento de la enfermedad
del l$heimer con el cromosoma /?. Pero esto llev" a una cadena de errores y con ello unas conclusiones
err"neas. 4udy 'an$i y Peter :t 8eor!e06yslop en /II=, mediante las tcnicas de clona%e descubrieron
otro !en :/E. o Presenilin0/ (P:/). 1ste !en se encuentra entre los dominio I y E de transmembrana (con
dos re!iones hidroflicas). este !en se le atibuy" m,s de >K mutaciones. 1ste !en interviene en procesos
de apoptosis y es fundamental durante el desarrollo. *a mayora de las mutaciones del !en Presenilin0/
(P:/) provocan un cambio en la estructura primaria. *a P:/ y la enfermedad del l$heimer no tienen una
clara relaci"n, pero hay +ue destacar los pacientes +ue tuvieron mutaciones +ue aumentan b en el
plasma. Poco m,s tarde se descubri" un nuevo !en +ue se denomina presenilina0. (P:.) y tambin
provoca el ascenso en la concentraci"n de b, aun+ue las mutaciones observadas son de menor cantidad
+ue los otros !enes (PP y P:/) *a P:. est, formada por E0I dominios transmembrana.
*a mayora de las mutaciones en el !en de la PP y en los de las presenilinas, aumentan la producci"n de
una pe+ue#a protena llamada beta0amiloide (beta .), la cual es el principal componente de las placas
seniles.
un+ue la mayora de los casos de l$heimer no se deben a una herencia familiar, ciertos !enes
actan como factores de ries!o. 5n e%emplo es la transmisi"n familiar del alelo e? del !en de la
apolipoprotena 1. 1ste !en se considera un factor de ries!o para la aparici"n de l$heimer espor,dico
en fases tardas produciendo un =KV de los casos l$heimer. dem,s de ste, alrededor de ?KK !enes han
sido tambin investi!ados por su relaci"n con el l$heimer espor,dico en fase tarda. s pues, los
!enetistas coinciden en +ue hay m,s !enes +ue actan como factores de ries!o, aun+ue tambin afirman
+ue existen otros +ue tienen ciertos efectos protectores +ue conllevan a retrasar la edad de la aparici"n del
l$heimer. 5n e%emplo es la alteraci"n en el !en de la reelina, +ue contribuye a aumentar el ries!o de
aparici"n de la 1 en mu%eres.
APOPTOSIS
SEMINARIO
:in embar!o, un !en asociado a las formas tardas es de polipoprotena 1, cuya funci"n es el transporte
de colesterol
FIG.: El (a&ien)e &$n Al!"eimer n$ muere ($r la enfermea# %in$ ($r infe&&i$ne% %e&unaria% &$m$
una llaga e (re%i+n $ ,l&era e e&,'i)$# le%i$ne% .ue %e (r$u&en &uan$ una (er%$na (ermane&e en
una %$la ($%i&i+n ($r mu&"$ )iem($.
FIG.: T$m$graf*a el &ere'r$ e un (a&ien)e &$n la EA m$%)ran$ (-ria e la fun&i+n en el l+'ul$
)em($ral.
Tratamiento
1n la actualidad no existe cura para la enfermedad de l$heimer, pero s tratamientos +ue intentan reducir
el !rado de pro!resi"n de la enfermedad y sus sntomas, de modo +ue son de naturale$a paliativa. 1l
tratamiento disponible se puede dividir en farmacol"!ico, psicosocial y cuidados.
Tratamientos farmacolgicos
:e ha probado la eficacia de f,rmacos anticolinester,sicos +ue tienen una acci"n inhibidora de la
colinesterasa, la en$ima encar!ada de descomponer la acetilcolina (neurotransmisor +ue falta en la
enfermedad de l$heimer y +ue incide sustancialmente en la memoria y otras funciones co!nitivas). :e
han incorporado al tratamiento de la enfermedad nuevos f,rmacos +ue intervienen en la re!ulaci"n de la
neurotransmisi"n !lutaminr!ica. Con todo esto se ha me%orado el comportamiento del enfermo en cuanto
a la apata, la iniciativa y la capacidad funcional y las alucinaciones, me%orando su calidad de vida. :in
embar!o, es preciso remarcar +ue en la actualidad (.KKE) la me%ora obtenida con dichos f,rmacos es
discreta, es decir, no se ha conse!uido alterar el curso de la demencia subyacente.
APOPTOSIS
SEMINARIO
1l primer f,rmaco anticolinester,sico comerciali$ado fue la tacrina, hoy no empleada por su
hepatotoxicidad. 1n .KKE, en 1uropa y (orteamrica existen ? f,rmacos disponibles, tres de ellos son
inhibidores de la acetilcolinesterasa& donepe$ilo (comerciali$ado como A&)cep%),
/..
rivasti!mina
(comerciali$ado como E(elo# o P&ome%a()
/.>
incluyendo el parche de 1xelon,
/.?
y !alantamina
(comerciali$ado como Rem)#yl).
/.=
*os tres presentan un perfil de eficacia similar con parecidos efectos
secundarios. 1stos ltimos suelen ser alteraciones !astrointestinales, anorexia y trastornos del ritmo
cardaco. 1l cuarto medicamento es un anta!onista de los receptores (39, la memantina. (in!uno de los
cuatro se indica para retardar o detener el pro!reso de la enfermedad.
*a reducci"n en la actividad de las neuronas colinr!icas es una de las caractersticas reconocidas de la
enfermedad de l$heimer. *os inhibidores de la acetilcolinesterasa se emplean para reducir la tasa de
de!radaci"n de la acetilcolina, manteniendo as concentraciones adecuadas del neurotransmisor en el
cerebro y deteniendo su prdida causada por la muerte de las neuronas colinr!icas.
/.D
1xisten evidencias de
+ue estos medicamentos tienen eficacia en los estadios leves y moderados de la enfermedad,
/.E
aun+ue un
poco menos de +ue sean tiles en la fase avan$ada. :"lo el donepe$ilo se ha aprobado para este estado de la
demencia.
/.I
1l uso de estos f,rmacos en los trastornos co!nitivos leves no ha mostrado ser capa$ de
retardar la aparici"n de la 1.
/>K
*os efectos adversos m,s comunes incluyen n,useas y v"mitos, ambos
li!ados al exceso colinr!ico +ue de ellos deriva. 1stos efectos aparecen entre, aproximadamente, un /K y
un .KV de los usuarios y tienen severidad leve a moderada. *os efectos secundarios menos frecuentes
incluyen calambres musculares, disminuci"n de la frecuencia cardaca, disminuci"n del apetito y del peso
corporal y un incremento en la producci"n de %u!o !,strico.
/>/
*a memantina es un f,rmaco con un mecanismo de acci"n diferente,
/>.
+ue tiene su indicaci"n en fases
moderadas y avan$adas de la enfermedad. :u te"rico mecanismo de acci"n se basa en anta!oni$ar los
receptores (39 !lutaminr!icos, usado en un principio como un a!ente anti0!ripal.
/>>
1l !lutamato es un
neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central. l parecer, un exceso de estimulaci"n
!lutaminr!ica podra producir o inducir una serie de reacciones intraneuronales de car,cter t"xico,
causando la muerte celular por un proceso llamado excitotoxicidad +ue consiste en una sobreestimulaci"n
de los receptores del !lutamato. 1sta excitotoxicidad no s"lo ocurre en pacientes con l$heimer, sino
tambin en otras enfermedades neurode!enerativas como la enfermedad de ParPinson y la esclerosis
mltiple.
/>>
*os ensayos clnicos han demostrado una eficacia moderada en estos pacientes y un perfil de
efectos secundarios aceptable. 1n .KK= se aprob" tambin su indicaci"n en fases moderadas de la
enfermedad, pero los efectos en las fases iniciales son an desconocidos. *os efectos adversos de la
memantina son infrecuentes y leves e incluyen alucinaciones, confusi"n, mareos, dolor de cabe$a y fati!a.
/>=
*a combinaci"n de memantina y donepe$ilo ha mostrado ser estadsticamente si!nificativa pero
mar!inalmente exitosa clnicamente.
/>B
dem,s existen f,rmacos +ue me%oran al!unos de los sntomas +ue produce esta enfermedad, entre los +ue
se encuentran ansiolticos, hipn"ticos, neurolpticos y antidepresivos. *os f,rmacos antipsic"ticos se
indican para reducir la a!resi"n y la psicosis en pacientes con l$heimer +ue tienen problemas de conducta,
pero se usan con moderaci"n y no de forma rutinaria por ra$"n de los serios efectos secundarios, incluyendo
eventos cerebrovasculares, trastornos extrapiramidales y una reducci"n co!nitiva.
APOPTOSIS
SEMINARIO
1n la enfermedad de l$heimer (1) la elevaci"n cr"nica de beta0amiloide ?. (-0?.) en fluidos
intersticiales cerebrales, as como +ui$,s dentro de las neuronas
/
, causada por defectos en los !enes
+ue codifican la protena precursora de amiloide (PP), presenilina0/ (P:0/) y presenilina0. (P:0.)L
conducen !radualmente a oli!omeri$aci"n y, eventualmente fibrili$aci"n de dichos pptidos y su
dep"sito como placas difusas, y m,s tarde, como placas maduras. -asados en estudios de pacientes
con sndrome de 9oSn +ue expresan mutantes de PP yOo P:/, se ha formulado la hip"tesis +ue la
acumulaci"n de -0?. y formaci"n de placas difusas, est, asociado con activaci"n micro!lial local,
liberaci"n de cito+uinas, astrocitosis reactiva, y respuesta inflamatoria multiproteica, incluyendo la
uni"n del componente C/ + de la cascada cl,sica del complemento al -, y el desencadenamiento
de esta cascada. :e ha propuesto +ue tal proceso inflamatorio !lial yOo al!n efecto neurot"xico
directo de - oli!omrico y fibrilar puede producir los cambios bio+umicos y estructurales
alrededor de los axones, dendritas y cuerpos celulares neuronales demostrado en la corte$a lmbica
y de asociaci"n en pacientes con 1. s, existe considerable evidencia +ue los efectos de los
procesos inflamatorios y neurot"xicos iniciados por el -, incluye !eneraci"n excesiva de radicales
libres, as como in%uria peroxidativa a protenas y otras macromolculas de las neuronas. 1ntre otra
de las posibles consecuencias de la acumulaci"n y a!re!aci"n de - se describe la homeostasis
i"nica alterada, particularmente el excesivo in!reso de calcio hacia las neuronas, lo cual puede
contribuir a una disfunci"n neuronal selectiva y muerte celular. Por otro lado, se ha establecido
definitivamente +ue la acumulaci"n de - desencadena la hiperfosforilaci"n de la protena tau, la
cual precede al ensambla%e de esta molcula en filamentos helicoidales pareados ()6P).
7'47: '4'3I1('7: H51 :1 1:'@( I(21:'I8(97
:e est,n reali$ando experimentos con vacunas. 1st,n basados en la idea de +ue si el sistema inmune
puede ser entrenado para reconocer y atacar la placa beta0amiloide, podra revertirse la deposici"n de
amiloide y parar la enfermedad. *os resultados iniciales en animales fueron prometedores. :in embar!o,
cuando las primeras vacunas se probaron en seres humanos en .KK., se produ%o inflamaci"n cerebral,
concretamente menin!oencefalitis, en una pe+ue#a proporci"n de los participantes en el estudio, por lo
+ue se detuvieron las pruebas. :e continu" estudiando a los participantes y se observ" una me%ora en lo
+ue respecta a la lentitud del pro!reso de la enfermedad. 4ecientemente se ha descubierto +ue la
inflamaci"n cerebral estaba producida por una serie de pptidos +ue se incluan con la vacuna (0/DI,
por lo +ue se est, investi!ando en la creaci"n de una vacuna +ue no ten!a dichos pptidos en su
composici"n.
9e estar esta enfermedad relacionada con la resistencia a la insulina, se presentan mltiples alternativas
teraputicas. :e est, evaluando actualmente el uso de medicamentos empleados en el tratamiento de la
diabetes. 1studios recientes muestran +ue la administraci"n de insulina por va intranasal me%ora la
funci"n co!nitiva de pacientes normales y con al$heimer. 5na revisi"n sistem,tica de los ensayos clnicos
hasta ahora desarrollados muestra resultados esperan$adores. Por otra parte, se ha propuesto el empleo de
tcnicas de inducci"n en$im,tica, con en$imas activas por la insulina.
1n el campo de la prevenci"n y educaci"n en salud, un estilo de vida saludable, la pr,ctica re!ular de
al!n tipo de actividad fsica y una dieta e+uilibrada, podran prevenir la aparici"n de muchos casos de la
enfermedad.
7tra de las ,reas de investi!aci"n es la medicina re!enerativa. :e trata de inyectar en el cerebro del
paciente clulas madre embrionarias o adultas para intentar detener el deterioro co!nitivo. Ja se han
hecho experimentos en humanos con resultados positivos.
APOPTOSIS
SEMINARIO
pesar +ue an existen, muchas pre!untas sin resolver se ha planteado la si!uiente secuencia
hipottica de los pasos pato!nicos de la formas familiares de 1 ()i!ura).
)I854.& Caractersticas apopt"ticas comunes y
diferenciales entre nem,todos y humanos
3utaciones en !enes de PP, P:0/ y P:0..
n Prote"lisis alterada de PP.
n Producci"n incrementada de -0?..
n cumulaci"n y a!re!aci"n pro!resiva de -0?. en fluido intersticial cerebral.
n 9ep"sito de -0?. a!re!ado como placas difusas (en asociaci"n con proteo!licanos y otros
sustratos promotores de amiloide).
n !re!aci"n de -0?K hacia las placas difusas con -0?..
n cumulaci"n de protenas asociadas a las placas (C/ +).
RESPUESTA "lNFLAMATORIA"
ctivaci"n micro!lial y liberaci"n de cito+uinas
strocitosis y liberaci"n de protenas de fase a!uda
In%uria neurtica pro!resiva dentro de la placa de miloide, as como en el neuropilo. 9isrrupci"n
de la homeostasis i"nica y metab"lica neuronalL in%uria oxidativa. ctividad alterada de
fosfatasasO+uinasas tau hiperfosforilada. )ormaci"n de )6P
9isfunci"n neuronalOneurtica diseminada y muerte en hipocampo y corte$a cerebral, con dficit
pro!resivo de neurotransmisores
DEMENCIA
1ntre las pre!untas +ue se intentan resolver, se ha planteado, s la apoptosis de las neuronas, es
importante para producir disfunci"n cerebral en 1. pesar +ue las presenilinas (particularmente
mutantes de P:0.) han sido asociados con realce de apoptosis en estudios de cultivos celulares, no
sabemos como las presenilinas median la apoptosis n vivo. 4ecientemente se ha planteado +ue la
APOPTOSIS
SEMINARIO
porci"n citopl,smica de la PP puede ser cortada por la caspasa0>, una protena proapopt"ticaL la
cual ha sido encontrada incrementada en pacientes con 1. Por otro lado, 8ervais ha encontrado
+ue la PP y caspasa > est,n locali$adas en las placas seniles. Con la finalidad de entender el papel
de la apoptosis en 1, revisaremos al!unos conceptos.
APOPTOSIS
1s una forma importante de muerte celular caracteri$ada por una serie de distintas alteraciones
morfol"!icas y bio+umicas +ue su!ieren la presencia de una ma+uinaria de e%ecuci"n comn en
diferentes clulas. la condensaci"n y fra!mentaci"n de la cromatina nuclear, el compromiso tardo
de or!anelas citoplasm,ticas, la disminuci"n en el volumen celular, y alteraciones tardas en la
membrana plasm,tica son cl,sicamente observadas, resultando finalmente en el reconocimiento y
fa!ocitosis de clulas apopt"ticas
/.
. la apoptosis no es simplemente una condici"n patol"!icaL es
fundamental para muchos eventos fisiol"!icos normales.
un+ue apoptosis conduce a prdida de clulas en ciertas enfermedades neurode0!enerativas, una
mala re!ulaci"n de sus componentes puede asimismo, conducir al efecto opuestoL el crecimiento
incontrolable en los te%idos cancerosos. s, dependiendo de la enfermedad, la muerte celular
necesita ser estimulada o inhibida. 1n ambos casos, el ob%etivo o blanco final para intervenir, parece
ser el mediador clave de apoptosis, las proteasas cistena0dependtentes& denominadas caspasas.
REGULACIN GENTICA DE APOPTOSIS
1l enlace molecular para la pato!nesis de la apoptosis fue identificado inicialmente en el
invertebrado Caenorhabditis ele!ans. :e identific" tres !enes destinados a la muerte celular& los
!enes proapopt"ticos (promotores de la muerte) ced0> y ced0?, y el !en antiapopt"tico ced0I. :us
hom"lo!os en mamferos son la familia de caspasas, el factor0/ activador de protenas apopt"ticas
(paf0/), y la familia -cl0., respectivamente ()i!ura .).
)I854.& 1ventos apopt"ticos en enfermedades
dde!enerativas a!udas y cr"nicas
APOPTOSIS
SEMINARIO
*a diferencia en apoptosis entre nem,todos y mamferos radica en +ue sta puede reali$arse
tambin en la membrana celularL !racias a +ue expresan Mreceptores de muerteM, los llamados
C9I=(po0/Ofas)L pero +ue necesitan molculas adaptadoras, llamadas )99O3ort0/, +ue en
con%unto se denominan el dominio efector de la muerte (913), el cual es el +ue interviene
especficamente con la caspasa0E, para formar as el comple%o inductor de la muerte. 1n abril de
/III se describen las molculas an,lo!as de la apoptosis mitocondrial, en las membranas celulares
y se han denominado )lash (similar a P)0/), +ue re!ula la activaci"n por C9I=, induciendo
caspasa0E. Posteriormente, Imai y col. describen la protena de membrana celular, similar a -0cl.
mitocondrial, y la denomina 1/-/IG, la cual inhibe apoptosis inducida por C9I=.
CARACTERISTICAS APOPTTICAS COMUNES Y DIFERENCIALES ENTRE
NEMTODOS Y HUMANOS
CASPASAS
Incluye una familia de protenas, de al menos /? proteasas cistena0dependtentes, denominadas
como caspasa0/ hasta caspasa0/ ?, dependiendo de su secuencia de descubrimiento. 1sta familia
incluye dos hom"lo!os murinos (caspasa0// y caspasa0/.), de +uienes an no se conoce su
contraparte en humanos. 1stas protenas se caracteri$an por una especificidad absoluta al ,cido
asp,rtico en el lado aminoterminal del sitio de ensambla%e del sustrato, y cada una contiene una
secuencia pentapptida especfica en el sitio cataltico de la en$ima.
*as caspasas son sinteti$adas y depositadas como proen$imas inactivas. 1llas contienen dos
subunidades, una lar!a (p/D a p.K) y otra corta (p/K a p/.), unidos hacia una re!i"n denominada
P47.
*a activaci"n de caspasas re+uiere un ensambla%e (usualmente por otra caspasa) para liberar las
subunidades lar!a y corta, de la re!i"n P47, las cuales, posteriormente, se asocian formando un
heterotetr,mero +ue contiene dos subunidades lar!as y dos subunidades cortas.
*as caspasas pueden ser divididas en dos clases& las caspasas +ue re!ulan la activaci"n o iniciadores
de otras caspasas (caspasas /,.,?,=,E,I, y /K), y las caspasas +ue re!ulan la fase de e%ecuci"n
(caspasas >,B,D, y /?).
1xisten evidencias sustanciales +ue la subfamilia de la en$ima convertidora de interleu+uina0/
(IC1) (caspasas /,?,= y /.) %ue!an un rol predominante en la inflamaci"n, componente importante
de la is+uemia cerebralL mientras +ue miembros de la subfamilia ced0> (caspasas .,>,D,/K y /?)
est,n comprometidos en apoptosis
/>
.
9os son los principales compartimentos celulares comprometidos en la apoptosis, e incluyen& /) la
membrana plasm,tica, donde residen los receptores de muerte y receptores de supervivenciaL y, .)
la mitocondria, en la cual se encuentran las principales protenas +ue re!ulan la apoptosis, as como
el citocromo c, un cofactor esencial para la activaci"n de los iniciadores de caspasas.
APOPTOSIS
SEMINARIO
CASPASAS EN LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
:e ha planteado una cascada de eventos apopt"ticos
/?
, +ue se inicia en las diferentes vas +ue
desencadenan apoptosis (como is+uemiaOhipoxia, mutaciones de presenilinas), las cuales liberan
citocromo c, locali$ado entre la membrana interna y externa de la mitocondria ()ase de inducci"n).
:e han planteado dos mecanismos, mediante el cual se produce la liberaci"n de citocromo c& uno
compromete el dese+uilibrio osm"tico, el cual conduce a expansi"n del espacio de la matri$, edema,
y subsecuente ruptura de la membrana externaL y el otro, compromete la apertura de canales en la
membrana externa, liberando as, citocromo c a partir del espacio intermembrana de la mitocondria,
y lo expulsa hacia el citosol. *os miembros de la familia -cl0. pueden cumplir doble papel,
controlando la liberaci"n del citocromo c, a partir de la mitocondria, y tambin posibilitando la
uni"n a paf0/, de modo +ue se comporta como protena antiapopt"tica. 4ecordar +ue la familia
-cl0. est, adherida a paf0/, la cual a su ve$ est, unida al comple%o de dominio reclutador de
caspasas (comple%o C49), importantes para la activaci"n de caspasas.
5na ve$ +ue el citocromo c es liberado, !racias a su uni"n con paf0/, se asocia con la procaspasa
iniciador(formando un comple%o C490paf0/ 0citocromo c0 Procaspasa iniciador), el cual
posteriormente se disociar,, liberando paf0/, y la re!i"n pro del procaspasa iniciador, dando lu!ar
a la formaci"n del caspasa iniciador ()ase de propa!aci"n). 1s este caspasa iniciador, +uien activa a
la caspasa efector, dando inicio a la cascada proteoltica +ue culmina en apoptosis( )ase de
e%ecuci"n)
/?
()i!ura >).
)I854.& *as tres vas de apoptosis y su relaci"n
con la protena precursora de amiloide
CASPASAS EN ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
4ecientemente Juan y col. 1n un estudio reali$ado en corte$a cerebral de micos recin nacidos,
reportan +ue el retculo endopl,smico sera un tercer compartimento implicado en la e%ecuci"n
apopt"tica. dem,s, ellos aportan evidencias +ue la caspasa0/. estara comprometida en apoptosis
+ue resulta del stress del retculo endopl,smico, y se#alan su contribuci"n en la neurotoxicidad del
-.
APOPTOSIS
SEMINARIO
Caspasa0/. murino es un miembro de la subfamilia de caspasas, +ue conforman IC1. *a secuencia
de amino,cidos de caspasa0/. tiene !ran homolo!a con caspasa0/ (>IV), y caspasa0//(>EV)
murinosL y con caspasa0?(?EV), y caspasa0=(?=V) humanos. *a sobreexpresi"n de caspasa0/.
induce apoptosis, el cual es inhibido totalmente por el inhibidor sinttico no selectivo de caspasas,
$0290fmP ((0ben$iloxicarbonil02al0la0sp0fluorometilcetona), e inhibido parcialmente por la
sobreexpresi"n de bcl0A* (miembro de la familia antiapopt"tica bcl0.). Caspasa0/. est,
ubicuamente expresado en te%ido de ratas, y se expresa en elevados niveles en msculo, h!ado y
ri#"n, y en moderados niveles en cerebro, sobre todo en neuronas corticales, clulas de PurPin!e,
neuronas del tallo cerebral y neuronas olfatorias.
:abemos, ya, +ue las caspasas se divide en dos !rupos&
Caspasas iniciadoras, como caspasa0E ycaspasa0I, cuya principal funci"n es activar la
cascada de caspasas.
Caspasas e%ecutoras, como caspasa0>, caspasa0B, y caspasa0D, los cuales son responsables
3 desmantelamiento de las protenas celulares. *as dos principales vas apopt"ticasl/, se
encuentran en el citoplasma&
0 2a receptores de la muerte, los cuales activan caspasa0E, siempre y cuando dichos receptores,
como )as o receptores del factor de necrosis tumoral, sean oli!omeri$ados, despus de uni"n a
li!andos especficos
0 2a mitocondrial, +ue activa caspasa0I, cuando el citocromo C es liberado hacia el citoplasma
desde el espacio intermembrana mitocondrial.
4ecientemente se ha planteado una tercera va&
0 2a del retculo endopl,smico, el cual en respuesta a stress, y a liberaci"n de calcio intrarreticular,
activa a caspasa0/..
*as tres vas apopt"ticas y su relaci"n con la protena precursora de amiloide (PP).
Por otro lado, la PP, ha sido identificado como sustrato especfico para caspasa0>, lo cual fue
demostrado al procesar clulas con PP, a las cuales le adicionaron caspasa0>, produciendo as,
mayor cantidad de - +ue las clulas +ue contenan protenas no procesadas
/D
. dem,s, las
neuronas piramidales te#idas en el cerebro de pacientes con 1, tienen niveles incrementados de
caspasa0>L y 8ervais encontr" +ue la PP y caspasa0> est, colocali$ada en las placas seniles.
)inalmente, una mutaci"n +ue causa 1 familiar de inicio temprano (mutaci"n sueca), al parecer
altera la secuencia de amino,cidos en el lu!ar de la -0secretasa, de tal manera +ue suele me%orar el
reconocimiento por otra proteasa, caspasa0BL lo cual podra explicar la producci"n incrementada de
- en este tipo de 1. -asado en tales resultados, se ha planteado +ue la activaci"n de caspasas
promueve producci"n de -, el cual a su ve$, estimula apoptosis, y activa en forma reververante a
caspasas.
9icho todo esto, y en base a lo propuesto por 6. 3ehmet
/B
, se intenta resolver las interro!antes
planteadas, respecto al papel de la apoptosis en 1& *a activaci"n de caspasas iniciadoras, resulta
APOPTOSIS
SEMINARIO
en activaci"n de caspasas e%ecutoras, como caspasa0>, el cual al ser activado, corta la PP,
resultando en producci"n aumentada de -, el cual puede retroalimentar la activaci"n de caspasa0>,
y e%ecutar apoptosis de una manera caspasa0/. dependiente.
1s necesario, mayores investi!aciones para explicar por+ue a pesar del alto nivel de apoptosis, la
1 se desarrolla tan lentamente, en un lar!o perodo de a#os. Hui$,s, en al!n momento, la
acumulaci"n !radual de -, puede eventualmente alcan$ar niveles crticos, desencadenando muerte
neuronal, a travs de un crculo de autoperpetuaci"n de corte de PP, producci"n de 1, y
apoptosis dependiente de caspasa0/..
Envejecimiento cerebral : Una causa de las enfermedad de Parkinson.
*a ciencia combate un mal de nuestro tiempo
*os bi"lo!os suelen definir el enve%ecimiento como la acumulaci"n de cambios adversos en la
biolo!a del individuo +ue aumentan pro!resivamente el ries!o de muerte. *os mdicos recuerdan
+ue el enve%ecimiento tambin es una condici"n +ue aumenta notablemente el ries!o de sufrir
patolo!as asociadas a la edad avan$ada, tales como el c,ncer, las enfermedades cardiovasculares,
neurode!enerativas y osteoarticulares. *as estadsticas y censos muestran claramente +ue nuestra
sociedad enve%ece pro!resivamente, la expectativa de vida aumenta dcada a dcada y tambin
aumenta la proporci"n de personas mayores de B= a#os en el total de la poblaci"n. Por tanto,
tambin hay m,s personas en la sociedad +ue sufren las mencionadas enfermedades. *as ciencias
mdicas han reali$ado enormes esfuer$os para dia!nosticarlas y tratarlas debidamente. *os lo!ros
obtenidos son alentadores en la mayora de los casos, con la excepci"n de las enfermedades
neurode!enerativas en las +ue todava no existen tratamientos curativos efectivos.
*a prevalencia de enfermedades neurode!enerativas tales como las demencias, la 1nfermedad de
ParPinson y los accidentes cerebrovasculares (hemiple%ia), aumenta notoriamente con la edad. Cada
da se acumulan m,s enfermos invalidados por enfermedades vinculadas al enve%ecimiento cerebral,
con el consi!uiente impacto ne!ativo a nivel personal, familiar y socio0econ"mico.
Cambios +ue ocurren en el cerebro durante el enve%ecimiento.
1l sistema nervioso tiene perfeccionados mecanismos para evitar el enve%ecimiento. Como las
neuronas no se reproducen, est,n pro!ramadas para vivir durante decenas de a#os, siempre +ue
encuentren condiciones favorables. 9urante el enve%ecimiento ocurren cambios Mre!resivosM del
cerebro, principalmente una disminuci"n del volumen de ciertas re!iones del cerebro. 1n el
enve%ecimiento normal sta disminuci"n del volumen no siempre si!nifica prdida de neuronas, al
contrario, esta asociado a una disminuci"n del volumen celular, sobre todo a expensas de un menor
numero de dendritas y contactos entre las neuronas. 1stos cambios han sido atribuidos a la
existencia de sufrimiento neuronal yOo a una disminuci"n de se#ales tr"ficas producidas por las
neuronas y clulas vecinas. 1n continuidad con este proceso, ocurren pro!resivamente cambios
metab"licos y funcionales +ue terminan en la muerte de neuronas vulnerables y en la aparici"n de la
sintomatolo!a caracterstica. (o todas las re!iones de cerebro son i!ualmente vulnerables de sufrir
las consecuencias del enve%ecimiento. l!unas re!iones del cerebro vinculadas a la memoria
reciente se afectan m,s preco$mente. 'ambin son vulnerables ciertos sistemas de neuronas
llamadas monoaminr!icas +ue participan en la re!ulaci"n de mltiples funciones.
APOPTOSIS
SEMINARIO
Papel de los radicales libres en el enve%ecimiento cerebral.
1l sistema nervioso central representa el .V del peso corporal y consume aproximadamente el .KV
del total de ox!eno inspirado por un individuo sano, en estado de reposo. 1l ox!eno participa
principalmente en la oxidaci"n de los alimentos permitiendo !enerar ener!a +ue se consume en
sostener la actividad elctrica y metab"lica del cerebro. :e estima +ue el . V del ox!eno
consumido forma radicales libres, es decir, molculas derivadas del ox!eno con fuerte capacidad de
reaccionar y alterar o lesionar otras molculas del or!anismo. Por tanto, los radicales libres son
potencialmente peli!rosos pues, en condiciones de exceso, pueden ocasionar importantes lesiones
en las neuronas al punto de provocar su muerte. Por otro lado, como los radicales libres se producen
en forma constante van produciendo da#os acumulativos a las clulas.
1n condiciones normales los efectos deletreos de los
radicales libres son minimi$ados por las defensas
antioxidantes tales como en$imas +ue metaboli$an los
radicales y una variedad de compuestos como la
vitamina 1 o la vitamina C +ue reaccionan
preferentemente con los radicales para inactivarlos. 1n
condiciones normales las neuronas tienen altos niveles
de defensas antioxidantes para evitar +ue los radicales
libres lesionen el andamia%e molecular +ue sostiene la
clula desde el punto de vista estructural y funcional. 1l
concepto de e$%&.$ o()!a%),o se refiere a la condici"n
fisiol"!ica o patol"!ica en la +ue la producci"n de
radicales supera la capacidad de las defensas
antioxidantes. 1xiste estrs oxidativo en casi todas las
enfermedades asociadas al enve%ecimiento cerebral.
5na fuente adicional de producci"n de radicales libres
deriva de la propia acci"n yOo metabolismo de los
neurotransmisores +ue comunican a las neuronas entre s.
*a apoptosis neuronal.
APOPTOSIS
SEMINARIO
*as neuronas pueden morirse por necrosis (detenci"n de funciones y desinte!raci"n r,pida de la
clula) o por apoptosis. 1sta ltima es una forma de muerte celular pro!ramada, en la +ue pone en
marcha un pro!rama de suicidio por el cual la neurona se auto0di!iere a s misma, convirtindose en
pe+ue#as vesculas +ue son captados por clulas vecinas. diferencia de la necrosis, la apoptosis
neuronal ocurre normalmente y en forma masiva durante el desarrollo del sistema nervioso. 'odas
las evidencias parecen indicar +ue en las enfermedades neurode!enerativas, se activan
anormalmente los mecanismos de suicidio de a+uellas neuronas vulnerables. *a importancia +ue
tiene para la medicina el conocimiento del mecanismo de muerte neuronal pro!ramada radica en el
hecho de +ue el proceso puede ser modulado por factores externos o f,rmacos, lo +ue podra
permitir prevenir la muerte neuronal. *a producci"n
aumentada de radicales libres en el entorno neuronal es
un elemento central en el desencadenamiento de la
apoptosis.
6ormonas y enve%ecimiento cerebral.
1l cerebro est, fuertemente influenciado por las
hormonas sexuales, tiroideas, suprarrenales y por la
melatonina. (o solo controlan la sobrevida o muerte de
neuronas sino tambin su capacidad de reali$ar
conexiones entre ellas. Cual+uier cambio hormonal
tendr, una repercusi"n positiva o ne!ativa en el
cerebro. 1n el enve%ecimiento se constata una
disminuci"n en los niveles de muchas hormonas
circulantes, lo +ue aumenta notoriamente la
vulnerabilidad del sistema nervioso. :i bien existen
evidencias +ue la reposici"n de hormonas femeninas
lue!o de la menopausia disminuye los ries!os de
demencia, hoy se est,n completando los estudios sobre
los beneficios de la reposici"n de otras hormonas.
` 1xiste al!una forma de retardar el enve%ecimiento cerebral_
:e acepta +ue la principal estrate!ia para enfrentar el enve%ecimiento cerebral es el tratamiento
correcto de a+uellas condiciones +ue se consideran como factores de ries!o. *as posibilidades
teraputicas en las enfermedades neurode!enerativas depende estrechamente del dia!n"stico
preco$, es decir, de poder intervenir antes +ue se estable$ca la prdida del capital neuronal y +ue se
a!oten las reservas funcionales. 1n este sentido, las posibilidades dia!n"sticas en neurolo!a han
aumentado en forma hasta hace poco insospechada, !racias al avance de otras disciplinas como la
fsica, electr"nica, inform,tica, +umica, bio+umica y !entica.
1stas tendencias se profundi$ar,n en el futuro en forma
exponencial. )inalmente, cabe mencionar el adelanto en las
posibilidades f,rmaco0teraputicas diri!idas a prevenir la
muerte neuronal.
'odo hace pensar +ue los propios neurotransmisores +ue
comunican las neuronas y los radicales libres producidos por
APOPTOSIS
SEMINARIO
ellas participan en el proceso de enve%ecimiento cerebral. 1xisten muchos e%emplos de f,rmacos con
propiedades antioxidantes +ue tienen acciones teraputicas. Pero tambin la alimentaci"n influye.
Por e%emplo, recientemente se public" en el presti!ioso fournal of (euroscience editado por la
sociaci"n de (eurociencia de 1155, una investi!aci"n demostrando +ue una dieta rica en frutas y
ve!etales previene el deterioro co!nitivo asociado al enve%ecimiento cerebral en un modelo animal.
1stos efectos preventivos fueron ad%udicados a la ri+ue$a de antioxidantes presentes en frutas y
le!umbres. ctualmente se disponen de una variedad de f,rmacos +ue actan como antioxidantes en
el sistema nervioso y se comprueba +ue stos tienen efectos teraputicos en casos de demencia o
is+uemia cerebral.
*a importancia del dia!n"stico preco$.
1s aceptado +ue la sintomatolo!a +ue caracteri$a a las diferentes enfermedades neurode!enerativas
aparece tardamente, tiempo despus de comen$ado el proceso neuropatol"!ico subyacente y lue!o
de haberse a!otado las reservas funcionales. Por e%emplo, recientes estudios indican +ue los
sntomas de la 1nfermedad de ParPinson son precedidos por un perodo pre0clnico de ?0= a#os,
durante los cuales la prdida del tipo de neuronas +ue mueren en esta enfermedad pro!resa a ra$"n
de /KV por a#o. Por otra parte, la mayor parte de las lesiones neuropatol"!icas constituidas no son
reversibles, por el contrario, tienen tendencia a pro!resar en el tiempo. Por tanto, el mane%o ideal de
una condici"n neurode!enerativa es a+uel +ue comien$a en un dia!n"stico preco$ y +ue est, basado
en estrate!ias neuroprotectoras, es decir, a+uellas diri!idas a prevenir o detener preco$mente los
diferentes mecanismos neurot"xicos +ue conducen al dficit neurol"!ico. 1l concepto de
neuroprotecci"n representa un enorme avance en las posibilidades teraputicas en neurolo!a. :in
embar!o, en el momento actual s"lo se dispone de al!unos f,rmacos o procedimientos con efecto
neuroprotector reconocidos y validados.
` Cuales son las estrate!ias teraputicas para el futuro_
medida +ue se comprendan los mecanismos del enve%ecimiento cerebral, se ir,n desarrollando
nuevos f,rmacos y estrate!ias teraputicas para prolon!ar al m,ximo el funcionamiento normal del
sistema nervioso central, retardando la aparici"n de enfermedades neurode!enerativas. Por e%emplo,
reciente se descubri" +ue en el ni#o y tambin en el individuo adulto se producen nuevas neuronas a
partir de clulas pro!enitoras residentes en al!unas re!iones del cerebro. 1sto abre la posibilidad de
desarrollar estrate!ias de transplantes exitosas en para el tratamiento de al!unas enfermedades.
'ambin existe el conocimiento suficiente para reali$ar implantes de dispositivos electr"nicos
acoplados al sistema nervioso. *os implantes cocleares +ue devuelven la capacidad de or a las
personas sordas, es un e%emplo del alcance +ue tiene sta lnea experimental. 'ambin existe inters
en el desarrollo de terapias !nicas diri!idas a corre!ir o cambiar la expresi"n de !enes en el
sistema nervioso.
Investi!aciones sobre muerte neuronal en el 5ru!uay.
9esde el a#o /II? nuestro e+uipo de investi!aci"n en el Instituto de Investi!aciones -iol"!icas
Clemente 1stable lleva a cabo investi!aciones b,sicas y farmacol"!icas sobre los mecanismos de
de!eneraci"n y muerte neuronal. 6emos introducido y desarrollado sofisticadas tecnolo!as para
cultivar neuronas aisladas o con otros tipos celulares, y para anali$ar los eventos moleculares +ue
ocurren durante la muerte por apoptosis. 1stos esfuer$os han dado lu!ar a numerosas publicaciones
APOPTOSIS
SEMINARIO
en revistas internacionales y a la obtenci"n de financiaci"n para nuevos proyectos. 3,s de una
decena de %"venes investi!adores se han formado en nuestro laboratorio y contamos con tres
colaboradores en el exterior entren,ndose en nuevas tecnolo!as. (uestra iniciativa ha sido apoyada
por presti!iosos !rupos de investi!aci"n de 5ru!uay (Profesores 4afael 4adi y Patricia Cassina de
la )acultad de 3edicina), )rancia y 15, permitiendo avan$ar considerablemente en el
conocimiento de los mecanismos de la 1nfermedad de Charcot o 1sclerosis *ateral miotr"fica.
1ste pro!rama ha !enerado decenas de publicaciones de impacto internacional, incluyendo una
reciente publicaci"n en la presti!iosa revista :cience. 1n la actualidad estamos preparando
propuestas para estudiar nuevas estrate!ias teraputicas en la esclerosis mltiple y permitir un
dia!n"stico preco$ de enfermedades neurode!enerativas por nuevas tecnolo!as analticas.
mediano pla$o, pretendemos desarrollar alian$as con otros !rupos de investi!aci"n en el pas para
incorporar nuevas tecnolo!as biotecnol"!icas.

(eurona normal 3uerte por apoptosis
(eurona en camino hacia la muerte. la i$+uierda se muestra una neurona normal mantenida en
condiciones de cultivo. la derecha se muestra una neurona similar al!unas horas despus de haber
recibido una se#al +ue desencadena suicidio neuronal (apoptosis). 7bsrvese como sta ltima ha
perdido las prolon!aciones caractersticas de la neuronas y muestra condensaciones en su interior
conteniendo material cromos"mico.
Esclerosis lateral amiotrpica (ALS)
Qu le sucede al sistema nervioso en la ALS?
*as clulas +ue controlan los msculos, o neuronas motoras, se dividen en dos clases. *as neuronas
motoras superiores se locali$an en la parte superior del cerebro y e%ercen al!n control sobre las
neuronas motoras inferiores ubicadas en el tronco cerebral y la mdula espinal.
APOPTOSIS
SEMINARIO
*a funci"n de las neuronas motoras inferiores es directa. 1nvan se#ales de QfuncionarR a los
msculos. Cuando estas clulas mueren !radualmente, como sucede en la *:, los msculos se
debilitan pro!resivamente cada ve$ m,s y eventualmente, no pueden moverse (se parali$an).
*as neuronas motoras inferiores +ue controlan la mayor parte del cuerpo se encuentran en la mdula
espinal. *as +ue controlan los msculos involucrados al hablar, de!lutir y en las expresiones
faciales se encuentran en el tronco cerebral. l!unas veces se denominan neuronas motoras
bulbares, debido a +ue la parte del tronco cerebral +ue las contiene tiene forma parecida a un bulbo.
1l trmino involucraci"n bulbar si!nifica +ue la enfermedad afecta a los msculos de la cara, boca y
!ar!anta.
*as neuronas motoras superiores tienen funciones m,s comple%as. 1s m,s difcil estudiarlas y no se
les conoce suficientemente, aun+ue esto est, cambiando con las tcnicas nuevas.
1stas clulas parecen e%ercer un control comple%o sobre las neuronas motoras inferiores,
permitiendo +ue los movimientos musculares sean uniformes, diri!idos y con intensidad diversa.
(Por e%emplo, forman parte de un sistema elaborado +ue permite a la persona diri!ir la mano a un
vaso de a!ua, reco!erlo, calcular su peso, utili$ar la cantidad adecuada de fuer$a para su peso y
levantarlo hacia su boca, todo al mismo tiempo en +ue piensa otra cosa). Cuando se pierden las
neuronas motoras superiores y +uedan las neuronas motoras inferiores, todava pueden hacerse
movimientos, pero pueden volverse QtensosR (los mdicos utili$an la palabra espasm"dicos) y
menos precisos.
Por lo !eneral, en la *: se observa una
combinaci"n de estos efectos debido a +ue
tanto las neuronas superiores como las
inferiores est,n muriendo. *as personas con
*: pueden tener msculos dbiles y
de!enerados, acompa#ados por tensi"n
(espasticidad). *as sacudidas y calambres
musculares son comunesL ocurren por+ue los
axones de!enerados (nervios) se vuelven
QirritablesR.
Quin se enferma de ALS?
*a *: aparece !eneralmente a finales de la
edad mediana (un promedio es a finales de la
+uinta dcada de vida) o posteriormente,
aun+ue ha habido casos de *: en adultos
%"venes e inclusive en ni#os, as como tambin
en personas de edad muy avan$ada. l!unas
formas !enticas de *: tienen su inicio en la
%uventud.
*os hombres son un poco m,s susceptibles a
tener *: +ue las mu%eres. l!unos estudios
E# la ALS, la$ #e+&o#a$ mo%o&a$ $+pe&)o&e$ e#,>a# $eCale$ a
la$ #e+&o#a$ mo%o&a$ )#6e&)o&e$, *+e a $+ ,e= e#,>a# $eCale$ a
lo$ m@$c+lo$8
APOPTOSIS
SEMINARIO
su!ieren una proporci"n !eneral de /.. hombres aproximadamente por cada mu%er +ue tiene la
enfermedad.
*os factores !enticos forman parte del cuadro de la *: y la enfermedad puede presentarse en
familias.
9urante a#os los expertos han tratado de encontrar factores comunes a las personas +ue desarrollan
*:, tales como toxinas ambientales, peli!ros relacionados con ocupaciones, lu!ares de traba%o o
residencia y as sucesivamente. 6asta ahora, la evidencia de dichos factores de ries!o y detonantes
ha sido frustrantemente poco clara, aun+ue un descubrimiento reciente de una asociaci"n entre
desarrollar *: y haber prestado servicio militar en la 8uerra del 8olfo a principios de los a#os
noventa, ha indicado uno de los m,s fuertes de estos factores propuestos de ries!o.
4I(I'I: PI831('7:
Clulas madre del o%o tendran potencial para tratar afecciones de la vista
Podran dise#arse tratamientos +ue utilicen las propias clulas
del paciente afectado

Q5na !ran variedad de enfermedades retinales afectan a diferentes estructuras del o%o, como la
retinitis pi!mentosa y la retinopata del prematuro. 1stas enfermedades provocan la muerte de las
neuronas fotorreceptoras 0las neuronas sensibles a la lu$0, lo +ue lleva a la prdida de la visi"n. 6asta
el momento, no hay terapias efectivas disponibles para prevenir o revertir estas de!eneracionesR,
APOPTOSIS
SEMINARIO
explic" la doctora *orena 8erman, docente de la 5niversidad (acional del :ur (5(:) e investi!adora
del Conicet.
:in embar!o, investi!aciones recientes demostraron +ue en la retina de los mamferos existe un
enorme potencial para la re!eneraci"n, donde ciertas clulas funcionan como Qclulas madreR. Cstas,
proliferan en respuesta al da#o celular y al tratamiento con factores tr"ficos (molculas +ue permiten
la supervivencia de las neuronas), su!iriendo +ue son capaces de sufrir activaci"n por s mismas. s,
podran dise#arse tratamientos +ue utilicen las propias clulas del paciente afectado.
5na clula madre es a+uella +ue tiene capacidad de auto renovarse mediante divisiones para
diferenciarse en distintos tipos celulares. 9e esta manera se producen clulas de te%idos funcionales y
diferenciados. *a mayora de los te%idos de un individuo adulto posee una poblaci"n especfica propia
de clulas madre, +ue permiten su renovaci"n peri"dica o su re!eneraci"n cuando se produce al!n
da#o.
Q1n las enfermedades neurode!enerativas, tanto en el o%o como en todo el sistema nervioso, la muerte
neuronal se produce de una manera muy caracterstica, denominada apoptosis, un tipo de muerte
celular pro!ramada +ue puede llamarse \suicidio celular[R, se#ala el doctor *uis Politi, director del
*aboratorio de (eurobiolo!a de la 4etina del I(I-I--. *a apoptosis puede ocurrir, por e%emplo,
cuando una clula se halla da#ada y no tiene posibilidades de ser reparada, o cuando de%a de ser til al
or!anismo. *a Qdecisi"nR de iniciar la apoptosis puede provenir de la clula misma, del te%ido
circundante o de una reacci"n proveniente del sistema inmune.
Q9urante los a#os +ue llevan nuestras investi!aciones, encontramos determinadas molculas +ue
tienen actividad antiapopt"tica, y consideramos +ue es un aporte interesante al conocimiento en este
campo, ya +ue en la actualidad las enfermedades neurode!enerativas no tienen cura. Por eso,
cual+uier contribuci"n +ue se ha!a para detener la apoptosis, una de las causas esenciales de las
enfermedades neurode!enerativas, puede ser importanteR, a!re!a el investi!ador.
1n los ltimos a#os, el e+uipo de cientficos orient" sus esfuer$os a la utili$aci"n de a!entes
antiapopt"ticos y clulas madre para detener la apoptosis y reempla$ar las neuronas +ue murieron.
Q*o +ue buscamos conocer es c"mo las clulas madre pueden participar en la re!eneraci"n de
neuronas del o%o. 1n las enfermedades neurode!enerativas del o%o, las terapias utili$adas est,n
diri!idas a evitar +ue las neuronas mueran por apoptosis. ctualmente, tambin buscamos las \llaves[
+ue nos permitan reempla$arlasR, cuenta la investi!adora.
5n tipo de clulas con las +ue traba%an son las llamadas Qclulas del mar!en ciliarR, +ue es la $ona del
o%o ubicada en el borde perifrico del iris. *as investi!aciones se llevan a cabo con clulas de
roedores in vitro e in vivo. :e busca inducir la proliferaci"n controlada de estas clulas madre y
promover su posterior diferenciaci"n hacia un tipo de neurona en especial, para lue!o poder utili$arlas
como reempla$o en la retina da#ada, a travs de un autotransplante, o en forma end"!ena, en el caso
de los experimentos in vivo.
:e!n la cientfica, Qexistira un !ran potencial para la re!eneraci"n si esta flexibilidad del desarrollo
pudiese ser manipulada con fines teraputicos. Por eso, el proyecto propuso inducir el proceso de
re!eneraci"n, para restaurar una retina funcional, en !rados avan$ados de afecciones como la retinitis
APOPTOSIS
SEMINARIO
pi!mentosa y la retinopata del prematuroR.
Q5no de los aspectos m,s interesantes del proyecto es +ue podra reali$arse la reparaci"n end"!ena
del te%ido afectado en el su%eto, por lo +ue no se reali$ara un transplante, sino +ue las clulas madre
del mismo individuo seran las +ue mi!raran, se diferenciaran y repararan la $ona afectadaR, a!re!"
la investi!adora, +uien aclar" +ue por ahora se trata de ciencia b,sica, aun+ue esperan +ue sus
investi!aciones puedan contribuir a desarrollar la base de futuros tratamientos.
SINDROMES MIELODISPLASICOS:
*os sndromes mielodispl,sicos constituyen un !rupo de trastornos caracteri$ados por una o m,s
citopenias (clulas san!uneas m,s ba%as +ue las normales) de la san!re perifrica, secundarias a la
disfunci"n de la mdula "sea. *os sndromes pueden sur!ir de novo o de manera secundaria
despus de haberse aplicado un tratamiento con +uimioterapia, radioterapia, o ambos, para otras
enfermedades. 6ist"ricamente, se han utili$ado varios trminos para describir estos sndromes tales
como anemia refractaria con exceso de mieloblastos, leucemia a!uda submieloide, oli!oleucemia y
sndromes dismielopoyticos.
*os sndromes mielodispl,sicos de novo o primarios resultan de varias anormalidades cito!enticas
+ue producen una proliferaci"n neopl,sica clonal asociada con una destrucci"n celular hiperactiva y
un aumento de la apoptosis. s, la coexistencia de crecimiento celular anormal y muerte
caracteri$an al!unas de las mielodisplasias como desordenes hematol"!icos difciles de tratar.
*os sndromes mielodispl,sicos secundarios difieren de los primarios por la existencia de un
antecedente citot"xico, por sus caractersticas morfol"!icas, por cursar con mayores anormalidades
cromos"micas y evolucionar tambin, con mayor frecuencia, hacia las leucemias a!udas
*a incidencia de los sndromes mielodispl,sicos es de ?O/KK.KKK siendo la edad media de aparici"n
de DK a#os, siendo el E=V de los casos mayores de BK a#os.
*a mielodisplasia se caracteri$a por citopenias refractarias de mltiples lineas celulares de la san!re
+ue hacen necesarias transfusiones peri"dicas, por un aumento excesivo de los ries!os de
hemorra!ia y de infecci"n y por un aumento del potencial de una transformaci"n a leucemia
mieloide a!uda. *a hematopoyesis defectuosa es la consecuencia de una serie de interacciones muy
comple%as entre los pro!enitores hematopoyticos y los mltiples factores ambientales +ue
conducen a una apoptosis prematura tanto de los pro!enitores como de su descendencia. *os
pro!enitores mielodispl,sicos de la mdula "sea muestran una capacidad deficiente para !enerar
clulas madre pluripotentes y eritroides, maduran m,s lentamente y responden de manera
inadecuada a los factores de crecimiento, a pesar de exhibir unos receptores normales a estos
factores.
APOPTOSIS
SEMINARIO
*os pro!enitores eritropoyticos muestran una respuesta defectuosa del factor de transducci"n
:''0= y del factor especifico del eritroide 8'0/ cuando son estimulados por la eritropoyetina.
*os pro!enitores eritroides normales contienen y expresan los receptores ): o C9I= (unos
receptores +ue actan como li!andos de unas protenas llamadas, fas*L cuando estos receptores son
activados 0 por e%emplo con el interferon ! 0 se produce la uni"n fas0fas*, ocasion,ndose la
apoptosis celular), pero su densidad es ba%a, y, por tanto, no est, favorecida la va de la apoptosis.
Por el contrario, en las clulas mielodispl,sica, tanto la densidad de los receptores ): como la
concentraci"n del li!ando fas est,n aumentadas, lo +ue permite la activaci"n de la muerte celular
pro!ramada (apoptosis). *a intensidad de la expresi"n de los receptores ): est, inversamente
relacionada con el nmero de blastos, mientras +ue la concentraci"n del li!ando fas permanece
constante& a medida +ue la enfermedad pro!resa, las poblaciones de mielobastos +ue van
emer!iendo son cada ve$ m,s resistentes a la apoptosis inducida por el li!ando fas.
dicionalmente, la re!ulaci"n de los pro!enitores hematopoyticos est, parcialmente modulada por
el factor de necrosis tumoral ('()0a) y otras citocinas inflamatorias como p.e% la interleuPina0/b.
1n la mdula "sea de los pacientes con sndromes mielodispl,sicos se observa una superproducci"n
de estas citocinas, citocinas +ue promueven la apoptosis. 1n consecuencia, se produce la muerte de
los pro!enitores mielob,sticos +ue no pueden diferenciarse en ltimo trmino a eritrocitos, con la
correspondiente anemia refractaria.
*a eritropoyesis es un mecanismo homeostatico en el +ue la reducci"n del nmero de eritrocitos
produce un efecto retroalimentador sobre la producci"n de blastos. :e produce entonces una
superproducci"n de blastos& parte de ellos se acumulan en la mdula "sea, parte de ellos
experimentan apoptosis antes de diferenciarse a eritrocitos y parte de ellos mi!ran y pasan a la
san!re. 9e esta manera, se producen los diferentes estadios de la enfermedad y el aspecto
caracterstico de los frotis de medula "sea y de san!re cuando hay un exceso de blastos.
ANEMIA APLASICA
*a anemia es el sntoma m,s caracterstico de los sndromes mielodispl,sicos. 1n este caso,
la mdula "sea contiene muy pocas clulas hematopoyticas y abundante !rasa. *a
enfermedad puede ser ad+uirida o constitucional. 1n la mayora de los casos ad+uiridos, el
te%ido hematopoytico es el blanco de un proceso inmunol"!ico dominado por la expansi"n
oli!oclonal de las clulas ' citot"xicas de tipo I, las cuales se!re!an interfer"n0a y el factor
de necrosis tumoral a, y causa la muerte celular por apoptosis. *a anemia apl,stica
ad+uirida puede ser tratada con buen resultado mediante el trasplante alo!nico de mdula
"sea o el tratamiento inmunosupresor.
*a anemia de )anconi y la dis+ueratosis con!nita son los tipos m,s comunes de anemia
apl,stica constitucional (con!nita). *a dis+ueratosis con!nita li!ada a A est, causada por
mutaciones en el !en 9GC/, el cual codifica la dis+uerina, una partcula ribonucleoproteica
APOPTOSIS
SEMINARIO
nucleolar pe+ue#a +ue se asocia con el comple%o telomerasa. 1l compromiso de este !en ha
implicado al comple%o de reparaci"n del tel"mero en la fisiopatolo!a de la dis+ueratosis
con!nitaL en realidad, las clulas de los pacientes con esta enfermedad tienen tel"meros
muy cortos y escasa actividad de la telomerasa. *ue!o, en la forma autos"mica dominante
de la dis+ueratosis con!nita se identificaron mutaciones del !en '14C, el cual codifica el
componente del 4( del comple%o telomerasa.
*os tel"meros son elementos estructurales +ue cierran los extremos de los cromosomas,
prote!indolos de la recombinaci"n, la fusi"n terminoterminal y el reconocimiento del
9( da#ado. 1n las clulas som,ticas de los seres humanos, los tel"meros est,n
compuestos por m,s de /KKK repeticiones en tandem de nucle"tidos (CCC' en una
hebra de 9( y ''888 en otra), asociados a protenas. 1stas repeticiones se van
perdiendo en forma !radual con la replicaci"n celular y el enve%ecimiento, por la
incapacidad de la polimerasa del 9( de replicar por completo el extremo >v del 9(. 1l
des!aste de las repeticiones finalmente acorta mucho los tel"meros, provocando la
detenci"n de la proliferaci"n y la senescencia y menor expectativa de vida, apoptosis o
inestabilidad !en"mica celulares. 1l mantenimiento de la inte!ridad de los tel"meros
re+uiere del comple%o ribonucleoproteina telomerasa, el cual consiste en la transcriptasa
reversa de la telomerasa ('14') y su templete 4( inte!ral ('14C), adem,s de otras
protenas.
1l '14' copia una re!i"n corta del '14C en el 9( telomrico para extender el extremo >
v del cromosoma.
:e ha comprobado +ue los tel"meros de los leucocitos de aproximadamente un tercio de los
pacientes con anemia apl,sica ad+uirida son cortos, en especial en a+uellos +ue no
responden al tratamiento inmunosupresor.
LESIONES ISQUEMICAS
APOPTOSIS
SEMINARIO
1n el caso de ata+ues cardiacos por is+uemia, el blo+ueo san!uneo lleva a la necrosis de las clulas
+ue dependen del vaso afectado. Pero la destrucci"n no termina ah& las clulas pr"ximas al ,rea
afectada tambin mueren, aun+ue m,s lentamente, y su apariencia su!iere la presencia de apoptosis.
Parece ser +ue el contenido t"xico de las primeras clulas muertas, cuando no destruye las clulas
vecinas por necrosis, las induce al suicidio.
diferencia del c,ncer en el +ue la muerte celular pro!ramada est, inhibida, al!unas enfermedades
se producen por un aumento en la tasa de apoptosis celular. 1l infarto mioc,rdico o un accidente
cerebrovascular es el resultado de la obstrucci"n del vaso san!uneo +ue produce la muerte celular
por necrosis en la $ona no perfundida. 1l te%ido circundante +ue sobrevivi" inicialmente a la hipoxia
!racias a la presencia de circulaci"n colateral, muere posteriormente por apoptosis debido a la
reperfusi"n +ue libera !ran cantidad de radicales libres. Caractersticamente las neuronas y las
clulas mioc,rdicas no se dividen y son reempla$adas nicamente por te%ido de cicatri$aci"n. Por lo
tanto, es importante dise#ar intervenciones farmacol"!icas +ue controlen la producci"n de radicales
libres o +ue inhiban las proteasas parecidas a IC1, inhibiendo as la apoptosis.
APOPTOSIS
SEMINARIO
RESPESTA !E""AR A "A IS#E$IA
L- .r/du00i1n de AT" ./r 2-3 4it/0/ndri-3 de.ende de un -./rte -de0u-d/ de /5i6en/ 7 de
3u3tr-t/3 ener68ti0/39 0/4/ 2- 62u0/3-: "/r e22/ 2- ;un0i1n 4it/0/ndri-2 3e ve 0/4.r/4etid-
in4edi-t-4ente -2 ;-22-r e2 rie6/ 3-n6u<ne/9 0/n 2- 0/n3i6uiente ;-2t- de .r/du00i1n de AT": Un-
0/n3e0uen0i- de 2- ;-2t- de AT" e3 e2 ;-22/ de 2-3 =/4=-3 de 4e4=r-n- de.endiente3 de 829 >ue
n/r4-24ente =/4=e-n 3/di/ ?7 0/n 82 -6u-@ ;uer- de 2-3 082u2-3: E2 ;-22/ de 2-3 =/4=-3 i1ni0-3 de
4e4=r-n- .r/v/0- 2- -0u4u2-0i1n de 3/di/ 7 -6u- en e2 0it/.2-34- 0e2u2-r9 0/n r/tur- de 2/3
3i3te4-3 4e4=r-n/3/3 intern/3: E2 ;-22/ de 2-3 =/4=-3 de 2- 4e4=r-n- intern- t-4=i8n .er4ite
2- entr-d- de 0-20i/ 2i=re -2 0it/3/29 d/nde -0tiv- 4u0h/3 3i3te4-3 enAi4Bti0/3 de3tru0tiv/3: L/3
d-C/3 e3tru0tur-2e3 de 2-3 4e4=r-n-3 intern-3 7 de2 0it/e3>ue2et/9 Dunt/ 0/n 2- ;-2t- de AT"
interEeren 0/n 2-3 v<-3 3int8ti0-3 =B3i0-39 entre e22-3 2-3 de 3<nte3i3 .r/tei0-: L- r/tur- de 2/3
APOPTOSIS
SEMINARIO
INFARTO DE MIOCARDO (La apoptosis en el sistema cardiovascular)
1l desarrollo normal de muchos sistemas de "r!anos en mamferos depende de la eliminaci"n de
clulas mediante apoptosis. un+ue la funci"n precisa de la ma+uinaria apopt"tica no se conoce en
el cora$"n en desarrollo, existen evidencias experimentales de +ue la apoptosis participa de forma
importante en la or!ano!nesis cardaca, ya +ue la mutaci"n de !enes como el de la caspasa E, de
)99 y de )*IP causa defectos cardacos en modelos animales.
Por otra parte, la apoptosis interviene en la etiolo!a y en la fisiopatolo!a de numerosas
enfermedades y %ue!a un papel crucial en el sistema cardiovascular. :e le implica en alteraciones
durante la formaci"n del septum y de las estructuras valvulares y las vasculares. spectos +ue
parecen depender de la intensidad, el tipo y la exposici"n al estmulo. *a apoptosis tambin
interviene en una amplia variedad de cardiopatas del adulto, incluyendo al infarto del miocardio, la
miocarditis, las cardiomiopatas, el recha$o en el trasplante cardaco y en la insuficiencia cardaca
1n el infarto del miocardio los miocitos mueren tanto por necrosis como por apoptosis. *as clulas
lesionadas oscilan entre el proceso de la necrosis y de la apoptosis sobre la base de su contenido
intracelular de adenosinautrifosfato ('P) 1sto ocurre durante los procesos de da#o a!udo y
particularmente en las clulas diferenciadas terminales. *a apoptosis es dependiente de ener!a en
forma de 'P, en cambio la necrosis no lo es, por e%emplo, en el da#o por reperfusi"n durante el
infarto del miocardio, las clulas tratan de repararse, sin embar!o, el proceso de consumo de
ener!a aumenta considerablemente y repleta las reservas ener!ticas celulares for$ando el camino
hacia la apoptosis o a la necrosis.
1xperimentalmente en el infarto a!udo del miocardio, la apoptosis se presenta en las primeras dos a
cuatro horas, siendo de mayor cuanta entre las seis y las .? horas. 1n la $ona infartada alcan$a
extensiones entre el = y el >KV y se completa en las primeras .? h.

1n la remodelaci"n ventricular
i$+uierda, la apoptosis del miocardio remoto se inicia dentro de las primeras horas a das y contina
por meses, alcan$ando estimados de muerte celular en el orden del /V diario y con duraci"n +ue
oscila entre los /K y B. das. dem,s, dicho proceso se puede reali$ar por relaci"n clula a clula
(por desli$amiento), extendiendo an m,s el,readelinfarto.

*a apoptosis de los cardiomiocitos, desempe#a un papel importante en la $ona infartada as como
tambin en el miocardio remoto, como sucede en la insuficiencia cardaca post infarto, la cual
puede ser consecuencia de prdida a!uda de miocitos en la $ona infartada, aun+ue, con mayor
frecuencia, es precipitada por la lenta y pro!resiva remodelaci"n ventricular. 1n la cardiopata
is+umica coronaria la prdida de los miocitos es la causa m,s importante +ue ocasiona la falla
cardaca. 1n el borde del infarto ocurre cierta re!eneraci"n temporal, con una etapa inicial de
estabilidad, siendo mnima la movili$aci"n, la destrucci"n y la re!eneraci"n de las clulas. Pero,
con el tiempo las clulas +ue no se reparan mueren por apoptosis, mecanismo muy importante en la
transici"n de la enfermedad, dado +ue puede precipitar en ocasiones la insuficiencia cardaca.
APOPTOSIS
SEMINARIO
9entro de los estmulos responsables de inducir apoptosis en los miocitos est, el binomio
is+uemiaOreperfusi"n, la sobrecar!a de presi"n,

los factores neurohumorales (como las
catecolaminas), las toxinas, las citocinas prouapopt"ticas como el '()ub y el li!ando de
)asOC9I=, adem,s de al!unas dro!as utili$adas en la +uimioterapia, como los antracclicos.

1xiste
una correlaci"n directa entre la tasa de apoptosis, tanto en la $ona infartada como en el te%ido del
miocardio remoto, con los si!nos de remodelaci"n post infarto, con el consecuente adel!a$amiento
de la pared, la dilataci"n ventricular y la presencia clnica de la insuficiencia cardaca. bbatey
cois, estudiaron /? enfermos +ue fallecieron como consecuencia de insuficiencia cardaca
secundaria a infarto del miocardio transmural extenso, con /K a B. das de evoluci"n (/B como
promedio) y con enfermedad coronaria multivascular. *a mitad haba tenido el infarto seis meses
antes, sin reinfarto inmediato. 1n estas circunstancias, el miocardio se hipertrofia en respuesta a la
sobrecar!a de volumen y a se#ales neurouhormonales, con lo cual inicialmente disminuye la
presi"n sobre la pared ventricular, mas posteriormente el ventrculo se dilata y las paredes
disminuyen de !rosor resultando en un deterioro en la funci"n ventricular. 1xperimentalmente se
ha demostrado +ue la inhibici"n de la apoptosis de los miocitos, tanto por mtodos !enticos como
farmacol"!icos disminuye el tama#o del infarto, la dilataci"n ventricular y la mortalidad.

*a
apoptosis contribuye tambin en la enfermedad focal del endotelio, de la tnica media y la
adventicia tanto en las coronarias pe+ue#as y las mayores, e involucra de forma concomitante a los
miocitos, a las pe+ue#as arterias coronarias locales, a las estructuras neurales y los fibroblastos.
ACCIDENTE CEREBROVASCULAR
Cuando el aporte de san!re a una $ona del cerebro est, blo+ueado, como sucede en el accidente
cerebro0vascular, las neuronas, en el ,rea mas severamente afectada mueren por is+uemia. Pero
`Hu causa la perdida m,s !radual de las neuronas en la $ona por fuera del centro de la lesi"n, en la
+ue el aporte de oxi!eno esta reducido pero no eliminado_ Parece ser +ue la is+uemia parcial
desencadena procesos de apoptosis. 1n experimentos en animales se han encontrado caractersticas
de apoptosis en estas clulas. l!unos neur"lo!os no usan el termino apoptosis, prefieren llamarla
Qmuerte inducida por las caspasasR
1sto ha llevado a al!unos autores a su!erir +ue los inhibidores de las caspasas deberan estar entre
la lista de dro!as potenciales para el tratamiento del C2.
1n forma experimental en ratas, se han utili$ado inhibidores de la sntesis de las protenas, como la
cichlohexamida, pero al!unos la consideran inespecfica. l!unos estudios han demostrado +ue las
caspasas %ue!an un rol en la muerte de las clulas ya +ue, usando inhibidores de las caspasas se
disminuyo el ,rea del C2 en casi un =KV.
7tro tipo de factores a considerar, son las interlu+uinas. s se ha demostrado +ue la actividad de la
interlu+uina /- aumenta en el cerebro despus del C2. Cuando se blo+uea la acci"n de la
interlu+uina con un anta!onista se reduce el da#o tambin en un =KV. -as,ndose en investi!aciones
APOPTOSIS
SEMINARIO
en ratas en +ue los recin nacidos han sido privados de oxi!eno, los cerebros muestran si!nos de
apoptosis.
:e ha su!erido explorar la posibilidad de utili$ar inhibidores de las caspasas para prevenir la
par,lisis cerebral en bebes +ue han sufrido is+uemia en el parto o en a+uellos +ue pesan menos de
/=KK !ramos +ue tambin sufren is+uemia cerebral debido a la inmadure$ de sus sistema
respiratorio.
:e est, experimentando en ratas para tratar de probar esta posibilidad. l i!ual +ue se tiene +ue
considerar la actividad pro inflamatoria de las caspasas.
7.APOPTOSIS EN EL SISTEMA INMUNE
Sistema inmune
1s el encar!ado de prote!er contra enfermedades identificando y matando clulas pat"!enas y
cancerosas.
1l sistema inmunitario se encuentra compuesto por linfocitos, leucocitos, anticuerpos, clulas ',
cito+uinas, macr"fa!os, neutr"filos, entre otros componentes +ue ayudan a su funcionamiento.
)unci"n inmune de apoptosis
1n toda reacci"n inmune una ve$ eliminado el a!ente ofensor, se debe detener lo +ue se hace
mediante apoptosis de los linfocitos reactivos, limitando o re!ulando fisiol"!icamente la respuesta
inmune.
*as clulas asesinas naturales (#a%+&al 9)lle&, (G) y las clulas ' citot"xicas destruyen a las clulas
infectadas por virus y a las clulas tumor!enas tambin por la va de la apoptosis. 1l papel de las
APOPTOSIS
SEMINARIO
clulas fa!octicas consiste en eliminar r,pidamente a estas clulas apopt"ticas antes de +ue liberen
su contenido da#ino en el ambiente celular vecino.
*os linfocitos - y linfocitos ', son a!entes de la respuesta defensiva del or!anismo frente a
infecciones o clulas +ue hayan ad+uirido al!n tipo de mali!nidad. Para esto, las clulas - y '
deben tener la habilidad de discriminar lo propio de lo extra#o y lo sano de lo enfermo, !racias a la
especialidad de sus receptores.
9e hecho, los linfocitos ' citot"xicos pueden ser activados por fra!mentos de protenas expresadas
inapropiadamente (derivadas, por e%emplo, de una mutaci"n mali!na) o por ant!enos extra#os
producidos como consecuencia de una infecci"n intracelular. 9espus de activarse tienen la
capacidad de mi!rar, proliferar y reconocer las clulas afectadas, induciendo una respuesta de
muerte celular pro!ramada.
*os receptores de las clulas - y ' inmaduras se !eneran por procesos aleatorios de elevada
capacidad para !enerar variabilidad. 1sto si!nifica +ue muchas de estas clulas inmaduras pueden
no ser efectivas (por+ue su receptor no sea capa$ de unir nin!n ant!eno conocido) o ser peli!rosas
para el propio or!anismo por+ue sus receptores sean capaces de reconocer con elevada afinidad
ant!enos propios. :i estas clulas fuesen liberadas sin otros procesamientos, muchas podran
volverse autorreactivas y atacar clulas sanas.
1l mecanismo por el +ue el sistema inmune re!ula este proceso es la eliminaci"n tanto de los no
efectivos como los potencialmente autorreactivos mediante apoptosis.
Como se ha descrito en los anteriores apartados, todos los te%idos dependen de una continua
recepci"n de se#ales de supervivencia. 1n el caso de las clulas ', mientras se desarrollan y
maduran en el timo, las se#ales de supervivencia dependen de su capacidad para reconocer
ant!enos extra#os. +uellas +ue no superan esta prueba, alrededor de un ID V de las clulas '
producidas, son eliminadas por apoptosis. *as supervivientes son testadas a su ve$ frente a
ant!enos propios, y a+uellas +ue reconocen estos ant!enos con elevada afinidad son eliminadas de
la misma manera.
Por lo tanto, el desarrollo de un sistema inmune maduro y efectivo depende de una serie de
re!uladores positivos y ne!ativos de las vas de apoptosis
*a apoptosis es un mecanismo celular +ue puede ser responsable de numerosos acontecimientos
fisiolo!icos y patolo!icos de los cuales cabe mencionar&
*a destruccion pro!ramada de las celulas durante la embrio!enesis.
Involucion hormodependiente en el adulto.
Celeccion celular en la proliferacion de las poblaciones celulares.
APOPTOSIS
SEMINARIO
3uerte celular en tumores.
3uerte de celulas inmunitarias.
3uerte celular inducida por celulas ' citot"xicas.
Los trastornos en el sistema inmunitario pueden ocasionar enfermedades:
*a inmunodeficiencia ocurre cuando el :I es menos activo +ue lo normal,

resultando en
infecciones recurrentes y con peli!ro para la vida. *a inmunodeficiencia puede ser el
resultado de una enfermedad !entica, como la inmunodeficiencia combinada !rave,

o ser
producida por f,rmacos o una infecci"n, como el sndrome de inmunodeficiencia ad+uirida
(:I9) +ue est, provocado por el retrovirus 2I6.
*as enfermedades autoinmunes son consecuencia de un sistema inmunitario hiperactivo
que ataca tejidos normales como si fueran organismos extraos. 1ntre las enfermedades
autoinmunes comunes fi!uran la tiroiditis de 6ashimoto, la artritis reumatoide, la diabetes
mellitus tipo / y el lupus eritematoso.
Proyectos nuevos realizados sobre apoptosis
Proteina en la membrana mitocondrial definida por un nuevo anticuerpo monoclonal es
potencialmente detectado en las celulas apoptoticas
5n reciente estudio ha marcado un paso importante en el camino hacia el entendimiento claro y
preciso del proceso apoptotico. :e identificaron al!unos de los !enes y sus productos, los cuales
re!ulan este mecanismo celular.
5n panel de !enes llamados mbs fueron cultivados por inmuni$acion %unto con celulas
moribundas de ratones ba%o las condiciones de apoptosis. 5no de estos !enes (anti0DB) reaccionaba
con las celulas apoptoticas.
1n otro cultivo, se observaba el anti0DB en condiciones normales, contra linfocitos en san!re
periferica y contra un !ran numero de linea hematopoyetica celular.
Posteriormente el b, reaccionaba fuertemente contra estas celulas cuando eran inducidad al
proceso apoptotico por irradiacion o tratamiento con a!entes inductores de apoptosis.
Como conclusion, estos resultados indicaron +ue el anti DB definia un nuevo epitopeL capa$ de
estimular la producci"n de un anticuerpo especfico, en la membrana mitocondria, +ue aparecia
APOPTOSIS
SEMINARIO
cuando se exponia a la celula a la apoptosis, su!ierinedo +ue la molecula DwB podria estar envuelta
en la cascada molecular de la muerte celular pro!ramada.
*as celulas humanas t re+uieren de la interleuPina . para el proceso de la transicion a ad+uirir
sensibilidad para la apoptosis mediada por fas.
:e ha considerado +ue la interaccion entra )as y el li!ando )as en las celulas ' activadas, es la
mayor via en la re!ulacion de la muerte celular de estas celulas activadas. si las celulas ' +ue
expresen en su membrana )as son inicialmente resistentes a la induccion de la apoptosis por medio
de anti0)as y comie$an a ser suceptibles slo despues de su proliferacion in vitro.
9esde +ue se conoce la I*0. (interleuPina .) %ue!a un papel importante en la re!ulacion de la
muerte de las celulas se han estudiado los efectos de I*0. o del anti0)as en la mediacion de la
apoptosis.
*os investi!adores reali$aron una serie de experimentos en los cuales se interferia con la via de I*0
.&
Inhibicion de la sintesis de esta citoPina utili$ando Ciclosporina o )G=KB.
1nutrali$ando a I*0. por medio de anti0I*0. b.
*a inhibicion de la union de I*0.4 con C9.= en la membrana de la celula '.
1l blo+ueo de la se#al de I*0.4 por medio de la 4amacina.
demas se comprobo +ue la expresion de l )as era independiente de la via de I*0. donde la
apoptosis mediada por )as no ocurria ni se desenrrollaba en la presencia de inhibidores de la
produccion de I*0., o de blo+uedores de su se#al. 3ientras +ue la adicion de rI*0. reversba en
efecto inhibitorio de la ciclosporina y del )G=KB.
Conclusion& la apoptosis mediada por )as era controlada por se#ales !eneradas por la I*0., esto
oonfirma aun mas con una lateracion de la apoptosis reportada en ratones, los cuales poseian una
deficiencia en I*0. o I*0.4.
8. MTODOS PARA LA DETECCIN DE LA APOPTOSIS
*a apoptosis es un proceso en el +ue aparecen mltiples eventos en diferentes momentos. 1sto
puede ser activado por diferentes estmulos, tales como el da#o al 9(, citocinas, prdida de la
matri$ extracelular, etc. *a detecci"n de apoptosis ha ad+uirido !ran importancia en el ,rea del
c,ncer, ya +ue puede ser til para conocer el mecanismo de acci"n de f,rmacos, mecanismos
asociados a la naturale$a de la enfermedad, efectividad de tratamientos, etc. 9ebido a +ue la
apoptosis es un proceso din,mico, la aparici"n de los eventos relacionados y su detecci"n van a
APOPTOSIS
SEMINARIO
depender de mltiples factores. 9entro de los procesos comnmente utili$ados para detectar
apoptosis est, la detecci"n de de!radaci"n de 9(, cambios en la simetra de la membrana celular
y activaci"n de protenas especficas.
9ebido a +ue la apoptosis es un proceso din,mico, se presentar,n diferentes caractersticas
dependiendo del momento en el +ue se encuentre la clula. 1sto permite disponer de diferentes
marcadoresR de la apoptosis. Cabe considerar +ue no todos los marcadores est,n presentes en todas
las clulas, ni todos los marcadores de apoptosis son exclusivos de este proceso. Por esto es
importante considerar al!unos aspectos de la apoptosis +ue ocurren tanto in vivo, como in vitro,
tales como el momento en el +ue aparece un evento determinado, la duraci"n de los procesos
relacionados, as como el proceso de eliminaci"n de la clula apopt"tica por fa!ocitosis. 7tro factor
importante es +ue a pesar de +ue se indu$ca apoptosis en clulas +ue se encuentran en la misma fase
del ciclo celular, el proceso de muerte no es sincr"nico, por lo +ue la bs+ueda de un marcador
tanto in vivo como in vitro es representativo de un momento especfico.
5na de las caractersticas +ue tiene la muerte por apoptosis en un or!anismo, es +ue las clulas son
fa!ocitadas para evitar la presencia de necrosis secundaria, por lo +ue muchas veces se vuelve
difcil detectar su presencia de apoptosis in vivo, a menos +ue se bus+uen eventos +ue ocurren al
inicio del proceso de muerte celular, los cuales podran ser considerados como marcadores
tempranos
MTODOS UTILIZADOS PARA LA DETECCIN DE APOPTOSIS
9ebido a +ue la definici"n de apoptosis fue creada con base en par,metros morfol"!icos
consideramos +ue es el primer par,metro a ser revisado.
1) CAMBIOS MORFOLGICOS PRESENTES EN LA MUERTE CELULAR POR
APOPTOSIS.
5na de las primeras manifestaciones morfol"!icas de la presencia de muerte celular por apoptosis
es la prdida de la uni"n celular, as como cambios en la presencia de estructuras especiali$adas,
como lo son las microvellosidades. l mismo tiempo se observan cambios en la or!ani$aci"n de la
membrana citoplasm,tica y la aparici"n de condensaci"n de la cromatina. Conforme el proceso
avan$a se puede observar la aparici"n de fra!mentaci"n nuclear. 'ambin se presentan cambios en
el retculo endopl,smico, en donde se observan fusiones con la membrana citoplasm,tica.
Para determinar estos cambios en la clula apopt"tica se pueden utili$ar tanto la microscopia de lu$
(campo claro, fluorescencia), como la microscopia electr"nica. Por medio de la microscopia de lu$
se pueden apreciar cambios en la or!ani$aci"n celular, tales como la condensaci"n de la cromatina o
la aparici"n de cuerpos apopt"ticos, +ue son fra!mentos celulares +ue se desprenden durante el
proceso de muerte. Para apreciar alteraciones celulares como cambios en microvellosidades, as
APOPTOSIS
SEMINARIO
como alteraciones mitocondriales o del retculo endopl,smico es necesario recurrir a la microscopia
electr"nica.
:e debe de tener cuidado con la bs+ueda de los cambios morfol"!icos, ya +ue in vivo muchas
veces no es posible detectar al!unas de estas alteraciones, ya +ue las clulas son eliminadas por
fa!ocitosis, por lo +ue no siempre va a ser posible detectarlas.
2) DETECCIN DE DEGRADACIN DEL DNA.
5no de los procesos +ue se asocian !eneralmente con la apoptosis es la de!radaci"n de9( de
forma especfica entre nucleosomas. 1s sabido +ue durante el proceso de muerte celular por
apoptosis se presenta la sntesis de endonucleasas +ue cortan el 9( a nivel internucleosomal,
liberando nucleosomas los cuales se sabe +ue contienen alrededor de .KK pares de bases. l reali$ar
un corrimiento electrofortico de extractos de 9( de clulas apopt"ticas es posible observar la
aparici"n de un patr"n caracterstico de 9( en escalera, me%or conocido como ladder de 9(, el
cual contiene fra!mentos discretos, mltiplos del tama#o de un nucleosoma +ue recuerdan la
ima!en de los pelda#os de una escalera.
1xisten diversos mtodos para detectar la de!radaci"n del 9( asociada a la apoptosis. 1l mtodo
m,s comnmente utili$ado es la extracci"n de 9( con fenolOcloroformo y su precipitaci"n con
etanol.
1ste mtodo presenta el inconveniente de +ue los fra!mentos pe+ue#os pueden perderse durante las
extracciones, por esto se han desarrollado mtodos en los +ue se eliminan los pasos de extracci"n y
en los +ue lisados celulares son di!eridos con 4(sas y proteinasa G para despus reali$ar el
corrimiento electrofortico.
1ste mtodo se reali$a en mucho menor tiempo, y elimina el problema de las extracciones
or!,nicas. 7tro mtodo propuesto para no perder los fra!mentos pe+ue#os, e incluso enri+uecer su
contenido es el descrito por 9aniel y colaboradores, en el +ue utili$an acarreadores minerales a
los +ue se adsorben los fra!mentos de 9(. 1stos acarreadores permiten separar el 9( de la
muestra y posteriormente se recupera al 9( del acarreador en volmenes pe+ue#os, por lo +ue las
concentraciones de 9( obtenidas son adecuadas para reali$ar an,lisis electroforticos.
9urante al!n tiempo se consider" la aparici"n de esta de!radaci"n de 9( como el marcador
principal de la apoptosis, pero con el tiempo se ha demostrado +ue no todas las clulas +ue mueren
por apoptosis van a presentar este tipo de de!radaci"n del 9(. 6oy en da se si!ue utili$ando este
tipo de an,lisis para determinar la apoptosis, aun+ue al!unas consideraciones deben ser tomadas en
cuenta para su an,lisis&
APOPTOSIS
SEMINARIO
a) *a aparici"n del patr"n en escalera de 9( es un proceso tardo por lo +ue no siempre se puede
detectar in vivo.
b) l!unas estirpes celulares no presentan este tipo de de!radaci"n de 9( y en particular es difcil
de encontrar en clulas epiteliales y murinas.
c) 9ebido a +ue se traba%a con extractos de 9( es posible perder los fra!mentos pe+ue#os, por lo
+ue hay +ue extremar precauciones en el mane%o de las muestras.
7tro mtodo +ue se ha utili$ado para medir la de!radaci"n internucleosomal es la detecci"n de las
protenas presentes en los nucleosomas (histonas), en placas de IB po$os mediante un anticuerpo
acoplado con un en$ima +ue !enera una reacci"n colorida, conocido como ensayo de 1*I:.
9esafortunadamente en este mtodo se cuantifica la presencia de nucleosomas en el sobrenadante
de cultivos celulares, por lo +ue puede existir la incertidumbre del ori!en de dichos nucleosomas, ya
+ue una clula necr"tica tambin puede liberar 9( y nucleosomas al medio al presentarse la lisis
celular.
Por otra parte, el proceso de de!radaci"n de 9( no necesariamente va a presentar el patr"n de
de!radaci"n a nivel internucleosomal, pero es posible detectar de!radaciones m,s tempranas por
medio del mtodo de electroforesis de pulso0campo. Por medio de este mtodo es posible detectar
fra!mentos !randes de 9( +ue pueden lle!ar hasta /K me!apares de bases.
:e sabe +ue la fra!mentaci"n de 9( en la apoptosis a nivel internucleosomal, va precedida por la
aparici"n de fra!mentos !randes de 9( +ue pueden ir de los =K a los >KK Pilopares de bases, por
lo +ue el mtodo de electroforesis de pulso0campo permite determinar la presencia de esta
fra!mentaci"n.
3) DETECCIN DE DEGRADACIN DE DNA EN CLULAS INDIVIDUALES POR
MEDIO DE MARCA1E DEL DNA.
9ebido a +ue la de!radaci"n del 9( es una de las caractersticas m,s importantes de la apoptosis,
se han desarrollado diferentes mtodos +ue permiten anali$ar individualmente cada clula, en busca
de esta de!radaci"n. 5no de los mtodos m,s utili$ados es el de marca%e de 9( de hebra sencilla
por medio de una transferasa terminal +ue adiciona nucle"tidos marcados al 9( en extremos
>[libres. 9ichos nucle"tidos pueden estar marcados con fluorescencia, o bien se pueden detectar por
mtodos de inmunohisto+umica. 1ste mtodo se conoce como mtodo de '5(1* (transferase0
mediated d5'P nicP end0labelin!) y se puede utili$ar tanto para la detecci"n por medio de
citometra de flu%o,como por microscopia. 1sta tcnica permite determinar la presencia de
fra!mentaci"n de9( en clulas individuales, por lo +ue es posible conocer la proporci"n de
clulas +ue est,n muriendo por apoptosis en un determinado momento. Por otra parte, durante la
necrosis tambin se presenta de!radaci"n de 9( aun+ue sta no presenta el patr"n de de!radaci"n
APOPTOSIS
SEMINARIO
internucleosomal presente en la apoptosis, pero esto no es posible de distin!uir por este mtodo, por
lo +ue se su!iere +ue se complemente con otra tcnica, como puede ser la evaluaci"n morfol"!ica.
7tra tcnica ampliamente utili$ada es la determinaci"n del ciclo celular por citometra de flu%o. 1ste
ensayo se basa en la detecci"n del contenido de 9( en la clula. l haber de!radaci"n del 9( se
van a encontrar clulas +ue presentan un menor contenido de 9(, lo cual aparece en el
histo!rama de la citometra por deba%o de la re!i"n en la +ue se encuentran las clulas antes de la
replicaci"n del 9( (8K08/), por lo +ue podran estar en apoptosis.
7tro mtodo +ue ha sido desarrollado para la detecci"n individual de clulas apopt"ticas es el de la
detecci"n de cadenas sencillas de 9( por mtodos de inmunohisto+umica, el cual parece tener
una sensibilidad similar al ensayo de '5(1*.
4) DETECCIN DE LA ACTIVACIN DE CASPASAS.
*a determinaci"n de la activaci"n de las molculas +ue disparan el proceso de apoptosis ha
ad+uirido !ran importancia en la detecci"n de apoptosis. 'al es el caso de las caspasas, +ue son una
serie de cistein0proteasas +ue se encuentran en forma de $im"!eno en todas las clulas.
*a activaci"n de la caspasa > se utili$a como marcador temprano de la apoptosis.
1ste tipo de marcadores es de !ran importancia, ya +ue la detecci"n de apoptosis in vivo por
mtodos +ue detectan la de!radaci"n de 9(, no siempre es exitosa, ya +ue estas clulas pueden
ser removidas antes de +ue dicha de!radaci"n se presente. *a determinaci"n de la activaci"n de la
caspasa0> presenta la !ran venta%a de +ue es un evento +ue tiene una alta correlaci"n con la
inducci"n de apoptosis, por lo +ue no existe la incertidumbre presente en otros marcadores en los
+ue su presencia o ausencia no son determinantes en el proceso de muerte celular pro!ramada.
5) EVALUACIN DE LA SIMETRIA DE LA MEMBRANA CELULAR.
7tro evento temprano presente en la apoptosis es la prdida de la simetra de la membrana
citoplasm,tica. 1s bien sabido +ue la apoptosis es un proceso de muerte en el +ue la inte!ridad de la
membrana se mantiene, lo cual si!nifica +ue la caracterstica de ser semipermeable est, presente,
sin embar!o se presentan cambios en su simetra. 'al es el caso de la distribuci"n de la fosfatidil
serina, la cual es una molcula +ue se encuentra orientada hacia el interior de la clula, y cuando
una clula entra en el proceso de muerte por apoptosis, uno de los eventos tempranos es la
exposici"n de fosfatidil serina hacia el exterior de la membrana celular. 9ebido a este cambio en la
simetra se han desarrollado mtodos +ue permiten detectar la presencia de fosfatidil serina en el
exterior de la membrana celular, al a!re!ar anexina 2 la cual es una molcula +ue no es capa$ de
difundir a travs de la membrana, y +ue tiene una alta afinidad por la fosfatidil serina, por lo +ue
APOPTOSIS
SEMINARIO
a+uellas clulas +ue se encuentran marcadas con anexina 2, ser,n a+uellas +ue se encuentran en
apoptosis. *a detecci"n de anexina 2 se puede acompa#ar de una tinci"n con yoduro de propidio, lo
cual nos permite saber si la inte!ridad de la membrana se ha perdido. 1sto permite conocer si la
clula se encuentra en una etapa temprana de la muerte celular, o si se encuentra en una etapa tarda
en la cual ya se encuentra presente la necrosis secundaria. 1sta tcnica re+uiere de la utili$aci"n de
clulas nte!ras, por lo +ue su uso se recomienda para estudios in vitro, aun+ue tambin puede ser
utili$ada en an,lisis de apoptosis en muestras obtenidas para an,lisis citol"!icos, o bien para
detectar apoptosis en san!re.
Como se puede ver, la determinaci"n de apoptosis est, relacionada con diversos par,metros, y es
necesario considerar diferentes aspectos para ele!ir el mtodo +ue se va a utili$ar. Por esto es
recomendable +ue se analice la biblio!rafa relacionada, ya +ue se corre el ries!o de utili$ar un
marcador inadecuado para la poblaci"n +ue se desea evaluar. :in embar!o, los mtodos +ue resultan
m,s confiables para la detecci"n de apoptosis son la determinaci"n de alteraciones morfol"!icas, el
ensayo de '5(1*, as como la detecci"n de cambios en la simetra de la membrana celular y la
activaci"n de las caspasas.
BIBLIOGRAFIA
APOPTOSIS EN ORGANELAS CELULARES:
APOPTOSIS
SEMINARIO
F C514P7: 613'7AI*I(IC7: u (1)4I'I: *xPIC
http&OOSSS.Pidneypatholo!y.comO(efrirismlupica.html
F C514P7: 91 CI2''1 u )7'7: P7P'7:I:
http&OOescuela.med.puc.clOpa!inasOCursosOterceroOpatolo!iaOfotospoptosis.html
F C514P7: 'I(8I-*1: 0 6IP14P*:I: *I()7I91: 41C'I2:
http&OOSSS.med.ufro.clO4ecursosOPatolo!iaOCursonatomiaPatolo!icaOPat!!doc.htm
F C514P7: 91 C75(CI*3( u 9ICCI7(4I7 3C9IC7
http&OOSSS.portalesmedicos.comOdiccionariommedicoOindex.phpOCuerpo
F P7P'7:I:
http&OOescuela.med.puc.clOpublOpatolo!ia!eneralOpatolmK>>.html
F 37(784)I P7P'7:I:
http&OOhtml.rincondelva!o.comOapoptosism..html
F Por Noticias CIPF Publicada& /?O/KO.K/K Noticias de Nefrologia
http&OOSSS.noticiasmedicas.esOmedicinaOnoticiasO?EDBO/O1l0CIP)0recibe0un0premio0por0
un0proyecto0destinado0a0optimi$ar0los0trasplantes0de0rinonOPa!e/.html
F P7P'7:I: J C:P:
http&OOsisbib.unmsm.edu.peObvrevistasOneurolo!iaOvKBmn/0.Oapoptosismcasp.htm
F *aboratorio de Cultivo de 'e%idos y -iolo!a de 'umores, Instituto de -iolo!a
1xperimental,
)acultad de Ciencias, 5.C.2., partado ?D//?, Caracas02ene$uela, /K?/
4ecibido& KBOK=O/.L 4evisado& K.OKDOK.L ceptado& K=O//OK.
Francisco Arvelo
http&OOSSS..scielo.or!.veOscielo.php_scriptjscimarttextlpidj:KKK/0
==K?.KK.KKK?KKK/Klln!jeslnrmjiso
F -C. 3i!uel,#e$ 3edr,n
nexo al '13 /& 3uerte celular. poptosis y otras formas alternativas de muerte
celular.
http&OOeusalud.uninet.eduOapuntesOtemamK/-.pdf
F LA TRANSICIN DE LA PERMEABILIDAD MITOCONDRIAL Y SU
RELACIN CON LA APOPTOSIS EN EL CORAZN
ISQUMICO/REPERFUNDIDO.
Correa ). y Fa$ueta C.
Instituto (acional de Cardiolo!a QI!nacio Ch,ve$R. fuan -adiano W /, Col. :ecci"n
A2I, 3xico 9.),/?KEK. 10mail& correase!uraysalud.!ob.m
Monasterio Hueertas
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
http&OOmx.ansSers.yahoo.comO+uestionOindex_+idj.KKDKD/=/I.I??549ri
http&OOsoyol!ayten!olupus.blo!spot.comO.KKIO//Oinforme0enviado0por0alucha0lupus.html
APOPTOSIS
SEMINARIO
http&OOnefrolo!ia.publicacionmedica.comOspip.php_article>.D
http&OOpersonales.comOperuOlimaO*ab?IKBOenfermedadesmdelmaparatomexcreto.htm
http&OOSSS.blo!salud.netOcate!oryOsistema0endocrinoO
http&OOpe.!lobedia.comO!lomerulonefritis0dana0parte0rinones0filtra0desechos
http&OOSSS.seimc.or!OdocumentosOprotocolosOmicrobiolo!iaOcapEa.htm
http&OOes.SiPipedia.or!OSiPiO'erapiam!VC>VInica
Mogolln Tejada
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS:
4esumen de http&OOrevista.seaic.esOdiciembreIIO>BD0>D?.pdf
http&OOSSS.oocities.comOhmontoliuOintroduccionOintroduccion0?.html
SIDA-VIH
http&OOSSS.europapress.esOsaludOnoticia0nueva0via0destruir0celulas0vih0evitando0
replicacion0.K/KKE/I///DKI.html
http&OOSSS.medicosecuador.comOespanolOarticulosmmedicosOatrofiammuscularmespinalminfa
ntil.htm
http&OOSSS.elpais.comOarticuloOsociedadOConsi!uenOlaboratorioOcelulasOsidaOsuicidenOelpep
usocO.K/KKE/Ielpepusocm/O'es
http&OOsisbib.unmsm.edu.peObvrevistasOneurolo!iaOvK.mn/Osida.htm
http&OOSSS.!oo!le.comOWsclientjpsylhljesl+japoptosisNenNlosNcuerposNdeNleSila+jf
la+ijla+ljlo+jl!smrfaijlpbxj/lfpj>>f=/?IDKdBDf.K>
http&OObvs.sld.cuOrevistasOpedOvolDKm/mIEOpedKI/IE.htm 3*
De http&OOsisbib.unmsm.edu.peObvrevistasOneurolo!iaOvK.mn/Osida.htm
MAL DE ALZHEIMER
http&OOSSS.elmundo.esOsaludO>KEO/K(K/?K.html
http&OOsisbib.unmsm.edu.peObvrevistasOneurolo!iaOvK.mn/Osida.htm
APOPTOSIS
SEMINARIO
http&OOes.SiPipedia.or!OSiPiO1nfermedadmdeml$heimer
MAL DE PARKINSON
http&OOsisbib.unmsm.edu.peObvrevistasOneurolo!iaOvKBmn/0.Oapoptosismcasp.htm
http&OOSSS.iibce.edu.uyOuasOneuronasOpostdata.htm
ATROFIA MUSCULAR
http&OOSSS.uni$ar.esOla!enbioOdocenciaOdoctoradoOintroduccionV.Kapoptosis.pdf
http&OObvs.sld.cuOrevistasOpedOvolDKm/mIEOpedKI/IE.htm
http&OOSSS.mastesis.comOtesisOestudiosN!en0C>0IticosNdeNlaNatrof0C>0
9aNmuscularNespinal0&IBEED
RINITIS PIGMENTOSA
http&OOSSS.als0mda.or!OespanolOesp0fa0als.html
http&OOtranslate.!oo!le.comOtranslate_
hljeslsljenlujhttp&OOSSS.irovision.chOfilesOpublicationO.KKImcottet/.pdfleijD>oA'fyB
3J7dl!e*t7is9!lsajAloijtranslatelctjresultlresnumj>lvedjKC9PHD!1S!lpre
vjOsearchV>)+V>9*V.-P7P'7:I:V.-1(V.-retinitisV.-pi!mentosaV.Bhl
V>9esV.BprmdV>9ivns
http&OOSSS.rosario>.comOsaludOnoticias.aspx_id(otjE.E=.
Mogolln Atoche
http&OOSSS.scielo.or!.mxOscielo.php_scriptjscimarttextlpidj:/?K=0
II?K.KKEKKK.KKK//lln!jeslnrmjiso
http&OOencolombia.comOciru!ia/=>KKmrelevancia/.htm
http&OOes.SiPipedia.or!OSiPiOpoptosis
APOPTOSIS
SEMINARIO
http&OOherencia!eneticayenfermedad.blo!spot.comO.K/KOKIOhallan0nuevos0mecanismos0+ue0
conducen.html
http&OOSSS.intramed.netOcontenidover.asp_contenidoI9j>DK/E
http&OOSSS.i+b.esOhematolo!iaOmono!rafiasOmielodisplasiasOmielodisplasiasK/.htm
http&OOSSS./Bdeabril.sld.cuOrevO.?/Oeritropoyetinamis+uemia.html
http&OOes.SiPipedia.or!OSiPiO1ritropoyetina
http&OOSSS.scribd.comOdocO>KKDDBBDOpoptosis09el01ritrocito
http&OOSSS.umn!.edu.coOSSSOresourcesOrticuloV.KBV.K2olV.K/E0/.pdf
Olivos Salazar
P7P'7:I: 1( 1* :I:'13 I(35(1
:I:'13 I(35(1&
http&OOes.SiPipedia.or!OSiPiO:istemaminmunitario
http&OOSSS.profesorenlinea.clOCienciasO:istemaminmune.htm
)5(CI7( I(35(1 91 * P7P'7:I:&
http&OOSSS.ba!o.comO-a!or!O-iblioOnutriSeb/D?.htm
http&OOes.SiPipedia.or!OSiPiOpoptosisW4e!ulaci.C>.->nmdelmsistemaminmunitario
'4(:'74(7: 91* :I&
http&OOes.SiPipedia.or!OSiPiO:istemaminmunitarioW9es.C>.->rdenesmenmlaminmunidadmhum
ana
poptosis y patolo!ia autoinmune. (archivo en pdf)
B./. P47J1C'7: (5127: :7-41 P7P'7:I:&
A8 P&o%e)#a e# la mem&a#a m)%oco#!&)al !e6)#)!a po& +# #+e,o a#%)c+e&po mo#oclo#al e$
po%e#c)alme#%e !e%ec%a!o e# la$ cel+la$ apop%o%)ca$
http&OOSSS.ces.edu.coO9escar!asOnotasminmunolo!icasm2ol/Km(o/.pdf
http&OOrevistas.concytec.!ob.peOpdfOrmvOv?n/OaKEv?n/.pdf
http&OOSSS.mitochondrial.netOshoSabstract.php_pmidj/DKKI=.I
B8 La$ cel+la$ h+ma#a$ % &e*+)e&e# !e la )#%e&le+9)#a 2 pa&a el p&oce$o !e la %&a#$)c)o# a a!*+)&)&
$e#$))l)!a! pa&a la apop%o$)$ me!)a!a po& 6a$
http&OOSSS.ucm.esO-5C3OtesisO/II//IIBOAO>OA>K>I/K/.pdf
APOPTOSIS
SEMINARIO
B... 1:'59I7: 41*IF97: C14C 91 C<37 1* :I 41CCI7( )41('1 *7:
3IC47748(I:37: 1A'4z7: J 91 C5*1: :7( *7: x*'I37:
91:C5-4I3I1('7: 1( 1:' 41
A8 La$ c.l+la$ !e#!&>%)ca$ h+ma#a$ 6a-oc)%a# y p&oce$a# el Bo&&el)a B+&-!o&6e&) 4B7
Quiroga Purizaca
~APOPTOSIS EN LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
http&OOpersonal/.iddeo.esOelOuOeluen!oOsacOpa!inasOcientificoOpdfsOlibCardioPrevOKIpoptosi
s6'.pdf
http&OObvs.sld.cuOrevistasOcarOvol/.m/mIEOcarK=/IE.pdf
http&OOSSS.elsevier.esOcardioOctlmservlet_mfj?Klidentj/>//KE.E
http&OOsisbib.unmsm.edu.peObvrevistasOcardiolo!iaOv.Bmn/Obasmmolecmapop.htm
http&OOSSS.medi!raphic.comOespanolOe0htmsOe0archiOe0ac.KKEOe0acKE0.Oem0acKE.P.htm
http&OOSSS.ima!enmedica.com.mxOportalOindex.php_
optionjcommcontentlvieSjarticlelidj>..&apoptosis0en0el0infarto0al0
miocardiolcatidj>B&notas0en0la0ciencia
http&OOSSS.imbiomed.com.mxO/O/Oarticulos.php_
methodjshoS9etaillidmarticuloj>E/.lidmseccionj>..lidme%emplarj?>Klidmrevistaj.D
~MTODOS PARA LA DETECCIN DE LA APOPTOSIS
sclientjpsylhljesl+jmecanismosNparaNlaNdeteccionNdeNapoptosisla+jfla+ijla+ljl
o+jl!smrfaijlpbxj/lfpjf>ddf/>>>E/B.>?b
http&OOSSS.medi!raphic.comOespanolOe0htmsOe0cancerOe0ca.KKKOe0caKK0?Oem0caKK?P.htm
http&OOSSS.!oo!le.comOWhljeslexpIdsj/D.=I,.?.E>,.D=E=lxhrjtl+j3
VC>VEI'797:NP4N*N91'1CCIVC>VI>(N91N*NP7P'7:I:
http&OOdialnet.unirio%a.esOservletOarticulo_codi!oj>/K=?K=
Neyra Celi
http&OOSSS.cfnavarra.esOsaludOanalesOtextosOvol.>On/Orevis.a.html
APOPTOSIS
SEMINARIO
http&OOSSS.scielo.clOpdfOrcho!OvD/n.Oart//.pdf
http&OOredcon!o.blo!spot.comO.KKIOK?Ohsp0y0den!ue0apoptosis.html
http&OOSebcache.!oo!leusercontent.comOsearch_
+jcache&mB'o47fyi'Sf&SSS.tarin!a.netOpostsOinfoOE?.>??=O1l0cancerm0prevencionm0
subcate!orias0del0cancer0y0sus0tiposm.htmlN1pidemiolo!iaNL
NprevencionNdeNenfermedadesNaNpartirNdeNlaNapoptosis.lcdj=lhljeslctjclnP
http&OOsalud.tamaulipas.!ob.mxOepidemiolo!iaO91(851V.K)I:I7P'7*78IV.KJ
V.KC67H51.pdf
http&OOSSS.incan.or!.mxOrevistaincanOelementosOdocumentosPortadaO/.D.>K.=D..pdf
http&OOescuela.med.puc.clOpublOboletinOsmaOInvesti!acion-asica.html
Matorel Ruiz
7tros&
http&OOSSS.+uimicaviva.+b.fcen.uba.arOvBn/Ocoto.html
epidemiolo!ia&
http&OOSSS.ub.eduOmedicinaOdoctoratOpro!rama0medicinaOesOlineasdepartamentos.htm
http&OOes.SiPipedia.or!OSiPiOCVC>V/ncer
http&OOSebcache.!oo!leusercontent.comOsearch_
+jcache&mB'o47fyi'Sf&SSS.tarin!a.netOpostsOinfoOE?.>??=O1l0cancerm0prevencionm0
subcate!orias0del0cancer0y0sus0tiposm.htmlN1pidemiolo!iaNL
NprevencionNdeNenfermedadesNaNpartirNdeNlaNapoptosis.lcdj=lhljeslctjclnP
http&OOes.SiPipedia.or!OSiPiO*upusmeritematosomsistVC>VImico
http&OOsalud.tamaulipas.!ob.mxOepidemiolo!iaO91(851V.K)I:I7P'7*78IV.KJ
V.KC67H51.pdf
(41)141(CI)
http&OOSSS.incan.or!.mxOrevistaincanOelementosOdocumentosPortadaO/.D.>K.=D..pdf
http&OOSSS.scielo.or!.arOscielo.php_scriptjscimpdflpidj:K>.=0
.I=D.KK?KKK/KKKK/lln!jeslnrmjisoltln!jes
APOPTOSIS
SEMINARIO
74I81(
http&OOSSS.tdr.cesca.esO'1:I:m5-O2I*-*1O'9A0KI.>/K.0//=?=KOOf%tfv/deB.pdf (P8I(
B>
6CI 91*('1 )
7'4: 91(73I(CI7(1:
http&OOSSS.Sorldlin!o.comOmaOenSiPiOesOCouncilmanmbody
http&OObooPs.!oo!le.comObooPs_
idj4'GimB$*71Clp!jP>KIllp!jP>KIld+jC514P7:NC4I7*
VC>VE9'IC7:lsourcejbllotsj8$udfdSFElsi!j*cr%yC7.rxB?tP8mIFD*%u4m5i3lhljes
leijFP!''J6BCJTcl!frhcCn9lsajAloijbooPmresultlctjresultlresnumjBlvedjKCCcHB
1S-HWvjonepa!el+j(1C47-I7:I:lfjfalse
*I()7:73:
http&OOSSS.tesisenxarxa.netO'1:I:m5d*O2I*-*1O'9A0KI/?/KI0/I.>?DOO'%mv/de/.pdf
*I:7:73:
http&OOes.ansSers.yahoo.comO+uestionOindex_+idj.KKIK///K>?I/EI69rI
I(35(IFCI7(
http&OOviaclinica.comOarticle.php_pmcmidj/?E.D/E
31'797: 91 91'1CCI7(&
http&OOSSS.medi!raphic.comOpdfsOcancerOca0.KKKOcaKK?P.pdf
41*CI7( 1('41 * P7P'7:I: J 1* CIC*7 C1*5*4
http&OOSSS.slideshare.netO!uest/EadKIOapoptosis0y0ciclo0celular
http&OOscielo.isciii.esOpdfOaueOv.InIOrevision.pdf
http&OOSSS.biolo!ia.edu.arOcelmeucaOre!ulacion.htm
'174I
http&OOhtml.rincondelva!o.comOapoptosism>.html
http&OOSSS.botanica.cnba.uba.arOPaPeteO9ibul!eneralOpostosisOpoptosis.htm
http&OOsisbib.unmsm.edu.peObvrevistasOcardiolo!iaOv.Bmn/Obasmmolecmapop.htm
http&OOSSS.scielo.clOscielo.php_pidj:KD/D0D=/E.K/KKKK>KKK/>lscriptjscimarttext (la parte de la
activaci"n de la apoptosis)
http&OOSSS..uah.esOdaviddia$OpoptosisOcaracteristicas.htm
http&OOSSS.sld.cuO!aleriasOpdfOsitiosOhistolo!iaOapoptosis/.pdf
extra
http&OOSSS.scielo.or!.mxOscielo.php_scriptjscimarttextlpidj:/?K=0
II?K.KKEKKK.KKK//lln!jeslnrmjiso
http&OOencolombia.comOciru!ia/=>KKmrelevancia/.htm
APOPTOSIS
SEMINARIO
Ane5/3&
APOPTOSIS
SEMINARIO
Tabla 1. Clasificacin de las Atrofias Musculares Espinales
i

Atrofias Musculares Espinales proximales (80- 90).
trofia 3uscular 1spinal autos"mica recesiva.
trofia 3uscular 1spinal infantil.
trofia 3uscular 1spinal del adulto.
trofia 3uscular 1spinal autos"mica dominante (forma %uvenil y adulta).
Atrofias Musculares Espinales variantes de la infancia.
trofia 3uscular 1spinal diafra!m,tica (insuficiencia respiratoria).
trofia 3uscular 1spinal con hipoplasia cerebelar
trofia 3uscular 1spinal con rtro!riposis y fracturas "seas.
Atrofias Musculares Espinales no proximales.
trofia 3uscular 1spinal distal.
trofia 3uscular 1spinal con par,lisis de las cuerdas vocales.
trofia 3uscular 1spinal tipo 6iramaya o distal %uvenil (espor,dica).
trofia 3uscular 1spinal escapuloperoneal.
trofia 3uscular 1spinal cervical
Parlisis bulbar.
dulto con ata+ues de par,lisis bulbar.
Par,lisis bulbar pro!resiva de la infancia tipo )a$io u *onde.
Par,lisis bulbar con sordera.
Atrofia muscular espinobulbar tipo Kennedy.
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
Enfermedad de Alzheimer
*a enfermedad de Alzheimer (EA), tambin denominada mal de Alzheimer, o
demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA) o simplemente alzhimer es una
enfermedad neurode!enerativa, +ue se manifiesta como deterioro co!nitivo y
trastornos conductuales. :e caracteri$a en su forma tpica por una prdida pro!resiva
de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida +ue las clulas nerviosas
(neuronas) mueren y diferentes $onas del cerebro se atrofian. *a enfermedad suele
tener una duraci"n media aproximada despus del dia!n"stico de /K a#os, aun+ue
esto puede variar en proporci"n directa con la severidad de la enfermedad al
momento del dia!n"stico.
*a 1 es la forma m,s comn de demencia, es incurable y terminal, +ue aparece con
mayor frecuencia en personas mayores de B= a#os de edad. Por lo !eneral, los
sntomas iniciales son la inhabilidad de ad+uirir nuevas memorias y suelen ser
confundidos con actitudes relacionadas con la ve%e$ o a estrs. nte la sospecha de
1, el dia!n"stico se reali$a con evaluaciones de conducta y co!nitivas, as como
neuroim,!enes, de estar disponibles. medida +ue pro!resa la enfermedad,
aparecen confusi"n mental, irritabilidad y a!resi"n, cambios del humor, trastornos
del len!ua%e, prdida de la memoria de lar!o pla$o y una predisposici"n a aislarse a
medida +ue los sentidos del paciente declinan. 8radualmente se pierden las
funciones biol"!icas +ue finalmente conllevan a la muerte. 1l pron"stico para cada
individuo es difcil de determinar. 1l promedio !eneral es de D a#os, menos del >V
de los pacientes viven por m,s de /? a#os posterior al dia!n"stico.
*a causa de la 1 permanece desconocida. *as investi!aciones suelen asociar la
enfermedad a la aparici"n de placas seniles y ovillos neurofibrilares.
/?
*os
tratamientos actuales ofrecen moderados beneficios sintom,ticos, pero no hay
tratamiento +ue retarde o deten!a el pro!reso de la enfermedad.
/=
Para la prevenci"n
de la 1, se han su!erido un nmero variado de h,bitos conductuales, pero no hay
evidencias publicadas +ue desta+uen los beneficios de esas recomendaciones,
incluyendo estimulaci"n mental y dieta balanceada.
/B
1l papel +ue %ue!a el cuidador
del su%eto con 1 es
APOPTOSIS
SEMINARIO
Etiologa
*as causas de la enfermedad de l$heimer (1) no han sido completamente
descubiertas. 1xisten tres principales hip"tesis para explicar el fen"meno& el dficit
de la acetilcolina, el acmulo de amiloide yOo tau y los trastornos metab"licos. *a
m,s anti!ua de ellas, y en la +ue se basan la mayora de los tratamientos
disponibles en el presente, es la hip"tesis colinr!ica, la cual su!iere +ue la 1 se
debe a una reducci"n en la sntesis del neurotransmisor acetilcolina. 1sta hip"tesis
no ha mantenido apoyo !lobal por ra$"n de +ue los medicamentos +ue tratan una
deficiencia colinr!ica tienen reducida efectividad en la prevenci"n o cura del
l$heimer, aun+ue se ha propuesto +ue los efectos de la acetilcolina dan inicio a
una acumulaci"n a tan !randes escalas +ue conlleva a la neuroinflamaci"n
!enerali$ada +ue de%a de ser tratable simplemente promoviendo la sntesis del
neurotransmisor.7tra hip"tesis propuesta en /II/, se ha relacionado con el
acmulo an"malo de las protenas beta0amiloide (tambin llamada amiloide ]) y
tau en el cerebro de los pacientes con l$heimer. 1n una minora de pacientes, la
enfermedad se produce por la aparici"n de mutaciones en los !enes P:1(/,
P:1(. y en el !en de la PP, locali$ado en el cromosoma ./. 1n este ltimo caso
la enfermedad aparece cl,sicamente en personas con el sndrome de 9oSn
(trisoma en el cromosoma ./), casi universalmente en los ?K a#os de vida y se
transmite de padres a hi%os (por lo +ue existen, habitualmente, antecedentes
familiares de enfermedad de l$heimer en los pacientes +ue desarrollan la
enfermedad en edades precoces). 1sa relaci"n con el cromosoma ./, y la tan
elevada frecuencia de aparici"n de la enfermedad en las trisomas de ese
cromosoma, hacen +ue la teora sea muy evidente. 7tro !ran factor de ries!o
APOPTOSIS
SEMINARIO
!entico es la presencia del !en de la APOE0, el cual tiende a producir una acumulaci"n
amiloide en el cerebro antes de la aparici"n de los primeros sntomas de la 1. Por
ende, la deposici"n del amiloide ] tiende a preceder la clnica de la 1. 7tras
evidencias parten de los halla$!os en ratones !enticamente modificados, los cuales
s"lo expresan un !en humano mutado, el de la APP, el cual invariablemente les causa el
desarrollo de placas amiloides fibrilares. :e descubri" una vacuna experimental +ue
causaba la eliminaci"n de estas placas pero no tena efecto sobre la demencia. *os
dep"sitos de las placas no tienen correlaci"n con la prdida neuronal 1sta observaci"n
apoya la hip"tesis %a+, la cual defiende +ue es esta protena la +ue da inicio a la cascada
de trastornos de la enfermedad de l$heimer. 9e acuerdo a este modelo, las tau
hiperfosforiladas adoptan formas an"malas distribuyndose en lar!as hileras.
1ventualmente forman enredos de neurofibrillas dentro de los cuerpos de las clulas
nerviosas. Cuando esto ocurre, los microtbulos se desinte!ran colapsando el sistema de
transporte de la neurona. 1llo puede dar inicio a las primeras disfunciones en la
comunicaci"n bio+umica entre una neurona y la otra y conllevar a la muerte de estas
clulas. 5n nmero de investi!aciones recientes ha relacionado la demencia, incluyendo
la enfermedad de l$heimer, con des"rdenes metab"licos,
?E
particularmente con la
hiper!licemia y la resistencia a la insulina. *a expresi"n de receptores de la insulina ha
sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central, preferentemente en las del
hipocampo. 1n estas neuronas, cuando la insulina se une a su receptor celular, se
promueve la activaci"n de cascadas de se#ali$aci"n intracelular +ue conducen al cambio
de la expresi"n de los !enes relacionados con los procesos de plasticidad sin,ptica y de
las en$imas relacionadas con el despe%e de la misma insulina y del beta0amiloide. 1stas
en$imas de!radantes de insulina promueven la disminuci"n de la toxicidad debida al
amiloide en modelos animales.
Pato!enia
APOPTOSIS
SEMINARIO
Ima!en histopatol"!ica de placas seniles vista en la corte$a cerebral de un paciente
con la enfermedad de l$heimer. Impre!naci"n con plata.
*a enfermedad de l$heimer se caracteri$a por la prdida de neuronas y sinapsis
en la corte$a cerebral y en ciertas re!iones subcorticales. 1sta prdida resulta en
una atrofia de las re!iones afectadas, incluyendo una de!eneraci"n en el l"bulo
temporal y parietal y partes de la corte$a frontal y la circunvoluci"n cin!ulada.
>=
Neuropatologa
'anto las placas amiloides como los ovillo neurofibrilares son visibles ba%o el
microscopio en los cerebros de personas con la enfermedad de l$heimer.
/?
*as
placas son dep"sitos densos, insolubles, de la protena beta0amiloide y de material
celular +ue se locali$an fuera y alrededor de las neuronas. 1stas continan
creciendo hasta formar fibras entrete%idas dentro de la clula nerviosa, los llamados
ovillos. 1s probable +ue muchos individuos, en su ve%e$, desarrollen estas placas y
ovillos como parte del proceso normal de enve%ecimiento, sin embar!o, los
pacientes con l$heimer tienen un mayor nmero en lu!ares especficos del
cerebro como el l"bulo temporal.
=/
Bioqumica
1n$imas actuando sobre la protena precursora de miloides (PP) cort,ndola en
fra!mentos de beta0amiloide, los cuales son indispensables para la formaci"n de
las placas seniles del l$heimer.
*a enfermedad de l$heimer se ha definido como una enfermedad +ue desdobla
protenas o proteopata, debido a la acumulaci"n de protenas ] y tau,
anormalmente dobladas, en el cerebro.*as placas neurticas est,n constituidas por
pe+ue#os pptidos de >Iu?> amino,cidos de lon!itud,
APOPTOSIS
SEMINARIO
llamados e%a-am)lo)!e$ (abreviados 0beta o ]). 1l beta0amiloide es un fra!mento +ue
proviene de una protena de mayor tama#o conocida como P&o%e>#a P&ec+&$o&a !e
Am)lo)!e (PP, por sus si!las en in!ls). 1sta protena es indispensable para el
crecimiento de las neuronas, para su supervivencia y su reparaci"n post0in%uria.. 1n la
enfermedad de l$heimer, un proceso an desconocido es el responsable de +ue la PP
sea dividida en varios fra!mentos de menor tama#o por en$imas +ue catali$an un proceso
de prote"lisis. 5no de estos fra!mentos es la fibra del beta0amiloide, el cual se a!rupa y
deposita fuera de las neuronas en formaciones microsc"picamente densas conocidas
como placas seniles. *a enfermedad de l$heimer se considera tambin una %a+opa%>a,
debido a la a!re!aci"n anormal de la protena tau. *as neuronas sanas est,n compuestas
por citoes+ueleto, una estructura intracelular de soporte, parcialmente hechas de
microtbulos. 1stos microtbulos actan como rieles +ue !uan los nutrientes y otras
molculas desde el cuerpo hasta los extremos de los axones y viceversa. Cada protena
tau estabili$a los microtbulos cuando es fosforilado y por esa asociaci"n se le denomina
p&o%e>#a a$oc)a!a al m)c&o%@+lo. 1n la 1, la tau procede por cambios +umicos +ue
resultan en su hiperfosforilaci"n, se une con otras hebras tau creando ovillos de
neurofibrillas y, de esta manera, desinte!ra el sistema de transporte de la neurona.
Patolo!a
APOPTOSIS
SEMINARIO
FIG.: En la enfermea e Al!"eimer# l$% &am'i$% en la (r$)e*na )au (r$u&en
la e%in)egra&i+n e l$% mi&r$),'ul$% en la% &-lula% &ere'rale%.
(o se ha explicado por completo c"mo la producci"n y a!re!aci"n de los pptidos
] %ue!an un rol en la 1. *a f"rmula tradicional de la hip"tesis amiloide apunta
a la acumulaci"n de los pptidos ] como el evento principal +ue conlleva la
de!eneraci"n neuronal. *a acumulaci"n de las fibras amiloides, +ue parece ser la
forma an"mala de la protena responsable de la perturbaci"n de la homeostasis del
i"n calcio intracelular, induce la muerte celular pro!ramada, llamada apoptosis. :e
sabe tambin, +ue la ] se acumula selectivamente en las mitocondrias de las
clulas cerebrales afectadas en el l$heimer y +ue es capa$ de inhibir ciertas
funciones en$im,ticas, as como alterar la utili$aci"n de la !lucosa por las
neuronas.
2arios mecanismos inflamatorios y la intervenci"n de las cito+uinas pueden
tambin %u!ar un papel en la patolo!a de la enfermedad de l$heimer. *a
inflamaci"n es el marcador !eneral de da#o en los te%idos en cual+uier enfermedad
y puede ser secundario al da#o producido por la 1, o bien, la expresi"n de una
respuesta inmunol"!ica.
B/
Gentica
*a !ran mayora de los pacientes de esta enfermedad tienen o han tenido al!n
familiar con dicha enfermedad. 'ambin hay +ue decir +ue una pe+ue#a
representaci"n de los pacientes de l$heimer es debido a una !eneraci"n
autosomal dominante, haciendo +ue la enfermedad apare$ca de forma temprana.
1n menos de un /KV de los casos, la 1 aparece antes de los BK a#os de edad
como consecuencia de mutaciones autos"micas dominantes, representando,
apenas, un K,K/V de todos los casos. 1stas mutaciones se han descubierto en tres
!enes distintos& el !en de la protena precursora de amiloide (PP) y los !enes de
las presenilinas / y .. :i bien la forma de aparici"n temprana de la enfermedad de
l$heimer ocurre por mutaciones en tres !enes b,sicos, la forma m,s comn no se
ha podido explicar con un modelo puramente !entico. *a presencia del !en de la
apolipoprotena 1 es el factor de ries!o !entico m,s importante para padecer
l$heimer, pero no permite explicar todos los casos de la enfermedad.
1n /IED, se descubri" en li!amiento de la enfermedad de l$heimer con el
cromosoma ./. 1sto fue importante por+ue la mayora de los afectados por el
Msndrome de 9oSnM o trisoma del cromosoma ./, padecen lesiones
neuropatol"!icas similares a las del l$heimer. 9entro del cromosoma ./
encontramos el !en PP. :in embar!o, fohn 6ardy y sus colaboradores en /II/
afirmaron +ue el !en PP causa la 1nfermedad de l$heimer en un reducido nmero
de familias. :in embar!o, se considera +ue de entre =0/KV de los familiares con la
enfermedad preco$ es debido a una mutaci"n de este !en. *as investi!aciones dentro
de este !en se han centrado en el pptido b (todas las mutaciones se encuentran
alrededor de este pptido). *as mutaciones producan un aumento de las
concentraciones del pptido b. 1sto llev" a la formaci"n de la hip"tesis de Mcascada
amiloideM en los a#os IK. *a Mcascada ameloideM consiste en +ue la !ran producci"n
de b llevara a la formaci"n de dep"sitos en formas de placas seniles. 1stas placas
seniles seran nocivas para las clulas +ue produciran ovillos neurofibrilares, la
muerte celular y la demencia. 3,s tarde se vio en un !rupo amplio de familias el
li!amiento de la enfermedad del l$heimer con el cromosoma /?. Pero esto llev" a
una cadena de errores y con ello unas conclusiones err"neas. 4udy 'an$i y Peter :t
8eor!e06yslop en /II=, mediante las tcnicas de clona%e descubrieron otro !en :/E.
o Presenilin0/ (P:/). 1ste !en se encuentra entre los dominio I y E de transmembrana
(con dos re!iones hidroflicas). este !en se le atibuy" m,s de >K mutaciones. 1ste
!en interviene en procesos de apoptosis y es fundamental durante el desarrollo. *a
mayora de las mutaciones del !en Presenilin0/ (P:/) provocan un cambio en la
estructura primaria. *a P:/ y la enfermedad del l$heimer no tienen una clara
relaci"n, pero hay +ue destacar los pacientes +ue tuvieron mutaciones +ue aumentan
b en el plasma. Poco m,s tarde se descubri" un nuevo !en +ue se denomina
presenilina0. (P:.) y tambin provoca el ascenso en la concentraci"n de b, aun+ue
las mutaciones observadas son de menor cantidad +ue los otros !enes (PP y P:/) *a
P:. est, formada por E0I dominios transmembrana.
*a mayora de las mutaciones en el !en de la PP y en los de las presenilinas,
aumentan la producci"n de una pe+ue#a protena llamada beta0amiloide (beta .), la
cual es el principal componente de las placas seniles.
un+ue la mayora de los casos de l$heimer no se deben a una herencia familiar,
ciertos !enes actan como factores de ries!o. 5n e%emplo es la transmisi"n familiar
del alelo e? del !en de la apolipoprotena 1. 1ste !en se
APOPTOSIS
SEMINARIO
APOPTOSIS
SEMINARIO
considera un factor de ries!o para la aparici"n de l$heimer espor,dico en fases
tardas produciendo un =KV de los casos l$heimer. dem,s de ste, alrededor de
?KK !enes han sido tambin investi!ados por su relaci"n con el l$heimer
espor,dico en fase tarda. s pues, los !enetistas coinciden en +ue hay m,s !enes
+ue actan como factores de ries!o, aun+ue tambin afirman +ue existen otros +ue
tienen ciertos efectos protectores +ue conllevan a retrasar la edad de la aparici"n
del l$heimer. 5n e%emplo es la alteraci"n en el !en de la reelina, +ue contribuye a
aumentar el ries!o de aparici"n de la 1 en mu%eres.
:in embar!o, un !en asociado a las formas tardas es de polipoprotena 1, cuya
funci"n es el transporte de colesterol
FIG.: El (a&ien)e &$n Al!"eimer n$ muere ($r la enfermea# %in$ ($r
infe&&i$ne% %e&unaria% &$m$ una llaga e (re%i+n $ ,l&era e e&,'i)$# le%i$ne%
.ue %e (r$u&en &uan$ una (er%$na (ermane&e en una %$la ($%i&i+n ($r
mu&"$ )iem($.
APOPTOSIS
SEMINARIO
FIG.: T$m$graf*a el &ere'r$ e un (a&ien)e &$n la EA m$%)ran$ (-ria e la
fun&i+n en el l+'ul$ )em($ral.
Tratamiento
1n la actualidad no existe cura para la enfermedad de l$heimer, pero s tratamientos
+ue intentan reducir el !rado de pro!resi"n de la enfermedad y sus sntomas, de
modo +ue son de naturale$a paliativa. 1l tratamiento disponible se puede dividir en
farmacol"!ico, psicosocial y cuidados.
Tratamientos farmacolgicos
:e ha probado la eficacia de f,rmacos anticolinester,sicos +ue tienen una acci"n
inhibidora de la colinesterasa, la en$ima encar!ada de descomponer la acetilcolina
(neurotransmisor +ue falta en la enfermedad de l$heimer y +ue incide
sustancialmente en la memoria y otras funciones co!nitivas). :e han incorporado al
tratamiento de la enfermedad nuevos f,rmacos +ue intervienen en la re!ulaci"n de la
neurotransmisi"n !lutaminr!ica. Con todo esto se ha me%orado el comportamiento
del enfermo en cuanto a la apata, la iniciativa y la capacidad funcional y las
alucinaciones, me%orando su calidad de vida. :in embar!o, es preciso remarcar +ue
en la actualidad (.KKE) la me%ora obtenida con dichos f,rmacos es discreta, es decir,
no se ha conse!uido alterar el curso de la demencia subyacente.
1l primer f,rmaco anticolinester,sico comerciali$ado fue la tacrina, hoy no
empleada por su hepatotoxicidad. 1n .KKE, en 1uropa y (orteamrica existen ?
f,rmacos disponibles, tres de ellos son inhibidores de la acetilcolinesterasa&
donepe$ilo (comerciali$ado como A&)cep%),
/..
rivasti!mina (comerciali$ado como
E(elo# o P&ome%a()
/.>
incluyendo el parche de 1xelon,
/.?
y !alantamina
(comerciali$ado como Rem)#yl).
/.=
*os tres presentan un perfil de eficacia similar
con parecidos efectos secundarios. 1stos ltimos suelen ser alteraciones
!astrointestinales, anorexia y trastornos del ritmo cardaco. 1l cuarto medicamento
es un anta!onista de los receptores (39, la memantina. (in!uno de los cuatro se
indica para retardar o detener el pro!reso de la enfermedad.
APOPTOSIS
SEMINARIO
*a reducci"n en la actividad de las neuronas colinr!icas es una de las caractersticas
reconocidas de la enfermedad de l$heimer. *os inhibidores de la acetilcolinesterasa se
emplean para reducir la tasa de de!radaci"n de la acetilcolina, manteniendo as
concentraciones adecuadas del neurotransmisor en el cerebro y deteniendo su prdida
causada por la muerte de las neuronas colinr!icas.
/.D
1xisten evidencias de +ue estos
medicamentos tienen eficacia en los estadios leves y moderados de la enfermedad,
/.E
aun+ue un poco menos de +ue sean tiles en la fase avan$ada. :"lo el donepe$ilo se ha
aprobado para este estado de la demencia.
/.I
1l uso de estos f,rmacos en los trastornos
co!nitivos leves no ha mostrado ser capa$ de retardar la aparici"n de la 1.
/>K
*os
efectos adversos m,s comunes incluyen n,useas y v"mitos, ambos li!ados al exceso
colinr!ico +ue de ellos deriva. 1stos efectos aparecen entre, aproximadamente, un /K y
un .KV de los usuarios y tienen severidad leve a moderada. *os efectos secundarios
menos frecuentes incluyen calambres musculares, disminuci"n de la frecuencia cardaca,
disminuci"n del apetito y del peso corporal y un incremento en la producci"n de %u!o
!,strico.
/>/
*a memantina es un f,rmaco con un mecanismo de acci"n diferente,
/>.
+ue tiene su
indicaci"n en fases moderadas y avan$adas de la enfermedad. :u te"rico mecanismo de
acci"n se basa en anta!oni$ar los receptores (39 !lutaminr!icos, usado en un
principio como un a!ente anti0!ripal.
/>>
1l !lutamato es un neurotransmisor excitatorio
del sistema nervioso central. l parecer, un exceso de estimulaci"n !lutaminr!ica
podra producir o inducir una serie de reacciones intraneuronales de car,cter t"xico,
causando la muerte celular por un proceso llamado excitotoxicidad +ue consiste en una
sobreestimulaci"n de los receptores del !lutamato. 1sta excitotoxicidad no s"lo ocurre
en pacientes con l$heimer, sino tambin en otras enfermedades neurode!enerativas
como la enfermedad de ParPinson y la esclerosis mltiple.
/>>
*os ensayos clnicos han
demostrado una eficacia moderada en estos pacientes y un perfil de efectos secundarios
aceptable. 1n .KK= se aprob" tambin su indicaci"n en fases moderadas de la
enfermedad, pero los efectos en las fases iniciales son an desconocidos. *os efectos
adversos de la memantina son infrecuentes y leves e incluyen alucinaciones, confusi"n,
mareos, dolor de cabe$a y fati!a.
/>=
*a combinaci"n de memantina y donepe$ilo ha
mostrado ser estadsticamente si!nificativa pero mar!inalmente exitosa clnicamente.
/>B
dem,s existen f,rmacos +ue me%oran al!unos de los sntomas +ue produce esta
enfermedad, entre los +ue se encuentran ansiolticos, hipn"ticos, neurolpticos y
antidepresivos. *os f,rmacos antipsic"ticos se indican para reducir la a!resi"n y la
psicosis en pacientes con l$heimer +ue tienen problemas de conducta, pero se usan con
moderaci"n y no de forma rutinaria por ra$"n de los serios efectos secundarios,
incluyendo eventos cerebrovasculares, trastornos extrapiramidales y una reducci"n
co!nitiva.
APOPTOSIS
SEMINARIO
7'47: '4'3I1('7: H51 :1 1:'@( I(21:'I8(97
:e est,n reali$ando experimentos con vacunas. 1st,n basados en la idea de +ue si
el sistema inmune puede ser entrenado para reconocer y atacar la placa beta0
amiloide, podra revertirse la deposici"n de amiloide y parar la enfermedad. *os
resultados iniciales en animales fueron prometedores. :in embar!o, cuando las
primeras vacunas se probaron en seres humanos en .KK., se produ%o inflamaci"n
cerebral, concretamente menin!oencefalitis, en una pe+ue#a proporci"n de los
participantes en el estudio, por lo +ue se detuvieron las pruebas. :e continu"
estudiando a los participantes y se observ" una me%ora en lo +ue respecta a la
lentitud del pro!reso de la enfermedad. 4ecientemente se ha descubierto +ue la
inflamaci"n cerebral estaba producida por una serie de pptidos +ue se incluan con
la vacuna (0/DI, por lo +ue se est, investi!ando en la creaci"n de una vacuna
+ue no ten!a dichos pptidos en su composici"n.
9e estar esta enfermedad relacionada con la resistencia a la insulina, se presentan
mltiples alternativas teraputicas. :e est, evaluando actualmente el uso de
medicamentos empleados en el tratamiento de la diabetes. 1studios recientes
muestran +ue la administraci"n de insulina por va intranasal me%ora la funci"n
co!nitiva de pacientes normales y con al$heimer. 5na revisi"n sistem,tica de los
ensayos clnicos hasta ahora desarrollados muestra resultados esperan$adores. Por
otra parte, se ha propuesto el empleo de tcnicas de inducci"n en$im,tica, con
en$imas activas por la insulina.
1n el campo de la prevenci"n y educaci"n en salud, un estilo de vida saludable, la
pr,ctica re!ular de al!n tipo de actividad fsica y una dieta e+uilibrada, podran
prevenir la aparici"n de muchos casos de la enfermedad.
7tra de las ,reas de investi!aci"n es la medicina re!enerativa. :e trata de inyectar
en el cerebro del paciente clulas madre embrionarias o adultas para intentar
detener el deterioro co!nitivo. Ja se han hecho experimentos en humanos con
resultados positivos.
APOPTOSIS
SEMINARIO
Esclerosis lateral amiotrpica (ALS)
Qu le sucede al sistema nervioso en la ALS?
*as clulas +ue controlan los msculos, o neuronas motoras, se dividen en dos clases. *as
neuronas motoras superiores se locali$an en la parte superior del cerebro y e%ercen al!n
control sobre las neuronas motoras inferiores ubicadas en el tronco cerebral y la mdula
espinal.
*a funci"n de las neuronas motoras inferiores es directa. 1nvan se#ales de QfuncionarR a
los msculos. Cuando estas clulas mueren !radualmente, como sucede en la *:, los
msculos se debilitan pro!resivamente cada ve$ m,s y eventualmente, no pueden moverse
(se parali$an).
*as neuronas motoras inferiores +ue controlan la mayor parte del cuerpo se encuentran en
la mdula espinal. *as +ue controlan los msculos involucrados al hablar, de!lutir y en las
expresiones faciales se encuentran en el tronco cerebral. l!unas veces se denominan
neuronas motoras bulbares, debido a +ue la parte del tronco cerebral +ue las contiene tiene
forma parecida a un bulbo. 1l trmino involucraci"n bulbar si!nifica +ue la enfermedad
afecta a los msculos de la cara, boca y !ar!anta.
*as neuronas motoras superiores tienen funciones m,s comple%as. 1s m,s difcil estudiarlas
y no se les conoce suficientemente, aun+ue esto est, cambiando con las tcnicas nuevas.
1stas clulas parecen e%ercer un control comple%o sobre las neuronas motoras inferiores,
permitiendo +ue los movimientos musculares sean uniformes, diri!idos y con intensidad
diversa. (Por e%emplo, forman parte de un sistema elaborado +ue permite a la persona
diri!ir la mano a un vaso de a!ua, reco!erlo, calcular su peso, utili$ar la cantidad adecuada
de fuer$a para su peso y levantarlo hacia su boca, todo al mismo tiempo en +ue piensa otra
cosa). Cuando se pierden las neuronas motoras superiores y +uedan las neuronas motoras
inferiores, todava pueden hacerse movimientos, pero pueden volverse QtensosR (los
mdicos utili$an la palabra espasm"dicos) y menos precisos.
Por lo !eneral, en la *: se observa una combinaci"n de estos efectos debido a +ue tanto
las neuronas superiores como las inferiores est,n muriendo. *as personas con *: pueden
tener msculos dbiles y de!enerados, acompa#ados por tensi"n (espasticidad). *as
sacudidas y calambres musculares son comunesL ocurren por+ue los axones de!enerados
(nervios) se vuelven QirritablesR.
Quin se enferma de ALS?
*a *: aparece !eneralmente a finales de la edad mediana (un promedio es a finales de la
+uinta dcada de vida) o posteriormente, aun+ue ha habido casos de *: en adultos
APOPTOSIS
SEMINARIO
%"venes e inclusive en ni#os, as como tambin en personas de edad muy avan$ada. l!unas
formas !enticas de *: tienen su inicio en la %uventud.
*os hombres son un poco m,s susceptibles
a tener *: +ue las mu%eres. l!unos
estudios su!ieren una proporci"n !eneral
de /.. hombres aproximadamente por cada
mu%er +ue tiene la enfermedad.
*os factores !enticos forman parte del
cuadro de la *: y la enfermedad puede
presentarse en familias.
9urante a#os los expertos han tratado de
encontrar factores comunes a las personas
+ue desarrollan *:, tales como toxinas
ambientales, peli!ros relacionados con
ocupaciones, lu!ares de traba%o o
residencia y as sucesivamente. 6asta
ahora, la evidencia de dichos factores de
ries!o y detonantes ha sido frustrantemente
poco clara, aun+ue un descubrimiento
reciente de una asociaci"n entre desarrollar
*: y haber prestado servicio militar en la
8uerra del 8olfo a principios de los a#os
noventa, ha indicado uno de los m,s fuertes
de estos factores propuestos de ries!o.
E# la ALS, la$ #e+&o#a$ mo%o&a$ $+pe&)o&e$ e#,>a#
$eCale$ a la$ #e+&o#a$ mo%o&a$ )#6e&)o&e$, *+e a $+
,e= e#,>a# $eCale$ a lo$ m@$c+lo$8
i
ANEGO DEL TEMA ATROFIA MUSCULAR ES"INAL:

APOPTOSIS

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

APOPTOSIS

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

APOPTOSIS

ESTRUCTURA DE FUNCION CELULAR Y TISULAR I

También podría gustarte