Degradacin, Sntesis, Utilizacin

A pesar de su aparente estabilidad, las clulas vivas deben

experimentar un continuo proceso de renovacin.
Para mantener su funcionamiento, repararse, y/o reproducirse, las
clulas deben adquirir nutrientes de su ambiente. Estos nutrientes
sern utilizados tanto para generar los intermediarios requeridos
en los procesos de sntesis de molculas y macromolculas
necesarias, como para producir la energa requerida para estos
procesos.
Uno de los aspectos ms claros en los procesos de renovacin
celular es el rpido recambio de protenas y cidos nucleicos, las
macromolculas que son ms importantes en la complejidad de
los procesos responsables del funcionamiento de las clulas
vivas.
Adicionalmente, la capacidad tanto de degradar, como de
sintetizar estas molculas en los tiempos precisos permite a los
organismos responder adecuadamente a las seales fisiolgicas o
fisio-patolgicas procedentes del organismo mismo o de su
ambiente.

Metabolismo Aminocidos
1) Ciclo del nitrgeno y sntesis de compuestos
orgnicos nitrogenados
2) Funcin biolgica de las protenas.
Requerimientos de protenas de la dieta.
Recambio de protenas y vida media de las
protenas. Balance nitrogenado positivo, negativo
y Equilibrio Nitrogenado. Aminocidos esenciales
y Valor Biolgico de las protenas. Efectos del
dficit de protenas en la dieta. Desnutricin.
3) Digestin de las protenas y enzimas digestivas
proteolticas. Absorcin y transporte de
aminocidos: Cotransporte con Na+ y sistema del
-glutamato.
Metabolismo Aminocidos
4) Catabolismo de los aminocidos. Destino y eliminacin
del grupo amino. Transaminaciones, transaminasas y
Piridoxal Fosfato (PxP). Sntesis de aminocidos no-
esenciales y transporte de N entre los tejidos.
Deaminaciones, detoxificacin del amonaco (o amonio)
y sntesis de urea.
5) Patologas asociadas a alteraciones metablicas del
ciclo de la urea y de la sntesis de aminocidos.
6) Catabolismo de los aminocidos. Utilizacin del
esqueleto carbonado o -cetocidos.
7) Integracin con el metabolismo de hidratos de carbono y
lpidos. Aminocidos glucognicos y cetognicos:
gluconeognesis, cetognesis y lipognesis.
8) Regulacin del metabolismo de los aminocidos.
El Grupo Amino
En casi todos los tejidos extra hepticos, el grupo amino del glutamato es liberado
por desaminacin oxidativa como NH
4
+
. El amonio es llevado al hgado como el
grupo amida de la glutamina. La reaccin dependiente de ATP en la cual el
glutamato es convertido a glutamina es catalizada por la glutamina sintetasa:

L-Glutamato + NH
4
+
+ ATP > L-Glutamina

Despus de su transporte al hgado, la glutamina es hidrolizada por la glutaminasa
para formar glutamato y NH
4
+
. Un NH
4
+
es generado por la glutamato
deshidrogenasa que convierte el glutamato a -cetoglutarato:
L-Glutamina + H
2
O > L-Glutamato + NH
4
+
L-Glutamato + H
2
O + NAD
+
> -Cetoglutarato + NADH + H
+
+ NH
4
+

La mayor parte del amonio producido por la degradacin de aminocidos es
debida a la desaminacin oxidativa del L-glutamato. El resto del amonio es
producido por otras reacciones catalizadas por otras enzimas que veremos a
continuacin.

Metabolismo general de los aminocidos
Poza de
Aminocidos
Circulantes
Ciclo de
la Urea
Ciclo
de
Krebs Sntesis de
Protenas
Recambio protenas
Protena Estructural
Hormonas
enzimas
Sntesis de copuestos
nitrogenados no proteicos
Hemo
Aminas
Purinas
Pirimidinas
creatina
CO
2
+ H
2
O +
ATP
Absorcin Intestinal de Amino
cidos
El nitrgeno es obtenido por la gran mayora de los seres vivos
mediante la protena adquirida como alimento.
En los vertebrados las protenas son digeridas para formar
aminocidos por la accin combinada de las proteasas
producidas por el estmago, el pncreas y las clulas del
epitelio intestinal.
Las clulas del epitelio intestinal son capaces de absorber los
aminocidos as formados y transportarlos al torrente
sanguneo, de donde pueden ser captados por otras clulas del
organismo.
El transporte de aminocidos a nivel intestinal es estimulado
por la presencia de Insulina.
Los aminocidos son utilizados por las clulas para la sntesis
de protenas, ste es un proceso sumamente dinmico; las
protenas se encuentran en un proceso continuo de recambio y
la mayora son rpidamente sintetizadas y degradadas.
Esenciales y No Esenciales
Los aminocidos esenciales (histidina, isoleucina, leucina,
lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano y valina) son
requeridos en la dieta.
La arginina y cantidades suplementarias de histidina son
requeridas durante periodos de crecimiento.
Los aminocidos no esenciales pueden ser sintetizados en el
organismo. El esqueleto carbonado de 10 de los aminocidos
no esenciales puede ser derivado de la glucosa.
La cistena deriva su azufre del aminocido esencial metionina.
La tirosina se produce por hidroxilacin del aminocido esencial
fenilalanina.
Los aminocidos son utilizados para la sintesis de muchos
otros compuestos nitrogenados, tales como las bases pricas y
pirimdicas, hemo, creatina, nicotinamida, tiroxina, epinefrina y
otras aminas nitrogenadas, melanina, y esfingosina.
Liberacin del -amino Nitrgeno
como NH
4
+

Algunos aminocidos poseen mecanismos enzimticos que
les permiten liberar su -amino nitrgeno directamente
como ion amonio, NH
4
+
.
1. La Glutamato deshidrogenasa cataliza la desaminacin
oxidativa del glutamato. La reaccin libera NH
4
+
y forma -
cetoglutarato. La reaccin de la Glutamato deshidrogenasa es
completamente reversible y requiere como coenzima NAD o
NADP.
2. La Histidina es desaminada por la histidasa para formar NH
4
+

y urocanato.
3. La serina y la treonina son desaminadas por la serina
dehidratasa, utilizando Piridoxal fosfato como coenzima. La
serina es convertida en piruvato y la treonina en -
cetobutirato; se libera NH
4
+
.
4. El grupo amida de la glutamina y de la asparagina son
liberados por hidrlisis como ion amonio. La Glutaminasa
convierte a la glutamina en glutamato y NH
4
+
. La
Asparaginasa convierte a la asparagina en aspartato y NH
4
+
.
Adicin y Supresin del Nitrgeno
de Aminocidos
Cuando los aminocidos son sintetizados, debe agregarse
el -amino nitrgeno a los precursores carbonados.
Cuando los aminocidos son oxidados para producir
energa, el nitrgeno debe ser liberado y convertido a urea.
El -amino nitrgeno puede ser transferido de un
aminocido a otro por el mecanismo de transaminacin, en
el cual siempre intervienen dos diferentes pares de
aminocidos y sus correspondientes -cetocidos.
El glutamato y el -cetoglutarato fungen usualmente como
uno de los pares.
La transaminacin requiere Piridoxal fosfato como cofactor.
El Glutamato es pues, un compuesto eje en el metabolismo
de los aminocidos
Aminocidos
Los -aminocidos, adems de su papel como unidades
monomricas de las protenas, son metabolitos energticos y
precursores de muchos compuestos biolgicos importantes que
contienen nitrgeno, tales como el hemo, las aminas
fisiolgicamente activas, el glutatin, los nucletidos y las
coenzimas nucleotdicas.
El exceso de aminocidos de la dieta ni se acumula para su
uso futuro, ni se excreta. Son convertidos en metabolitos
intermediarios comunes tales como el piruvato, el oxalacetato y
el -cetoglutarato.
Los aminocidos tambin son precursores de la glucosa, de los
cidos grasos y de los cuerpos cetnicos y, por lo tanto, son
combustibles metablicos.
Los intermediarios no aminados ms importantes producidos
por la degradacin de los aminocidos son piruvato,
intermediarios del Ciclo de cidos tricarboxlicos, acetil-CoA y
acetoacetato.
Metabolismo de Aminocidos
Degradacin, Sntesis, Utilizacin
Empezaremos examinando las etapas comunes que participan en la
degradacin de los aminocidos
1. La desaminacin (la eliminacin del grupo amino), mediante la cual los grupos
amino se convierten en amonaco o en los grupos amino del aspartato.
2. La incorporacin de los tomos de nitrgeno del amonaco a molculas
orgnicas.
3. Mecanismo de sntesis de la urea para excrecin de amonaco
4. La conversin de los esqueletos de carbono de los aminocidos (los -
cetocidos producidos por la desaminacin) en intermediarios metablicos
comunes.
A continuacin, estudiaremos las rutas biosintticas de los
aminocidos.
Despus examinaremos las rutas mediante las cuales se utilizan los
aminocidos para la sintesis del hemo, de las aminas fisiolgicamente
activas y del glutatin
Terminaremos con una breve discusin sobre la fijacin del nitrgeno,
un proceso que convierte el N
2
atmosfrico en amonaco y constituye
la fuente ltima del nitrgeno metablicamente til.
Grupo Amino
Existe una caracterstica importante que distingue el
destino metablico de los aminocidos: cada aminocido
contiene un grupo amino.
Por tanto, las rutas de sntesis o degradacin de los
aminocidos incluyen un paso clave en el que se fija o
separa el grupo amino del esqueleto carbonado.
En el caso del catabolismo de los aminocidos el grupo
amino debe ser desviado hacia rutas especiales
encargadas del metabolismo del grupo amino y su
excrecin como producto txico.
Trataremos en primer lugar el metabolismo del grupo
amino y la excrecin de nitrgeno y seguiremos con el
destino de los esqueletos carbonados obtenidos a partir
de los aminocidos.
Grupo Amino
Los aminocidos obtenidos a partir de las protenas
de la dieta son la fuente de la mayor parte de grupos
amino.
La mayora de aminocidos se metabolizan en el
hgado.
Parte del amonaco generado en este proceso se
recicla y se utiliza en diversas rutas biosintticas.
El exceso se excreta directamente o se convierte en
urea o cido rico para su excrecin, segn el
organismo de que se trate.
El exceso de amonaco generado en otros tejidos
(extra hepticos) se transporta al hgado (en forma
de grupos amino) para ser convertido en la forma
adecuada para su excrecin.
Utilizacin del Nitrgeno (NH
3
)
Catabolismo
Los aminocidos no solo son parte de la estructura de
las protenas, sino que constituyen intermediarios
indipensables en una gran variedad de procesos
metablicos y regulatorios.
Los aminocidos no se almacenan son convertidos
invariablemente a otros intermediarios metablicos.
Su catabolismo comprende tres etapas fundamentales:
Desaminacin: el grupo amino debe ser convertido en
amonio
Incorporacin del amonaco a la sntesis de urea
Conversin de los esqueletos carbonados en intermediarios
comunes que puedan ser reutilizados como fuente de
energa o en otras rutas metablicas

1. Aminotransferasas (suelen usar -Cetoglutarato y son especficas para el aa
Desaminacin de Aminocidos

La primera reaccin en la degradacin de los aminocidos es
casi siempre la eliminacin de su grupo -amino con el objeto
de excretar el exceso de nitrgeno y degradar el esqueleto de
carbono restante
En los vertebrados terrestres el exceso de nitrgeno se excreta
como urea, sintetizada a partir de amonio y aspartato
El esqueleto carbonado es degradado o convertido en glucosa
La mayora de los aminocidos pierden su grupo amino
por el proceso de transaminacin:
Aminocido + -cetoglutarato -cetocido + glutamato
Glutamato + oxaloacetato -cetoglutarato + aspartato


Las aminotransferasas (o transaminasas) son un conjunto de
enzimas del grupo de las transferasas, que transfieren grupos
amino desde un metabolito a otro, generalmente aminocidos.
Estas enzimas son inducibles, porque su actividad puede
aumentarse por la accin de diversas hormonas como la tiroxina
o los glucocorticoides, su reaccin es libremente reversible y su
constante de equilibrio est cercana a la unidad.






Las transaminasas necesitan de una coenzima llamada piridoxal
fosfato (derivado de la piridoxina o vitamina B6) para ejercer su
funcin.
Esta coenzima acta como transportador del grupo amino entre
los sustratos, alternando su estructura entre la forma aldehdica
(piridoxal) y la forma aminada (piridoxamina).

Piridoxal Fosfato
Todas las aminotransferasas contienen como grupo prosttico al
fosfato de Piridoxal (PLP), el cual es un derivado de la piridoxina
(vitamina B
6
).









El fosfato de Piridoxal incluye un anillo de piridina que es levemente
bsico y un grupo hidroxilo que es levemente acdico. As pues, los
derivados del fosfato de Piridoxal pueden tomar formas tautomricas
estables en donde el nitrgeno de la piridina est protonado y, por lo
tanto, cargado positivamente, mientras que el grupo hidroxilo est
desprotonado, formando un fenolato.

Ocurre por mecanismos
enzimticos multisustrato de tipo
ping-pong
Requiere Fosfato de Piridoxal como
cofactor, el cual pasa de su forma
de piridoxal a la forma de
piridoxamina.
Presentan diferentes afinidades por
el sustrato aminado inicial, pero
slo aceptan como segundo
sustrato dos cetocidos:
oxaloacetato y -cetoglutarato.
As, grupos amino de varias
procedencias convergen a slo dos
aminocidos, glutamato y aspartato
Que son interconvertibles por la
Aspartato aminotransferasa
Las aminotransferasas o transaminasas catalizan la transferencia
del grupo -amino de muchos aminocidos al -cetoglutarato,
formando glutamato, el cual puede ser desaminado oxidativamente
en las mitocondrias hepticas liberando un ion amonio (NH
4
+
).
El mecanismo de accin de las aminotransferasas incluye dos
pasos:
1. El grupo amino de un aminocido es transferido a la enzima,
produciendo el correspondiente -cetocido y la enzima
aminada.
Aminocido + enzima -cetocido + enzima-NH
2
2. El grupo amino es transferido al cetocido aceptor (Vgr. el -
cetoglutarato) formando el aminocido producto (Vgr. el
glutamato) y regenerando la enzima.
-Cetoglutarato + enzima-NH
2
enzima + glutamato

Mecanismo enzimtico de las aminotransferasas es del tipo ping-pong
Glutamato
-Cetocido I
Aminocido I
-Cetoglutarato
Para transportar el grupo amino, las transaminasas
requieren la participacin del piridoxal-5'-fosfato (PLP), un
derivado de la piridoxina (vitamina B6).
El PLP se une covalentemente a la enzima mediante una
unin por base de Schiff (imina) formada por la
condensacin de su grupo aldehdo con el grupo -amino
de un resto de lisina de la enzima.
Esta base de Schiff, que est conjugada al anillo piridnico
de la coenzima, es el foco de la actividad de la
coenzima.
El grupo amino del aminocido se acomoda por
conversin de esta coenzima a piridoxamina-5'-fosfato
(PMP).
Esmond Snell, Alexander Braunstein y David Metzler
demostraron que la reaccin ocurre mediante un
mecanismo de bi bi ping pong

Aminotransferasa
El fosfato de Piridoxal se fija a la enzima formando
una base de Schiff con la lisina 268 de la enzima. Un
residuo de arginina en el sitio activo ayuda a orientar
los sustratos fijndose a sus grupos -carboxilato.
Treonina y Lisina
Existen transaminasas para todos los
aminocidos, excepto para treonina y para
lisina
Con estas dos excepciones podemos concluir
que el efecto de las reacciones de
transaminacin es recoger los grupos amino
de casi todos los aminocidos en forma de L-
glutamato.
El glutamato funciona a continuacin como
dador de grupos amino, sea para rutas
biosintticas o bien para iniciar las rutas de
excrecin que conducen a la eliminacin de
productos nitrogenados de desecho.
Aspartato Aminotransferasa
La Aspartato Aminotransferasa (EC 2.6.1.1), antes conocida
como transaminasa glutmico-oxalactica (GOT).
Se encuentra en varios tejidos del organismo de los mamferos,
especialmente el hgado, el corazn y el tejido muscular.
Cataliza la reaccin de transferencia de un grupo amino desde el
L-aspartato al 2-oxoglutarato formndose L-glutamato y
oxaloacetato.

L-aspartato + 2-oxoglutarato oxaloacetato + L-glutamato

Esta enzima tambin puede actuar sobre la L-tirosina, la L-
fenilalanina y el L-triptofano.
Esta actividad la hace semejante a la transaminasa especializada
en aminocidos aromticos: aminocido aromtico transaminasa
Aspartato Aminotransferasa (EC 2.6.1.1), antes conocida
como transaminasa glutmico-oxalactica (GOT).
Degradacin de Aminocidos
La degradacin de aminocidos ocurre en todos los tejidos,
no solo en el hgado.
Por ejemplo, los msculos utilizan aminocidos como
combustible durante los periodos largos de ejercicio, as
como durante el ayuno prolongado.
En el msculo. como en el hgado, el primer paso para
catabolizar aminocidos es la supresin del grupo amino.
Sin embargo el msculo carece de la maquinaria enzimtica
necesaria para procesar el amoniaco que es un producto
sumamente txico.
Por lo tanto el nitrgeno debe ser liberado en una forma
que pueda ser transportada al hgado para su conversin a
urea.
Ciclo de la Glucosa-Alanina
El Nitrgeno es transportado del msculo al
hgado principalmente de dos maneras.
Por el ciclo llamado de la Glucosa-Alanina, en el cual el
grupo amino de los aminocidos es transportado al
hgado como alanina.
El nitrgeno puede ser tambin transportado como
glutamina. La enzima Glutamino Sintetasa de msculo
cataliza la sntesis de glutamina a partir de glutamato
y NH
4
+
en una reaccin dependiente de ATP. Los
nitrgenos de la glutamina pueden ser convertidos a
urea en el hgado.

Ciclo Glucosa-Alanina
Una excepcin importante a esta situacin lo constituyen
un grupo de aminotransferas musculares que aceptan al
piruvato como su sustrato -cetocido.
La reaccin produce alanina, la cual es liberada al torrente
sanguneo y transportada al hgado donde sufre
transaminacin para producir nuevamente piruvato que
puede ser utilizado en la gluconeognesis.
La glucosa resultante vuelve al msculo donde ser
degradada glucolticamente a piruvato.
Este es el ciclo de la glucosa-alanina.
El grupo amino termina en amonaco o aspartato para la
biosntesis de la urea.
Evidentemente, el ciclo de la glucosa-alanina funciona para
transportar nitrgeno del msculo al hgado.
Una excepcin importante a esta situacin lo constituyen
un grupo de aminotransferas musculares que aceptan al
piruvato como su a-cetocido sustrato.
El aminocido producido, la alanina, es liberado al
torrente sanguneo y transportado al hgado donde sufre
transaminacin para producir nuevamente piruvato que
ser utilizado en la gluconeognesis.
La glucosa resultante vuelve al msculo donde ser
degradada glucolticamente a piruvato.
El grupo amino termina en amonaco o aspartato para la
biosntesis de la urea.
Este es el ciclo de la glucosa-alanina.
Evidentemente, el ciclo de la glucosa-alanina funciona
para transportar nitrgeno del msculo al hgado.
El hgado es el sitio principal de formacin de urea
Existe un grupo importante de aminotransferasas musculares
que aceptan piruvato como sustrato, produciendo alanina
Otras formas de Desaminacin
La accin consecutiva, sobre un aminocido dado, de
una transaminasa seguida de la accin de la glutamato
deshidrogenasa, implica la desaminacin de dicho
aminocido y se conoce como transdesaminacin
Enzimas inespecficas de oxidacin de aminocidos que
utilizan FAD
D-Aminocido oxidasa
L-Aminocido oxidasa
Mecanismo importante para muy pocos aminocidos
(serina e histidina)
Aminocido + FAD + H
2
O -Cetocido + NH
3
+ FADH
2
FADH
2
+ O
2
FAD + H
2
O
2
Desaminacin Oxidativa
Actividad de la L-aminocido
Oxidasa
La transaminacin no produce desaminacin neta, sino
redistribucin del grupo amino
La desaminacin neta se produce generalmente por la
desaminacin oxidativa del glutamato catalizada por la
Glutmico Deshidrogenasa.
La reaccin requiere NAD
+
o NADP
+
como agente oxidante y
regenera el -cetoglutarato para ser usado en nuevas
reacciones de transaminacin


Glutamato + NAD(P)
+
+ H
2
O -cetoglutarato + NH
4
+

+NAD(P)H

Existen otras formas de desaminacin que son especficas
para determinados aminocidos
La transaminacin, por supuesto, no produce desaminacin neta,
sino redistribucin del grupo amino
La desaminacin neta se produce generalmente por la
desaminacin oxidativa del glutamato catalizada por la Glutmico
Deshidrogenasa.

L-glutamato + H
2
O + NAD(P)
+
-Cetoglutarato + NH
3
+
NAD(P)H

Hasta la fecha se han encontrado tres enzimas diferentes en la
naturaleza:
Glutamato deshidrogenasa (NAD (P)
+
), EC 1.4.1.3, llamada
abreviadamente GLUD y utiliza tanto NADH como NADPH. Esta es la
forma presente en los mamferos.
Glutamato deshidrogenasa, EC 1.4.1.2, utiliza solamente NADH.
Glutamato deshidrogenasa (NADP
+
), EC 1.4.1.4, utiliza solamente
NADPH.
La glutamato deshidrogenasa es inhibida por el GTP y activada por el
ADP in vitro sugiriendo que estos nucletidos regulan la enzima in vivo.
Sin embargo, estudios de las concentraciones de los sustratos y productos
celulares indican que la enzima funciona in vivo cerca del equilibrio
(GO).
Es poco probable que cambios en la actividad de la glutamato
deshidrogenasa debidos a interacciones alostricas produzcan cambios
en el flujo.
El NAD(P)(H) se puede unir a la enzima en un segundo sitio en cada
subunidad. El NAD (H) se une 10 veces mejor que el NADP (H), y la forma
reducida mejor que la oxidada. Se ha sugerido que la unin de la
coenzima reducida inhibe la enzima y que la unin de la coenzima
oxidada la activa, aunque los efectos an no estn claros.
Lo ms probable es que el flujo est controlado por las concentraciones
de sustratos y productos. La posicin de equilibrio favorece la formacin
de glutamato sobre la formacin de amonaco.
Dado que las concentraciones elevadas de amonaco son txicas, la
posicin de equilibrio ayuda a mantener bajas las concentraciones de
amonaco, lo cual es fisiolgicamente importante.
El amonaco producido se convierte en urea

Hemos visto que, los grupos
amino de muchos
aminocidos se recogen en
el hgado en forma de
grupos amino de la molcula
del L-glutamato.
El glutamato libera su grupo
amino en forma de
amonaco en el hgado
En los hepatocitos el
glutamato es transportado
desde el citosol a la
mitocondria en donde ser
utilizado como sustrato para
su desaminacin oxidativa
por una enzima clave, la
Glutamato Deshidrogenasa
(GLUD) (Mr 330 000).
El ser humano posee dos isozimas de la glutamato
deshidrogenasa, la GLUD1 y la GLUD2. Ambas forman
homohexmeros y su localizacin es la matriz
mitocondrial.
La GLUD1 tiene un rol clave en el metabolismo del
nitrgeno, del glutamato y de la homeostasis energtica.
Se expresa en altos niveles en el hgado, cerebro, pncreas
y riones, pero no en los msculos. Se piensa que en las
clulas pancreticas la GLUD1 participa en el mecanismo
de secrecin deinsulina.
La GLUD2 se expresa principalmente en la retina,
testculos y en un menor nivel en elcerebro. Es importante
para reciclar el principal neurotransmisor excitatorio, el
glutamato, durante la neurotransmisin.
Serina y Treonina Dehidratasas
La mayora de los grupos amino de los aminocidos
son transferidos a un -cetoglutarato antes de ser
liberados y metabolizados.
Existen dos excepciones, el grupo amino de la
serina y de la treonina pueden ser liberados
directamente y convertidos en NH
4
+
Estas desaminaciones directas son catalizadas por
dos enzimas, la serina dehidratasa y la treonina
dehidratasa.
En estas reacciones tambin se utiliza el fosfato de
Piridoxal como cofactor:
Serina Piruvato + NH
4
+
Treonina a-cetobutirato + NH
4
+
Estas enzimas son llamadas
dehidratasas porque la
deshidratacin precede a la
desaminacin.
La Serina pierde un hidrgeno
de su -carbono y un grupo
hidrxido de su carbno ,
producindose como
intermediario un aminoacrilato.
Este derivado es sumamente
inestable y reacciona con agua
para dar finalmente piruvato y
NH
4
+

Es pues aparente que la
presencia del grupo hidroxilo
fijo al carbono de cada uno
de estos dos aminocidos es lo
que permite que ocurra la
desaminacin de manera
directa.
Glutamina Sintasa
Produce glutamina, uno de los 20 aminocidos de las
protenas.
Glutamato + NH
4
+
+ ATP glutamina + ADP + Pi + H
+
La glutamina sirve como donador de nitrgeno en varias
vas biosintticas: purinas, citosina.
La glutamina es muy abundante en la circulacin, pues
sirve como una forma de transporte inocua del
amonaco, que es txico, hacia el hgado y el rin
El hgado y el rin poseen la enzima mitocondrial
Glutaminasa que libera el amonio,
Glutamina + H
2
O glutamato + NH
3





En los mamferos y en las plantas, la Glutamato Deshidrogenasa
se encuentra en mitocondria y cataliza una reaccin cercana al
equilibrio, aunque usualmente con un flujo neto hacia la
transformacin de glutamato en -cetoglutarato.
El papel principal de la Glutamato Deshidrogenasa en los
animales es la degradacin de aminocidos y la liberacin de
NH
4
+
.
Probablemente los mamferos utilizan la degradacin de
protenas y nucletidos de su alimentacin como fuente primaria
de nitrgeno y requieren utilizar muy pequeas cantidades de
amonio libre.
Otro mecanismo crtico para la asimilacin de amonio en muchos
organismos es la formacin de glutamina a partir de glutamato y
NH
4
+
, reaccin catalizada por la enzima Glutamina Sintetasa.
La glutamina funciona como un donador de nitrgeno en varias
reacciones biosintticas y funciona como un acarreador de
amonio para evitar la produccin de concentraciones altas de
este intermediario txico en los tejidos.

La formacin de Glutamina es catalizada por la
Glutamina Sintasa mitocondrial.
Puesto que la sntesis del enlace amdico esta acoplada
a la hidrlisis del ATP para formar ADP y Pi, la reaccin
favorece fuertemente la formacin de Glutamina.
Una funcin de la Glutamina es la de secuestrar el
amonio en una forma no txica.
La actividad de la Glutaminasa, liberando el nitrgeno
amdico de la Glutamina en la forma de NH
4
+
, favorece
fuertemente la produccin de Glutamato.
As pues, la reaccin de la Glutaminasa procede de
manera esencialmente irreversible en la direccin de
formacin de glutamato y NH
4
+
.
La actividad de la Glutaminasa hidroliza el nitrgeno
amdico de la glutamina, no el nitrgeno del carbono
alfa.
Las reacciones concertadas de la Glutamina Sintasa y la
Glutaminasa producen la interconversin de Glutamina y
amonio libre lo que produce un importante mecanismo
regulatorio sobre la concentracin de este in txico.
Una reaccin anloga es catalizada por la enzima L-
Asparaginasa.
Prcticamente todos los organismos poseen algunos mecanismos
comunes para la utilizacin del nitrgeno inorgnico en forma de
amonio.
Todos los organismos utilizan el amonio en rutas metablicas que
producen glutamato, glutamina, asparagina, y carbamil fosfato
El amonio funciona como sustrato para cinco enzimas que lo convierten
en varios compuestos nitrogenados.
Formacin de Glutamato - Glutamato deshidrogenasa
Glutamato sintasa. Cataliza una accin semejante
Formacin de Glutamina - Glutamina Sintetasa
Formacin de Asparagina - Asparagina Sintetasa
Formacin de Carbamil fosfato- Carbamil Fosfato Sintetasa
La mayor parte del nitrgeno inorgnico (amonio) que es convertido a
aminocidos o a otros compuestos nitrogenados lo hace por medio del
glutamato y de la glutamina.
Es pues claro, que el amino-nitrgeno del glutamato y el amido-
nitrgeno de la glutamina son puntos extraordinariamente activos
durante la biosntesis de compuestos nitrogenados.
Mecanismos Particulares
a. Intermediarios de la gluclisis sirven como precursores en
la sntesis de serina, glicina, cistena, y alanina.
b. La serina puede ser sintetizada a partir del intermediario
glucoltico 3-fosfoglicerato, el cual es oxidado,
transaminado por el glutamato y defosforilado.
c. La glicina y la cistena pueden ser derivados de la serina.
(1) La glicina, deriva de la serina mediante una reaccin en la
cual un grupo metileno es transferido al tetrahidrofolato.
(2) La cistena deriva su esqueleto carbonado y el -amino
nitrgeno a partir de la serina. La metionina, un aminocido
esencial, proporciona el azufre.
d. La alanina puede ser sintetizada por transaminacin del
piruvato
a. El aspartato es producido por transaminacin del
oxaloacetato.
b. La asparagina se produce por la amidacin del aspartato.
c. El glutamato es producido a partir del -cetoglutarato por la
fijacin de NH
4
+
catalizada por la glutamato deshidrogenasa
o bien por transaminacin
d. La glutamina, la prolina y la arginina son derivadas del
glutamato:
(1) La glutamina es producida por amidacin del glutamato.
(2) La prolina y la arginina son derivados del semialdehdo
glutmico, el cual es formado por la reduccin del glutamato. La
prolina es producida por la ciclizacin del semialdehdo glutmico.
(3) La arginina deriva de la ornitina mediante el ciclo de la urea, la
ornitina misma es producida por la transaminacin del
semialdehdo glutmico
La degradacin de los aminocidos los convierte en intermediarios
del ciclo del cido ctrico o sus precursores, de modo que pueden ser
metabolizados a CO
2
y H
2
O o utilizados en la gluconeognesis.
De hecho, la degradacin oxidativa de los aminocidos representa
entre el 10 y el 15% de la energa metablica generada por los
animales.
Los 20 aminocidos "'estndar" (los aminocidos de las protenas)
tienen esqueletos de carbono muy diferentes, por lo que sus
conversiones a intermediarios del ciclo del cido ctrico siguen vas
muy diversas.
No describiremos todas las mltiples reacciones involucradas en
detalle. En cambio, consideraremos cmo estn organizadas estas
rutas y nos centraremos en unas pocas reacciones de inters qumico
y/o mdico.
Todos los aminocidos "estndar" son degradados a
uno de estos siete intermediarios metablicos:
piruvato, a-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato,
oxalacetato, acetil-CoA o acetoacetato
Por lo tanto, los aminocidos pueden dividirse en dos
grupos segn su ruta catablica:
1. Aminocidos glucognicos, cuyos esqueletos de carbono
se degradan a piruvato, a-cetoglutarato, succinil-CoA,
fumarato u oxalacetato y son, por lo tanto, precursores
de la glucosa.
2. Aminocidos cetognicos, cuyos esqueletos de carbono
son degradados a acetil-CoA o acetoacetato y pueden
ser convertidos en cidos grasos o cuerpos cetnicos
La leucina y la lisina son los nicos aminocidos cuyo
catabolismo es claramente cetognico; su esqueleto de
carbono se convierte en acetil-CoA y en acetoacetato.
Dado que los animales carecen de rutas metablicas para
la conversin neta de acetil-CoA o de acetoacetato en
precursores gluconeognicos, la sntesis neta de
carbohidratos a partir de leucina, o de lisina no es posible.
La isoleucina, la fenilalanina, la treonina, el triptfano y la
tirosina son tanto glucognicos como cetognicos; la
isoleucina, por ejemplo, se degrada a succinil-CoA y acetil-
CoA y, por lo tanto, es precursor tanto de carbohidratos
como de cuerpos cetnicos (Seccin 24-3E).
Los 13 aminocidos restantes son puramente
glucognicos.
leucina y lisina son los nicos dos
aminocidos cuyo catabolismo
es claramente cetognico
la fenilalanina, el triptfano y la tirosina son
tanto glucognicos como cetognicos
Cinco aminocidos, la alanina, la cistena, la glicina, la serina y la treonina
se degradan para producir piruvato. El triptfano tambin debera ser
incluido en este grupo dado que su producto de degradacin es la alanina,
la que, como hemos visto, es sujeta de transaminacin formando piruvato.
La serina se convierte en piruvato a travs de la deshidratacin mediada
por la serina deshidratasa. Esta enzima dependiente de PLP, al igual que las
aminotransferasas, funciona formando un aminocido base de Schiff del
PLP para facilitar la eliminacin del tomo de hidrgeno a del aminocido.
En la reaccin de la serina deshidratasa, sin embargo, el carbanin Ca se
degrada con la eliminacin del C-OH del aminocido, en vez de por
tautomerizacin, de manera que el sustrato sufre eliminacin de H
2
0 en vez
de desaminacin.
El producto de la deshidratacin, la enamina aminoacrilato, se tautomeriza
no enzimticamente a la correspondiente imina, la que espontneamente
se hidroliza a piruvato y amonaco.
L-Treonina
Cistena, Glicina
La cistena puede convertirse en piruvato a
travs de varias rutas en las que el grupo
sulfhidrilo se libera como H
2
S, SO
4-
o SCN
-
.
La glicina se convierte en serina mediante
la accin de la enzima serina hidroximetil
transferasa, otra enzima que contiene PLP.
Esta enzima utiliza el N
5
,N
10
-metiln-
tetrahidrofolato como donador del grupo
hidroximetilo.
Glicina - Cistena
La glicina, en una reaccin opuesta a la
seguida durante su sntesis, reacciona con el
metilen-tetrahidrofolato para formar serina, la
cual es degradada por la serina dehidratasa
como ya vimos anteriormente.
La glicina tambin puede reaccionar con NAD
+

y tetrahidrofolato para producir C0
2
y NH
4+
.
La glicina puede ser convertida a glioxalate, el
cual a su vez puede ser oxidado a CO
2
y H
2
0
o convertido a oxalato.
La cistena forma piruvato. El azufre,
originalmente derivado de la metionina, es
convertido a H
2
S0
4
.
Aminocidos relacionados con el
glutamato forman -cetoglutarato
A. La glutamina es convertida a glutamato por la Glutaminasa
liberando su nitrgeno amdico como NH
4
+
.
B. La prolina puede ser oxidada, lo cual provoca que su anillo se
abra y se forme glutamato.
C. La arginina puede ser hidrolisada por la Arginasa heptica,
formando urea y ornitina. La ornitina puede ser transaminada
con el semialdehdo glutmico, el cual puede ser oxidado a
glutamato.
D. La histidina puede ser convertida a formiminoglutamato (FIGLU).
El grupo formimino es transferido al tetrahidrofolato (FH4), y los
restantes cinco carbonos forman glutamato.
E. El glutamato puede ser desaminado por la actividad de la
glutamato deshidrogenasa o transaminado para formar -
cetoglutarato.
A
B
C
D
E
Aminocidos que Forman
Succinil-CoA
Cuatro aminocidos son convertidos a propionil-CoA, la cual es carboxilada
formamdo metilmalonil-CoA en una reaccin que requiere Biotina como
cofactor. La metilmalonil-CoA es rearreglada para formar succinil-CoA en
una reaccin que requiere vitamina B12.
(1) La treonina es convertida por la serina dehidratasa en NH
4
+
y -
cetobutirato, este ltimo es convertido a propionil-CoA por descarboxilacin
oxidativa. En una reaccin diferente la treonina puede ser convertida a
glicina y acetil-CoA.
(2) La metionina es un provedor de grupos metilos para la sntesis de varios
compuestos; su azufre es utilizado para formar cistena; los carbonos
restantes forman succinil-CoA.
la metionina y el ATP forman S-adenosilmetionina (SAM), la cual puede donar un grupo
metilo y formar homocistena.
La homocistena es reconvertida a metionina aceptando un grupo metilo de la poza del
tetrahidrofolato por medio de la vitamina B12.
La homocistena puede tambin formar cistationina. La degradacin de la cistationina
produce cistena, NH
4
+
, y a-cetobutirato, el cual puede ser convertido a propionil-CoA.
(3) y (4) La valina y la isoleucina, dos de los tres aminocidos ramificados,
forman succinil-CoA

Cuatro aminocidos son convertidos a
propionil-CoA, la cual es carboxilada
formando metilmalonil-CoA en una
reaccin que requiere Biotina como
cofactor.
La metilmalonil-CoA es rearreglada para
formar succinil-CoA en una reaccin que
requiere vitamina B12.

(1) La treonina es convertida por la serina
dehidratasa en NH
4
+
y -cetobutirato,
este ltimo es convertido a propionil-CoA
por descarboxilacin oxidativa. En una
reaccin diferente la treonina puede ser
convertida a glicina y acetil-CoA.
(2) La metionina es un provedor de grupos
metilos para la sntesis de varios
compuestos; su azufre es utilizado para
formar cistena; los carbonos restantes
forman succinil-CoA.
(3) y (4) La valina y la isoleucina, dos de los
tres aminocidos ramificados, forman
succinil-CoA

Aminocidos Ramificados
La degradacin de los tres aminocidos ramificados
empieza por una transaminacin seguida de una
descarboxilacin oxidativa que cataliza el complejo
enzimtico -cetoacido ramificado deshidrogenasa.
Esta enzima, como la -cetoglutarato
deshidrogenasa, requiere pirofosfato de tiamina,
acido lipoico, coenzima-A, FAD, y NAD+.
La valina es eventualmente convertida en succinil-CoA va
propionil-CoA y metilmalonil-CoA.
La isoleucina tambin forma succinil-CoA despus de que
dos de sus carbonos son liberados como acetil-CoA.
Aminocidos que forman
Fumarato
(1) La fenilalanina es convertida a tirosina por la
fenilalanina hidroxilasa, en una reaccin que
requiere tetrahidrobiopterina y 0
2
(2) La tirosina, obtenida de la dieta o por la
hidroxilacin de la fenilalanina, es convertida a
homogentisato, cuyo anillo aromtico es abierto
y roto, formando fumarato y acetoacetato
(3) El aspartato es convertido a fumarato durante
su actuacin en el ciclo de la urea y en el ciclo de
los nucletidos de purina : en el cual el aspartato
reacciona con el IMP para dar origen al AMP
liberando fumarato
Aminocidos que forman
Oxaloacetato
El aspartato es transaminado para formar
oxaloacetate.
La asparagina pierde su nitrgeno amdico para
formar NH4+, formando aspartato en una
reaccin catalizada por la Arginasa.
Aminocidos que son convertidos
a acetil-CoA o a acetoacetato
Cuatro aminocidos (lisina, treonina, isoleucina,
y triptofano) pueden formar acetyl-CoA
fenilalanina y tirosina forman acetoacetato.
La leucina es degradada para formar ambos,
acetoacetato y acetil-CoA

El organismo humano es incapaz de sintetizar cerca de la mitad
de los veinte aminocidos comunes, pero sin ninguna excepcin
los requiere indispensablemente a todos ellos para la sntesis de
protenas y su funcionamiento normal.
Un aminocido esencial es aquel que el organismo considerado
(normalmente el humano, o en general los mamferos) requiere
para su funcionamiento normal, pero no posee los recursos
enzimticos necesarios para sintetizarlo, por lo que debe
obtenerlo a partir de su alimentacin.
Los aminocidos no esenciales son tambin necesarios para la
sntesis de protenas y el funcionamiento del organismo, pero
pueden ser sintetizados in vivo a partir de determinados
metabolitos producidos dentro del organismo a partir de otros
intermediarios metablicos.
Existen aminocidos que son esenciales slo en determinadas
situaciones patolgicas o en organismos jvenes y en desarrollo.
A estos se les ha aplicado la denominacin convencional de
"condicionalmente esenciales".

Fuentes de protena animal, como carne, peces,
huevos y leche proveen todos los aminocidos
esenciales.
Numerosos alimentos vegetales muestran
limitaciones importantes en su contenido de
algn aminocido esencial.
De ah la importancia de variar la dieta y
mezclar varias fuentes de protenas.
Dietas vegetarianas restrictas tambin exigen
cuidado, y frecuentemente exigen la ingestin
de algunos productos de origen animal, dieta
ovolcteo-vegetariana o de suplementos
alimenticios.
No esenciales Esenciales Condicionalmente
esenciales
Alanina Fenilalanina Arginina
Asparagina Histidina Cistena
Aspartato Isoleucina Glicina
Glutamato Leucina Glutamina
Serina Lisina Prolina
Metionina Tirosina
Treonina
Triptofano
Valina
La mayora de las plantas y bacterias consigue sintetizar la totalidad de los
aminocidos, no existiendo en estos organismos el concepto de "aminocido
esencial".
Aminocidos agrupados de acuerdo a su
precursor metablico
-Cetoglutarato
Glutamato
Glutamina
Prolina
Arginina

3-Fosfoglicerato
Serina
Glicina
Cistena

Oxaloacetato
Aspartato
Asparagina
Metionina
Treonina
Lisina
Piruvato
Alanina
Valina
Leucina
Isoleucina

Fosfoenolpiruvato
y Eritrosa-4-fosfato
Triptofano
Fenilalanina
Tirosina

Ribosa-5-fosfato
Histidina




Degradacin de aminocidos
Rutas generales
Ciclo del
cido
Ctrico
Sntesis de Serina
80
OH H
CH
2
OPO
3
-2
C
CO
2
-
CH
2
OPO
3
-2
CO
2
-
C=O
NH
3
+
H
CH
2
OPO
3
-2
C
CO
2
-
NH
3
+
H
CH
2
OH
CO
2
-
C
Glucosa
Gluclisis
3-Fosfo-
glicerato
3-Fosfo-hidroxi
piuvato
3-Fosfoserine
Serina (Ser)
Deshidrogenasa
NAD
+
NADH + H
+

Glutamato
-Cetoglutarato
Transaminasa
Fosfatasa
Inhibe

GABA es un importante neurotransmisor inhibitorio.
Drogas (como las benzodiazepinas) que aumentan los efectos inhibitorios
del GABA son tiles en el tratamiento de la epilepsia

Formacin de GABA
NH
3
+
-
O
2
CCH
2
CH
2
CHCO
2
-
NH
3
+
-
O
2
CCH
2
CH
2
CH
2
Glutamato
Gamma-aminobutirato
(GABA)
Glutamato
decarboxilasa
CO
2

1
-Pirrolina-5
-Carboxilato
L-Glutamato-5
-semialdehdo
L-Glutamato-5
-semialdehdo
L-Glutamato L--Glutamil-
fosfato
La prolina se sintetiza a partir del glutamato
formando el semialdehdo glutmico como
intermediario
TRANSULFURACIN Y
METILACIN
Ambas vas se encuentran ntimamente conectadas
90
Homocistinuria
Rara; deficiencia de cistationina -sintetase
Dislocacin del Cristalino
Retraso Mental
Osteoporosis
Enfermedades Cardiovasculares muerte

Niveles sanguneos altos de homocistena asociados con
enfermedad cardiovascular
El Folate aumenta la conversin de homocistena a metionina
Por lo tanto puede tener relacin con una ingesta deficitaria de
cido flico
El tomo de azufre de la metionina se convierte en el
azufre de la cistena. El sulfato que se genera por el
catabolismo de la cistena se excreta o es utilizado en
varias vas metablicas. Las vas de transulfuracin y
metilacin estn ntimamente relacionadas.
La tetrahidrobiopterina (tambin llamada
sapropterina o BH
4
) es un cofactor esencial de las
tres hidroxilasas de aminocidos aromticos:
Fenilalanina-4-hidroxilasa (para la conversin de
fenilalanina a tirosina),
Tirosina-3-hidroxilasa (para la conversin de tirosina a
L-dopa), y
Triptfano-5-hidroxilasa (para la conversin de
triptfano a 5-hidroxitriptfano).
Tambin es esencial para la sntesis de xido
ntrico mediante la xido ntrico sintasa.
La tetrahidrobiopterina se sintetiza a partir de
GTP mediante tres reacciones enzimticas (GTP
ciclohidrolasa I, 6-piruvoil-tetrahidropterina
sintasa, y sepiapterina reductasa).
En el curso de las reacciones en las que participa como cofactor, la
tetrahidrobiopterina se oxida, produciendo dihidrobiopterina.
Posteriormente esta es reducida nuevamente a tetrahidrobiopterina
mediante la accin de la dihidropterina reductasa, que utiliza NADH
como coenzima.
Dihidropterina
Reductasa
Destino de la Fenilalanina de la dieta:
A protenas ~25%
A Tirosina ~75%
Aspartato y Asparagina
Biosntesis
P
i
r
i
d
o
x
a
l
,


M
e
c
a
n
i
s
m
o

d
e

A
c
c
i

n

Las rutas de biosntesis de los aminocidos valina e isoleucina
utilizan las mismas cuatro enzimas:
Acetohidroxicido Sintasa, que requiere Tiamina Pirofosfato
Acetohidroxicido Isomeroreductasa, que utiliza NADPH
Dihidroxicido Dehidratasa
Aminocido ramificado Glutamato Transaminasa, que requiere PLP
La sntesis de isoleucina empieza con una reaccin de
condensacin entre el -cetobutirato (un derivado de la treonina)
y el piruvato.
En la sntesis de valina este primer paso de condensacin se realiza
entre dos molculas de piruvato.
La leucina se sintetiza en una serie de reacciones que se inician con
el -cetoisovalerato, el cual es un intermediario en la sntesis de
valina.
Biosntesis de Valina, Leucina
e Isoleucina


Biosntesis de Corismato.

El corismato es un intermediario de la ruta
llamada del Chiquimato (shikimate pathway).
La formacin del corismato comprende el
cierre del intermediario -ceto-3-deoxiarabino-
heptulosonate-7-fosfato formando un anillo.
Subsecuentemente se tendrn que formar
dos dobles enlaces.
La cadena lateral del corismato se deriva del
fosfoenolpiruvato (PEP).
El corismato es tambin un precursor en la
sntesis de los anillos aromticos presentes en
los terpenoides mixtos Vgr. los tocoferoles, las
ubiquinonas, y la plastoquinona
En la lamina siguiente podemos ver el camino
biosinttico de los aminocidos aromticos,
triptofano, tirosina y fenilalanina a partir del
corismato.
C
COO
-
+
H
3
N H
CH
2
CH
2
CH
2
NH
3
+
C
COO
-
+
H
3
N H
CH
2
CH
2
CH
2
NH
C O
NH
2
C
COO
-
+
H
3
N H
CH
2
CH
2
SH
C
COO
-
+
H
3
N H
CH
2
CH
2
OH
Aminocidos no proteicos: intermediarios metablicos
Ornitina
Citrulina
Homocistena Homoserina