Tpicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGA
lcera pptica CAPTULO 11 Dr. Carlos Rodrguez Ulloa INTRODUCCIN Desde hace ms de un siglo la enfermedad ul cerosa ppti ca consti tuye una causa importante de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Raramente mencionada como motivo de hospitalizacin o muerte en el siglo XIX, es a inicios del siglo XX que tuvo un brote de tipo epidmico seguido por una disminucin paulatina y constante de su incidencia en las ltimas cuatro dcadas, cambios relacionados con variacin de la prevalencia de los factores que intervienen en la enfermedad. Clsicamente se ha considerado que la lcera pptica es consecuencia de un desequilibrio entre factores agresores y defensores de la mucosa gastroduodenal, desbalance que permite la accin lesiva o injuria provocada por el cido y la pepsina sobre esta mucosa. Han transcurrido a la fecha ya ms de 20 aos desde que los investigadores australianos Warren y Marshall descubrieron la relacin existente entre la bacteria inicialmente denominada Campylobacter pylori, hoy Helicobacter pylori (HP) y la lcera pptica. Ellos demostraron una altsima correlacin entre infeccin por este microorganismo, gastritis activa y lcera pptica. Esta relacin fue tambin observada y descrita precozmente en nuestro pas. En la actualidad existe mucha evidencia a favor de que la infeccin por HP es un prerequisito para la formacin de la mayora de lceras, vale decir, esta bacteria constituye el ms importante factor determinante en la gnesis de esta enfermedad. Si bien, la incidencia de la lcera pptica ha disminuido paulatinamente a nivel mundial a partir de la dcada de los aos 50, se ha podido notar, paradjicamente, sobre todo en paci entes de edad geri tri ca, un incremento en la incidencia de las complica- ciones de la misma: sangrado, perforacin y obstruccin. Este cambio es debido a la mayor tasa de enfermedades comrbidas y mayor uso de medi camentos tal es como l os antiinflamatorios no esteroides (AINES) y aspirina en este grupo etreo en particular. Aunque la indicacin de una ciruga electiva para lcera pptica intratable (dolor intra- table, inefectiva cicatrizacin) ha disminuido dramticamente, el nmero de operaciones de emergencia o de urgencia realizadas anualmente debido a complicaciones de esta enfermedad ha permanecido relativamente constante o incluso en algunas estadsticas ha aumentado. Nos proponemos revisar en este artculo la definicin, etiologa, manifestaciones clnicas, el diagnstico, y el tratamiento, as como tambin las principales complicaciones de la lcera pptica. DEFINICIN DE LCERA Desde el punto de vi sta morfol gi co- histolgico, la lcera pptica es la solucin de continuidad de la superficie de la mucosa gastroduodenal debido a la exposicin al 163 lcera Pptica - Dr. Carlos Rodrguez Ulloa cido y a la pepsina, que se extiende en profundidad hasta alcanzar o penetrar la muscularis mucosae. Desde una perspectiva clnica, una lcera es la prdida de la superficie de la mucosa, visible por endoscopa o radiologa, que, adems de tener una profundidad inequvoca o visible y una extensin mayor que 5 mm en dimetro, se acompaa de un conjunto de sntomas o signos que indican su presencia. El trmino enfermedad ulcerosa pptica se refiere a la tendencia a desarrollar lceras en lugares expuestos a la accin del jugo pptico (cido y pepsina). La lcera puede ocurrir tambin en un estmago aclorhdrico, lo cual sugiere que otros mecanismos asociados, como por ejemplo la accin de los antiinflamatorios no esteroides (AINES), cido acetil saliclico, sales biliares, nicotina, son tambin importantes factores determinantes de esta patologa. ETIOLOGA Y PATOGENIA DE LA LCERA PPTICA Aunque actualmente se considere que la gran mayora de las lceras duodenales y gstricas son debidas a infeccin por Helicobacter pylori y/o por el uso de antiinflamatorios no esteroides (AINES), la va final comn para la formacin de lcera es la agresin de la barrera de mucosa gastroduodenal por la secrecin acido-pptica. As, el adagio no hay lcera sin cido es tan cierto en nuestros das como cuando fue enunciado por Schwartz en 1910. Dado que la importancia del factor cido y pepsina es diferente ya sea que se trate de lcera gstrica o duodenal, vamos a describir en forma separada los factores implicados en la etiologa de cada una de stas. La lcera duodenal (UD) ha sido vista histricamente como una enfermedad en la que existe un incremento de los factores agresivos dependientes de cido y pepsina sobre la mucosa duodenal. En la contraparte, la lcera gstrica se conside- r como una enfermedad de debilitamiento de las defensas de la mucosa frente a una agresin cido-pptica relativamente normal. En la actualidad se sabe que una mucosa debilitada es importante en ambos tipos de lesiones, sea lcera duodenal o gstrica (UD en pacientes HP- que toman AINES), en tanto que la agresin cido-pptica puede resultar en lcera gstrica o duodenal en un contexto de defensa mucosa normal (pacientes con Zollinger Ellison, lcera gstrica en obs- truccin pilrica, estasis antral). El trmino lcera idioptica se adjudica a los casos en los se ha investigado exhaus- tivamente, con resultado negativo, la presencia de HP, el antecedente de ingesta de AINES o aspirinas. Este grupo de pacientes tendra una mayor predisposicin gentica, un vaciamiento gstrico ms rpido, defectuosos mecanismos de defensa mucosa al estrs y tabaco. Representa un especial riesgo pues parece ser ms resistente a la terapia estndar, se asociara a mayor nmero de complicaciones, y requieren mayor tiempo de terapia de mantenimiento para evitar las recadas lcera duodenal Se produce por un desequilibrio entre la secrecin cida que llega al duodeno y la incapacidad de la mucosa del mismo para neutralizar esta sobrecarga. La importancia de este mecanismo se nota claramente al observar el efecto benfico de l a supresi n teraputi ca de ci do que rpidamente induce la cicatrizacin de lceras duodenales, lo cual permite concluir que en el caso de stas, es claro el rol de la hiperse- crecin cida. ROL DEL HELICOBACTER PYLORI La prevalencia de la infeccin por HP en la lcera duodenal se sita entre el 95 y 100% en la mayora de las series publicadas, y el promedio en un metaanlisis realizado por Dixon es del 93%. Este alto porcentaje evidenciado desde el descubrimiento de la bacteria ha sufrido en los ltimos aos una tendencia declinante. 164 Tpicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGA Grupos de investigadores han identificado las alteraciones fisiolgicas que se producen en las lceras duodenales asociadas a Helicobacter pylori: 1. Aumento de la secrecin gstrica basal y estimulada. 2. Reduccin del efecto inhibitorio de la somatostatina sobre la secrecin de la gastrina. 3. Defectuosa inhibicin de la secrecin gstrica en respuesta a la distensin antral. 4. Insensibilidad de las clulas D al cido inhibindose la secrecin de somatos- tatina, efecto atribuido al amonio pro- ducido por la accin de la ureasa bac- teriana. 5. El proceso inflamatorio generado por HP en la mucosa gstrica, con produccin de interleukinas y TNF-alfa produce una alteracin del mecanismo de interaccin entre clulas D productoras de somatos- tatina y las clulas G productoras de gastrina., alterando el control o inhibicin de las gastrina producida por la soma- tostatina. El resultado neto de todas esta alteraciones es un incremento en la produccin de cido lo cual genera la produccin de lceras en el duodeno. Pero quizs el punto ms importante en donde se puede notar el peso de la influencia de la infeccin por Helicobacter pylori en la lcera pptica es la alteracin del curso de la enfermedad. Antes del descubrimiento de esta bacteria se consideraba que la enfermedad ulcerosa era una enfermedad crnica, y con frecuentes recidivas. En nuestros das sabemos que en la mayora de los casos tratar la infeccin por HP en pacientes que tienen lcera garantiza una marcada disminucin de la tasa de recurrencia de esta enfermedad. Son numerosos los trabajos cientficos a nivel mundial que avalan esta posicin. El hecho de haberse observado una baja en la incidencia de esta enfermedad en diversas poblaciones del mundo, incluido el Per, coincide con una disminucin paulatina, pero constante, de los ndices de infeccin por HP en las mismas poblaciones de estudio. En el Per, Ramrez Ramos y col. han reportado una disminucin de la prevalencia de infeccin por HP en la lcera duodenal y gstrica de 89,5% y 84,8% respectivamente a 71,9% y 77,3% respectivamente entre los aos 1981 a 2002, datos que se han reportado en otras reas geogrficas a nivel mundial. Importancia de la metaplasia gstrica Se considera que la metaplasia gstrica en el duodeno es una respuesta adaptativa de la mucosa duodenal al incremento persistente del flujo cido proveniente del estmago. Este fenmeno se observa con menor frecuencia en poblaciones que tienen gastritis atrfica y por ende menor secrecin gstrica. La aparicin de epitelio gstrico en el duodeno lo hace susceptible a la colonizacin por Helicobacter pylori. Cuando se produce colonizacin por HP de reas de metaplasia gstrica en el duodeno sobreviene duodenitis y si el proceso inflama- torio contina posteriormente se puede producir ulceracin. Sin embargo, no existe un consenso acep- tando esta secuencia como la causa de la aparicin de lceras duodenales. Parecera que la modulacin de la secuencia metaplasia gstrica-duodenitis depende de otros factores entre ellos, nutricionales, geogrficos, tipos cepa de HP, pues en contraposicin a lo reportado en pases sajones, otros investiga- dores no encuentran diferencia significativa en la incidencia de metaplasia gstrica del bulbo duodenal entre pacientes con lcera duodenal y gastritis por HP. Secrecin del bicarbonato duodenal Los pacientes con lcera duodenal tienen una secrecin deficiente de bicarbonato en el duodeno proximal, alteracin que revierte luego de erradicacin del HP. A diferencia de otras alteraciones, sta parece corresponder slo a pacientes con lcera duodenal. En estudios realizados en animales 165 lcera Pptica - Dr. Carlos Rodrguez Ulloa parecera ser un efecto mediado a travs de alteracin del xido ntrico. Factor virulencia bacteriana del Helicobacter pylori Tipos de Helicobacter pylori con toxina Cag A o Vac C Los pacientes infectados con cepas de HP que poseen la toxina Cag-A tienen una reaccin inflamatoria mucho ms intensa, una mayor concentracin de interleukina 8 y tambin son ms susceptibles de tener ulceracin que aquellos pacientes infectados con cepas Cag- A negativos. La toxina Vac-A tambin est ligada a virulencia, sin embargo la asociacin no es tan fuerte como ocurre con la toxina Cag-A. El factor de adherencia de Lewis, est ligado en algunos reportes a mayor incidencia de lcera duodenal o adenocarcinoma de estmago. lcera gstrica Mucho antes que se conociera el rol del HP en la gnesis de la enfermedad ulcerosa, se conoca que el patrn de gastritis asociada a esta enfermedad, era diferente sea el caso de una lcera duodenal o gstrica. La UD se asocia a gastritis que afecta predominantemente el antro. En cambio la UG se asocia mayormente a una gastritis difusa o corporal atrfica que se acompaa de hipoclorhidria, fenotipo gstrico relacionado con atrofia gstrica y adenocarcinoma gstrico. Otro hallazgo ligado a la lcera gstrica es la intrigante predileccin por aparecer en la zona de transi ci n antro-corporal , tambi n conocida como zona de transicin donde la mucosa antral sbitamente aparece en la mucosa secretoria. Es la zona de mayor colonizacin por la bacteria, donde la atrofia y la metaplasia intestinal es ms severa, especialmente en pacientes con baja acidez. La disrupcin de la defensa de la mucosa gstrica por la intensa inflamacin originada por la infeccin bacteriana es uno de los factores que podra estar implicado en esta localizacin preferente. Rol de los antiinflamatorios no esteroides: Un estudio publicado en 1969 descubri que el cido acetil saliclico (aas) induca injuria tpica a la mucosa de perros. Se evidenci que la acumulacin en forma ionizada de aas provocaba esta injuria tpica por atrapa- miento inico. Sin embargo al demostrarse que an en la forma de medicamentos con cubierta ent- rica, en la forma de pro-droga, o por la admi- nistracin sistmica tambin se provocaba dao, la importancia del rol de la injuria tpica para el dao fue minimizada. Vane descubri que los antiinflamatorios actuaban por medio de la inhibicin de la sntesis de las prostaglandinas. Esto sirvi para sustentar por medio de esta accin el meca- nismo ulcerognico provocado por este tipo de medicamentos. Las prostaglandinas endgenas regulan el flujo sanguneo de la mucosa, la proliferacin celular epitelial, la funcin inmunocitaria de la mucosa, la secrecin de moco y bicarbo- nato, y la secrecin basal de cido. La inhibicin de las prostaglandinas no parece ser el nico factor en juego y ltimamente se ha prestado mucha atencin al rol del xido n tri co (NO), que es un medi ador que mantiene un adecuado flujo sanguneo de la mucosa. Adems este importante mediador estimula la secrecin de moco e inhibe la adherencia de los neutrfilos. Estudios realizados en animales permiten demostrar incluso que AINES de ltima generacin, liberadores de NO producen menos dao que sus precursores e incluso protegen contra la aparicin de lceras. Los principales factores de riesgo para la produccin de lceras asociadas a este tipo de medicamentos son : Dosis altas. Uso concomitante de 2 ms AINES. Enfermedad co-mrbida. 166 Tpicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGA Historia de lcera sangrante previa. Cotratami ento con esteroi des o anticoagulantes. Probablemente, la infeccin concurrente por HP. La causa de este efecto txico se debe a la supresin de las prostaglandinas endgenas gstricas. La reduccin en las prostaglandinas lleva a la disminucin del moco epitelial, de la secrecin de bicarbonato, de la perfusin de la mucosa, de la proliferacin celular epitelial y por ltimo de la resistencia mucosa a la injuria. El riesgo de contraer lceras en usuarios de AINES por largo plazo vara de 1 al 4%. Hel i cobacter pyl ori se encuentra en aproximadamente el 50% de pacientes con ulceras inducidas por AINES. Es la poblacin adulta la que est ms en riesgo para la infeccin por HP as como tambin las complicaciones inducidas por AINES, sin embargo el rol del HP es an especulativo. Se ha reportado resultados que difieren. Al parecer la presencia de erosiones antes de empezar el tratamiento con los AINES predisponen a la formacin de lceras comparado con los pacientes HP negativos. La adherencia de los neutrfilos al endotelio de la microvasculatura gstrica es un factor muy importante en la produccin de la injuria. La adherencia de los neutrfilos daa la mucosa liberando radicales libres de oxgeno, as como proteasas, y obstruyendo las capilares sanguneos. Los AINES inducen la sntesis de factor alfa de necrosis tumoral y tambin de leucotrienos que estimulan la adherencia de neutrfilos por medio de protenas de adhesin. Las prostaglandinas endgenas, el xido ntrico, inhibidores de leucotrienos y del factor de necrosis tumoral alfa inhiben la adherencia con lo cual tienen un rol protector contra el efecto ulcerognico de los AINES. Tabaco Estudios epidemiolgicos indican que los fumadores tienen doble prevalencia de lceras que aquellos que no lo son. El tabaco incrementa la produccin de cido gstrico e incrementa el reflujo duodeno- gstrico. Tambin disminuye la produccin de prostagl andi nas gastroduodenal es y disminuye la produccin de bicarbonato pancretico-duodenal, favoreciendo as la produccin de la lesin ulcerosa. Rol del stress Stress es una amenaza aguda contra la homeostasis de un organismo. Provoca res- puestas adaptativas para mantener la esta- bilidad del medio interno y asegurar la super- vivencia del organismo. El uso frecuente de estos mecanismos por exposicin a stress crnico, excesivo o fre- cuente puede llevar a desadaptacin y pre- dispone a enfermedad. Existen mltiples observaciones que remarcan la relacin entre el stress y la aparicin de la enfermedad ulcerosa, considerndose de manera clsica como un importante factor determinante de esta enfermedad. La primera descripcin de la relacin entre stress y ulcera pptica fue la observacin de que personas que ej erc an l abor de supervisores tenan mayor prevalencia de lceras que empleados comunes. Ulceras duodenales han sido descritas con ms frecuencia en veteranos de guerra que han sido prisioneros que en aquellos que no lo fueron durante un seguimiento a largo plazo despus de su participacin blica. Feldman y cols. observaron que los pacientes ulcerosos sentan sus eventos de vida de modo ms negativo que la poblacin general. Alp y Ellard describieron que elementos estresantes de la vida se asociaron con el inicio o recada de la lcera. El stress social puede afectar a gran parte de la poblacin, observaciones realizadas en personas que viven en zonas devastadas por terremotos muestran una mayor incidencia de lceras gstricas que similares poblaciones no sometidas a tal riesgo, controladas ambas por endoscopa. 167 lcera Pptica - Dr. Carlos Rodrguez Ulloa Igualmente la observacin de que complica- ciones ulcerosas como la perforacin fueron ms frecuentes en la poblacin inglesa bombardeada durante la segunda guerra mundial da una idea del rol del stress social. De este modo se puede decir que el stress puede explicar muchas de aquellas lceras descritas en pacientes que son negativos a infeccin por HP o que no reciben tratamiento con AINES. CUADRO CLNICO Presentacin tpica de la lcera pptica La presencia de dolor de tipo urente, ardor o quemante localizado en el epigastrio, a menudo referido como dolor de hambre, con ritmo horario, es decir que se presenta a determinada hora del da que generalmente coincide con ayunos y que calma parcial o totalmente con la ingesta de alimentos, leche o anticidos pero retorna entre 1 a 4 horas despus de la ingesta, que aparece tambin en relacin con situacin de stress, y puede despertar al paciente en la noche, se ha considerado como el sntoma clsico de la enfermedad ulcerosa pptica. Algunas veces el dolor se irradia a la espalda, o hipocondrio derecho sugiriendo esto la aparicin de una lcera de la cara posterior del bulbo duodenal, incluso si pierde las caractersticas de ritmo y se vuelve contnuo e intenso se considera que pueda haber una complicacin penetrante hacia el pncreas. Otra caracterstica tpica del dolor ulceroso es su periodicidad, es decir, que tiende a recurrir o exacerbar sucesivamente por periodos de semanas o meses hasta que remiten. Las variaciones en este patrn clsico de dolor podran ser ndices clnicos de una complica- cin de la lcera. Nuseas y vmitos que alivien el dolor pueden aparecen en los casos crnicos como signos de obstruccin. Difcilmente ocurren en casos no complicados. Sin embargo, se ha sugerido que no existe una presentacin clnica tpica de la UP. En un estudio realizado por Len Bara y cols. en nuestro medio acerca del clsico dolor de hambre como predictor de lcera, al realizarse el examen endoscpico slo se encontr que sta exista en un 11% de los casos estudiados, concluyendo que era un mal predictor de lcera. Presentacin atpica de la lcera pptica Es comn que la UP tenga una presentacin atpica, en la cual el dolor puede estar ausente o puede ser de presentacin ms vaga, como dispepsia o como una simple indigestin. Muchos pacientes presentan slo molestia abdominal inespecfica que aumenta las consideraciones del diagnstico diferencial incluyendo enfermedad por reflujo gastro- esofgico, enfermedad vesicular, trastornos pancreticos, cncer de estmago, pncreas o del sistema biliar; insuficiencia vascular mesentrica o sndrome de intestino irritable. Slo una pequea proporcin de pacientes debuta con sangrado digestivo, prdida de peso o vmitos; el vmito puede ser secundario a obstruccin pilrica. En pacientes asintomticos usuarios de AINEs sometidos a endoscopia, la UP es un hallazgo comn. Ms del 50% de las complicaciones ocurren sin presentar sntomas previos y la mayora en pacientes usuarios de AINEs. DIAGNSTICO El diagnstico est basado en la obtencin de una buena historia clnica, con hincapi en la obtencin de datos acerca de los sntomas denominados clsicos de la lcera, pese a la inespecificidad de los mismos. De todas las caractersticas clnicas del dolor parece que la presentacin nocturna sera la de mayor especificidad. En otras ocasiones la referencia de hemate- mesis o melena, vmito de tipo retencionista pueden alertar sobre la presencia de una complicacin de esta enfermedad. Adems es i mportante l a i nformaci n obtenida en la historia clnica que registre el uso de alcohol, medicamentos como los 168 Tpicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGA anti i nfl amatori os, tabaqui smo y un diagnstico previo de lcera pptica. El mtodo radiolgico utilizando papilla de sustancia baritada brinda un adecuado medio diagnstico, mediante la secuencia de imgenes por relleno y a doble contraste bajo visin fluoroscpica. Sin embargo, la endoscopa de fibra es el mtodo de diagnstico ms eficaz, pues es seguro y permite la toma de biopsias para estudio histolgico. Es un examen que se practica a nivel mundial, y se le considera como el estndar de oro para el diagnstico de esta enfermedad, debiendo efectuarse cuando clnicamente se sospeche de una lcera. Brinda informacin sobre el tamao, locali- zacin, etapa de la evolucin de la lcera, y permite adems tomar muestra de la mucosa para un correcto diagnstico diferencial. DIAGNSTICO DIFERENCIAL Es necesario diferenciar la enfermedad ulcerosa pptica, particularmente la lcera gstrica, del cncer gstrico. As mismo con aquellos casos de dispepsia no ulcerosa y con la gastritis. El diagnstico de certeza se logra mediante la radiografa a doble contraste de estmago y duodeno y en especial con el estudio endoscpico mediante instrumento flexible. En la actualidad se considera que el estudio endoscpico es el examen diagnstico de eleccin para la lcera pptica. Una esfago- gastroduodenoscopa realizada en todo paciente con dispepsia crnica es lo ms indicado, lo que adems permitir detectar casos de cncer gstrico en etapa curable pues en 80% de los casos esta es una de sus manifestaciones. Como sabemos el clsico dolor de hambre no es exclusivo de la lcera pptica y un buen porcentaje de ulcerosos presentan sntomas atpicos o dispepsia, por lo que la nica forma de determinar las causa de las molestias disppticas es mediante la endoscopa. Con la aplicacin de la radiografa de doble contraste propugnada por Shirakabe se lleg a establecer que con la combinacin de los mtodos radiolgicos y endoscpicos, la certidumbre diagnstica de las lesiones ulceradas gstricas era de cerca del 100% y de cada uno aislado entre 95 y 96%. Con el advenimiento de la endoscopa de fibra para el examen del tracto gastrointestinal superior se establecieron y aclararon una serie de conceptos errneamente aceptados en el pasado, tales como: una lcera benigna siempre cicatriza y una lcera maligna nunca cicatriza, los que fueron desestimados despus de las observaciones de Murakami, quien describi el ciclo de la lcera benigna, el ci cl o de l a l cera mal i gna y l a cicatrizacin en santuario. Se recomienda el seguimiento endoscpico, con biopsias de las lesiones ulceradas gstricas, ya que una lcera maligna podra simular ser benigna y viceversa. La aparicin de lceras en lugares que no son frecuentes como duodeno distal, yeyuno de mltiples lceras con frecuente recurrencia sugiere el diagnstico de Zollinger Ellison, que se asocia a una alta concentracin de gastrina e hipersecrecin gstrica. Linfoma gstrico, tuberculosis, enfermedad de Crohn de estmago o duodeno tambin son otras enfermedades en las que se puede observar la presencia de lceras generalmente mltiples en estmago o duodeno y en las que la biopsia ayuda a obtener el diagnstico definitivo. TRATAMIENTO El tratamiento de la lcera pptica debe estar dirigido a controlar todos los factores implicados en la gnesis de la misma, sea factor ci do pepsi na, bacteri ano, uso concomitante de medicacin como aas o AINEs. Stres, tabaco, alcohol. A la luz del actual conocimiento de todos los factores etiopatognicos determinantes de la lcera pptica (gstrica o duodenal) y de la gravitante importancia del rol del Helicobacter pylori dentro de la multifactoriedad causal de esta enfermedad, resulta impracticable tratar 169 lcera Pptica - Dr. Carlos Rodrguez Ulloa la enfermedad ulcerosa pptica sin considerar el tratamiento antibacteriano contra HP en los casos positivos. En vista que la terapia especfica contra la bacteria ser tratada con amplitud en otro captulo de esta publicacin nos eximimos de considerar la misma en esta oportunidad. Slo diremos que la terapia anti HP debe estar sustentada por la confirmacin que el paciente se encuentre infectado, que los mejores resultados de erradicacin se logran con terapia mltiple que incluye 2 antibiticos y un bloqueador de la bomba de protones por un mnimo de 7 das y mximo de 14 das, que en nuestro medio se reportan niveles muy altos de resistencia bacteriana al metronidazol por lo que no sera conveniente su uso para este fin y que la tasa de recurrencia bacteriana difiere segn las condiciones sanitarias de donde proviene el paciente. Los objetivos generales que persigue el tratamiento integral de la lcera pptica son: 1. Alivio del dolor. 2. Estimular el proceso de cicatrizacin. 3. Prevenir la aparicin de complicaciones y 4. Evitar las recidivas. Antes del conocimiento de la importancia de la infeccin por HP en la gnesis de la lcera pptica, con el empleo de los alcalinos y anticolinrgicos se lograron los dos primeros objetivos y luego, con la prescripcin de los antagoni stas de l os receptores H2 e inhibidores de la bomba de protones se obtuvo, de un lado, mejores porcentajes en la cicatrizacin de la lceras y una disminucin si gni fi cati va en el porcentaj e de l as complicaciones. Posteriormente, despus de la aceptacin del rol del Helicobacter pylori en la patogenia de la lcera pptica, principalmente en las recidivas, con la erradicacin de esta bacteria se logr una significativa disminucin y casi desaparicin del porcentaje de recurrencias. El impacto del tratamiento de la infeccin por HP en la reduccin de la incidencia de la recurrencia ulcerosa sin complicaciones se ha documentado en diversos estudios. Van Der Hulst estudi 247 pacientes con infeccin por HP histolgicamente demostrada. 186 tuvieron documentacin de erradicacin de infeccin y cicatrizacin ulcerosa (141 con UD y 45 con UG) sin terapia anticida posterior. Los 186 pacientes fueron chequeados y vigilados por endoscopa durante un ao sin evidenciarse una recidiva ulcerosa. Noventisis pacientes (64 con UD y 32 con UG) tuvieron seguimiento endoscpico durante una media de 2.5 aos (rango de 0.5 a 9.8 aos) sin ulterior ulceracin y sin evidencia de reinfeccin por HP. En otro estudio realizado por Graham y col., 109 pacientes con lcera duodenal o gstrica cicatrizadas, positivos a HP, fueron asignados aleatoriamente a tratamiento contra HP vs antagonistas de histamina solamente. El tratamiento fue descontinuado a las 16 semanas y la erradicacin de la infeccin por HP fue documentada en aquellos tratados. La vigilancia endoscpica fue realizada por 2 aos. El 95% de aquellos con lcera duodenal que no recibieron tratamiento contra HP tuvieron recurrencia documentada versus 12% que reci bi eron terapi a mdi ca erradicadora. Las tasas correspondientes para las ulceras gstricas son 74% y 13% respectivamente. Dieta y estilo de vida Pese a no haberse reportado ventaj a terapetica en cuanto a la tasa de cicatrizacin y prevencin de recidivas o complicaciones de la lcera pptica por la limitacin en la dieta y cambios en el estilo de vida, en la prctica clnica, la mayora de pacientes logra ventajas en el control de los sntomas con el consumo de dieta sin irritantes, aderezos excesivos, horario adecuado, excepcin de licor, cafena y tabaco. Tratamiento anti-secretor Antagoni stas de l os receptores H2 de histamina La identificacin en 1960 por Black de los receptores H2 de histamina y el subsiguiente 170 Tpicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGA desarrol l o de l os antagoni stas de l os receptores H2 revolucionaron el tratamiento de los desrdenes cido ppticos. La hi stami na i ni ci a l a secreci n ci da estimulando los receptores del subtipo H2 en las clulas parietales. La cimetidina, ranitidina, famotidina y ni zati di na son l os antagoni stas de l os receptores H2, reducen la secrecin gstrica cida y su concentracin tanto en condiciones basales como estimuladas. Debido a su efectividad y baja incidencia de efectos colaterales, los antagonistas de los receptores H2 reemplazaron a los regimenes anti-ulcerosos ms tradicionales en base a anticidos y anticolinrgicos Actualmente su uso para el tratamiento de la enfermedad acido-pptica ha sido desplazado por la mayor efectividad lograda por los medicamentos que actan sobre la bomba de protones de la clula parietal. Bloqueadores de bomba Existen 5 inhibidores de la bomba de protones que se usan en la prctica clnica: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, mezclas racmicas de sus dos formas enantiomericas R y S, y esomeprazol, enantiomero S del omeprazol. Deben tal denominacin al efecto inhibitorio de la enzima adenosineotrifosfatasa H+, (K)+ de la clula parietal del estmago, lo que da como resultado una potente y duradera supresin de la secrecin cida basal y estimulada. Aproximadamente un billn de clulas parietales revisten la mucosa gstrica y secretan cido ante diversos estmulos neurocrinos, endocrinos y paracrinos. El paso final de la secrecin cida involucra una enzima de transporte gstrico denomi- nada trifosfatasa adenosina potsica, conocida como bomba de protones. Los bloqueadores de la bomba de protones (BBPs) inhiben solamente las unidades que estn activas. Siguiendo a una ingesta de comida, slo el 70 a 80% de bombas se activarn. Por ello, slo el 70 al 80% de las bombas son bloqueadas a la primera dosis de este tipo de frmacos, y en 3 a 4 das se logra un efecto mximo y sostenido de control de la acidez. Son compuestos metabolizados por el sistema citocromo p 450, especficamente por cyp2c19 y cyp3a4. Sus metabolitos son inactivos y no demuestran actividad cido- supresora, siendo excretados principalmente en la orina y en menor cantidad por las heces. CYP2c19 exhibe un polimorfismo gentico. Mientras la mayora de pacientes metabolizan rpidamente, un 3% de afro-americanos y 17 a 23% de asiticos son metabolizadores pobres. En ellos la droga se degrada ms lentamente, la vida media puede ser de 10 horas, por lo cual ejercen una accin ms duradera. Los BBPs exhiben tambin un metabolismo selectivo a su constitucin estereo-selectiva. En el caso del omeprazol el enantimero R es metabolizado ms rpidamente que su respectivo enantiomero S. Este, el enan- tiomero S, esomeprazol es metabolizado ms lentamente y por lo tanto ejerce una mayor potencia inhibitoria a igual dosis que el omeprazol. Presentan una hipersecrecin cida de rebote, debido al efecto prolongado de bloqueo de la bomba de protones que ocurre en las semanas siguientes a la descontinuacin de este tipo de frmacos La eficacia de los BBPs depende de la cantidad de bomba de protones bloqueadas. Por ello deben usarse cuando existan la mayor cantidad posible de bomba de protones, que ocurre cuando el sujeto se encuentra en ayunas, especialmente 30 minutos antes del desayuno, y en caso de requerirse una mayor accin puede doblarse la dosis siempre con este concepto. No deberan usarse slo con el objetivo de lograr solamente una mejora sintomtica, pues es recin al tercer o cuarto da de uso que se logra un bloqueo completo. 171 lcera Pptica - Dr. Carlos Rodrguez Ulloa La absorcin de digoxina, nifedipina, metadona y enzimas pancreticas es incrementada con el uso de este tipo de drogas. En contraste algunos antimicticos como el ketoconazol o itraconazol y antivricos como el indinavir tienen una disminucin de su absorcin por lo que no se recomienda su uso concomitante. Omeprazol y esomeprazol inhiben el sistema de citocromo p-450, por lo que disminuyen el metabolismo de algunas drogas como el diazepam o la fenitona y la R-warfarina. Lansoprazol inhibe el sistema cyp1a2 por lo que altera el metabolismo de la teofilina. No se ha reportado interacciones con rabepra- zol y pantoprazol Omeprazol Es el primero en descubrirse y usarse para la terapia antiulcerosa de una nueva clase de drogas antisecretoras, denominada inhidores de la bomba de protones. Se les considera ms potentes que los an- tagonistas de los receptores H2 de histamina para el efecto de lograr una ms rpida y completa cicatrizacin de la lcera duodenal o gstrica. Los pacientes que responden pobremente a antagoni stas de l os receptores H2 de histamina responden bien a omeprazol, las lceras cicatrizan en 4 a 8 semanas de tratamiento con una dosis de 40 mg/da. Tambin ha sido administrado a una dosis de 20 a 40 mg por una media de 5,5 aos como tratamiento de mantenimiento con muy poca recurrencia ulcerosa. Es considerado como la mejor opcin terapetica al sndrome de Zollinger Ellison a una dosis de 20 a 360 mg/da (media de 60 a 70 mg diarios), la cual reduce en forma adecuada los niveles de secrecin gstrica basal. Lanzoprazol En una revisin mediante meta-anlisis se considera que el lanzoprazol es equi-efectivo como otros bloqueadores de bomba de protones y es ms efecti vo que l os antagoni stas de l os receptores H2 de histamina para el tratamiento y prevencin de la lcera pptica. Es tan efectivo como omeprazol o rabeprazol en la terapia combinada con antibiticos para erradicar HP, se recomienda su uso sobre todo en ancianos y nios. Previene las complicaciones relacionadas a AINES o en la cicatrizacin de la lcera y mejora de los sntomas. Efectos colaterales principales incluyen diarrea dependiente de dosis, nausea-vmitos, cefalea y dolor abdominal y son menores al 5% de los casos. Lanzoprazol es una til y segura opcin de tratamiento en el manejo de los trastornos asociados al cido Las lceras gstricas son tambin cicatrizadas por 30 mg diarios de lansoprazol durante 4 a 8 semanas, con tasas de cicatrizacin despus de 8 semanas de aproximadamente 85 a 95% Es til en cicatrizar lceras refractarias a los antagonistas H2 de histamina y en pacientes con sndrome de Zollinger-Ellison. Por virtud de su capacidad para cicatrizar lceras y el alivio sintomtico rpido lanso- prazol representa una til alternativa para el tratamiento de los transtornos asociados al cido. La biodisponibilidad de lansoprazol es de 85% y de omeprazol es de 54%. Aunque lanso- prazol y omeprazol tienen una vida media de dos horas su duracin de accin es mayor de 24 horas. Prevencin de las lceras inducidas por AINEs prostaglandinas Aunque los anlogos de la prostaglandina E1 y E2 (misoprostol, emprostil y rioprostil) ofrecen una buena alternativa al tratamiento mdico de la lcera pptica pues combinan propiedades antisecretoras y citoprotectoras, se ha limitado su utilidad a la prevencin de las lceras inducidas por AINEs o aas, pues en 172 Tpicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGA estos casos no se observa una respuesta adecuada a los bloqueadores de los receptores H2 de histamina. Se ha demostrado que las prostaglandinas inhiben la secrecin gstrica, estimulan la secrecin de bicarbonato e incrementan el volumen de sangre en el estmago. El pretratami ento con prostagl andi nas promueve la restitucin del epitelio superficial de la mucosa gstrica y preserva las capas ms profundas. Tambin son de utilidad para pacientes fumadores que no cicatrizan sus lceras y en consumidores crnicos de AINEs o alcohol. La diarrea es su mayor efecto adverso limitado a la dosis. Evidencia de efectos estimulantes sobre el tero en el primer trimestre del embarazo ha dado como resultado su contraindicacin durante el embarazo. Otros agentes terapeticos Sucralfato y otros agentes no antisecretorios (bismuto) As como el subcitrato de bismuto coloidal y tambin probablemente el subsalicilato de bismuto, el sucralfato es efectivo en el tratamiento de la lcera pptica. Las tasas de cicatrizacin son equipares a las de los antagonistas de los receptores H2 de histamina. Sus efectos colaterales son raros, transitorios y generalmente leves. La terapia con bismuto debe restringirse a 4 a 8 semanas pues puede produci r una encefalopata. El sucralfato ejerce un rol protector en la prevencin de las lceras inducidas por AINEs. Las propiedades cicatrizantes del bismuto (CBS) sobre la lcera pptica han sido bien establecidas y varios estudios han demostrado que esta cicatrizacin se asocia a una ms baja tasa de recada ulcerosa que la producida por los antagonistas de los receptores H2 de histamina. Efecto atribuible a la resolucin de la infeccin por Helicobacter pylori. Furazolidona Es un antimicrobiano perteneciente al grupo de los nitrofuranos y su uso como tratamiento para la lcera pptica se ha reportado durante ms de 20 aos. Experimentos clnicos y de laboratorio confirman que su efecto es satisfactorio a corto y largo plazo. La tasa de cicatrizacin est relacionada a la dosis y al curso del tratamiento. La tasa de cicatrizacin con dosis alta en un curso de 2 semanas es alrededor de 70 a 75% y la tasa de recada a 3 aos es 9,5%. Los efectos adversos no son serios y en general son bien tolerados por los pacientes. El mecani smo de acci n no est bi en comprendido y quizs sea debido a la reaccin inhibitoria de la monoaminoxidas y en parte a la accin antibacteriana contra Helicobacter pylori. COMPLICACIONES DE LA LCERA Perforacin La evidencia sugiere que el tratamiento mdico dirigido a erradicar el HP da como resultado una permanente resolucin de una futura ditesis ulcerosa sin la necesidad de una terapi a anti ci da de l argo pl azo o de intervencin quirrgica, disminuyendo el riesgo de la perforacin. La etiologa de las lceras duodenales perforadas parece ser multifactorial pero ms a menudo se asocia con infeccin por HP. Los reportes a la fecha sugieren que en la mayora de pacientes el cierre primario de la perforacin con evaluacin posterior de infeccin por HP sera suficiente. Puesto que un pequeo porcentaje de pacientes tendrn otras etiologas de enfermedad ulcerosa (Zollinger-Ellison, enfermedad de Crohn, ingesta de AINES) es importante documentar la infeccin por HP y no tratar empricamente. La fisiopatologa de las ulceras duodenales perforadas en consumidores de cocana permanece especulativa. Lo ms probable es que la perforacin se produzca por una 173 lcera Pptica - Dr. Carlos Rodrguez Ulloa vasoconstriccin localizada o por trombosis vascular. Se ha descrito que en estos casos la mayor parte (40%) mayormente es yuxta- pilrica. En estos casos se us la sutura con omento. En los ltimos aos el estudio encontr que en cuatro de 5 casos se encontr infeccin por HP, de modo que se especula el rol que HP puede ejercer sobre la perforacin gastro- duodenal que ocurre en adictos a cocana. SANGRADO La incidencia de sangrado gastro-duodenal secundario a enfermedad cido-pptica y las admisiones hospitalarias por esta complicacin no han cambiado significativamente en las dos ltimas dcadas. El sangrado se correlaciona con la edad, a mayor edad mayor frecuencia de sangrado. La mortalidad por lceras sangrantes se mantiene en 10%. A pesar de los progresos en el tratamiento mdico y de los diversos mtodos de terapia endoscpica, las operaciones por sangrado han permanecido casi constantes. Estas operaciones se realizan entre un 10 a 20% de paci entes hospi tal i zados por hemorragia del tracto gastrointestinal. La necesidad quirrgica en estos casos perma- nece igualmente importante y se realiza gene- ralmente en las primeras 48 horas del episodio. Puede la terapia endoscpica obviar la necesidad de ciruga y debe considerarse ms de una vez? El anlisis de los autores revela que la hipotensin antes de la segunda endoscopa y una lcera ms grande que 2cm se correla- cionan con falla de la terapia endoscpica. La mortalidad en los pacientes que requieren una segunda endoscopa no difiere de los que requirieron ciruga. Lau y col., en un estudio de 4 aos de segui- miento, aproximadamente un tercio de 3 500 pacientes admitidos por sangrado digestivo por UP recibieron terapia endoscpica. Diecisiete (1,5%) fueron directamente a ciruga luego de la primera endoscopa de control. El sangrado recurri en 100 pacientes, vale decir 8,7% de la poblacin entera. La media de transfusiones fue de 5 unidades, sugiriendo hemorragia significativa. De los 48 pacientes randomizados para repetir endoscopa, 27% fueron sometidos a endoscopa fallida y requirieron ciruga de emergencia con una tasa de complicaciones de 46%. En aquellos con una segunda endoscopa exitosa ocurri en 14%. En contraste, 93% de pacientes que fueron directamente a ciruga sin repetir endoscopa alcanz hemostasia permanente con una tasa de compl i caci ones post- operatoria de 36%. El mtodo ms apropiado para el diagnstico en el contexto de una hemorragia aguda es la prueba de aliento. De diversos estudios practicados llega a ser claro que la incidencia de la infeccin por HP en una cohorte de pacientes quirrgicos con sangrado significativo es mucho ms baja variando entre 39,1% y 55% que en aquellos con lceras no complicadas o con menor grado de sangrado. Y esta incidencia es menor en pacientes mayores que sangran masivamente Esta disminucin no puede explicarse en base a un exceso en el consumo de AINEs, pues otras poblaciones similares lo consumen por igual. No hay sustento para tratar empricamente contra HP, a un paciente con sangrado digestivo masivo y menos an diferir el tratamiento quirrgico. OBSTRUCCIN Representa aproximadamente el 5 al 8% de las complicaciones relativas a la lcera, que en EEUU representa unos 2 000 casos al ao. La estenosis pilrica lleva a ectasia, que aumenta el pH gstrico lo cual da como resultado una pronunciada liberacin de gastrina y excesiva produccin de cido, que ayuda a perpetuar el cuadro. Adems hay una dilatacin gstrica excesiva que incrementa la liberacin de gastrina. El rol del HP no ha sido bien definido en este tipo de poblacin. 174 Tpicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGA El tratamiento de esta complicacin puede ser quirrgico o endoscpico. La intervencin quirrgica dirigida a un procedimiento formal para reducir el cido ha sido histricamente principal medio de terapia con reiterados buenos resultados asociados a baja morbilidad y mortalidad. El manejo no quirrgico incluye la dilatacin neumtica con o sin tratamiento anti HP. En muchos casos, la dilatacin neumtica es usada primariamente y con frecuencia en forma repetida, antes de considerar la referencia a ciruga. Este procedimiento (dilatacin pilrica) para estrechez pptica benigna fue reportada por primera vez en 1982 y contina siendo usada como terapia de primera lnea, sin embargo adolece de falta de datos publicados especialmente con perodos libres de sntomas de largo plazo. El tratamiento quirrgico para este tipo de complicacin contina ofreciendo una mejora definitiva y duradera de los sntomas en este tipo de poblacin. TRATAMIENTO MDICO DE LAS COMPLICACIONES DE LCERA PPTICA El sangrado recurrente ocurre en 15 a 20% de pacientes contribuyendo a la morbilidad y mortalidad en estos pacientes. La acidez del estmago puede contribuir a la recurrencia de este sangrado. Estudios in vitro han permitido establecer que un pH alto ayuda a la agregacin plaquetaria y a disminuir la actividad del pepsingeno lo cual mejora la estabilidad del cogulo. La eficacia de los bloqueadores de los receptores H2 de histamina es conflictiva. El resultado de meta-anlisis de 27 estudios dice que los brh2 redujeron el sangrado, la necesidad de ciruga y el riesgo de muerte. Esto se ha observado principalmente en pacientes con lcera gstrica. El primer estudio randomizado que demostr el beneficio de omeprazol para prevenir la recurrencia del sangrado por lceras fue real i zado por Khuroo y col s. qui enes demostraron que una dosis alta de omeprazol por va oral (40 mg cada 12 horas) fue asociada con una reduccin significativa del sangrado y de la necesidad de ciruga comparado con placebo. (9 vs 35% y 7 vs 24% respectivamente). El anlisis de subgrupos permiti definir que este beneficio alcanzaba slo a los pacientes que no tenan vaso visible o cogulo adherido. En este estudio no se realiz terapia endos- cpica inicial.Otro estudio realizado en la misma institucin revel que la adicin de omeprazol a la terapia endoscpica disminuy el riesgo de resangrado (7 vs 21%), la estancia hospitalaria (4,6 vs 6 das) y el requerimiento de transfusin sangunea (35 vs 73%). Ensayos clnicos randomizados han demos- trado disminucin del resangrado con trata- miento adyuvante con omeprazol endovenoso al tratamiento endoscpico con otros mtodos como probeta caliente, electrocoagulacin multipolar, o combinacin de inyeccin con adrenalina y probeta caliente, cuando se compar con placebo (6,7 vs 22,5%) o con cimetidina (4 vs 24%). Sin embargo el tratamiento con omeprazol no se asoci con una reduccin significativa de las tasas de mortalidad o de la necesidad de ciruga. Otros estudios han demostrado el beneficio de la somatostatina y el octeotride en el tratamiento de la HDA no variceal (en parti- cular lcera pptica). Aunque la evidencia es conflictiva, los meta- anlisis han demostrado que tienen efecto benfico en comparacin con placebo y ranitidina o incluso que omeprazol. TRATAMIENTO QUIRRGICO DE LAS COMPLICACIONES DE LA LCERA PPTICA Las complicaciones de la UP que requieren tratamiento quirrgico han disminuido en nmeros absolutos. Las razones son de tipo multifactorial y mltiples: una efectiva terapia anticida, la terapia endoscpica, el tratamiento antihelicobacter. Todos estos factores han contribudo a un efectivo tratamiento no quirrgico. Con respecto a la ulcera complicada, el trata- miento y erradicacin del HP han desviado la 175 lcera Pptica - Dr. Carlos Rodrguez Ulloa opcin de tratarlas quirrgicamente. Este cambio en el manejo ha ocurrido pese a una relativa disminucin en relacin a los datos de incidencia y a la contribucin de la infeccin por HP a la etiologa de la UP complicada. La segunda mitad del siglo XX fue notable por el aporte de tcnicas quirrgicas basadas en principios fisiolgicos que dieron como resultado tratamiento efectivo de la EUP complicada. La vagotoma y piloroplasta, la vagotoma altamente selectiva, vagotoma combinada con drenaje son los procedimientos ms comnmente usados. En tanto que complicaciones como dumping, reflujo biliar y atona gstrica han sido descritos, la morbilidad a largo plazo ha permanecido muy baja. Estas operaciones han probado ser seguras y efectivas con muy baja tasa de recurrencia. BIBLIOGRAFA SELECCIONADA 2. Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984; 1311-1315. 3. Ramrez-Ramos A, Recavarren S, Leon-Bara R, et al. Campylobacter pilrico, gastritis crnica, duodenitis crnica, lcera gstrica y lcera duodenal. Arq Gastroenterol Sao Paulo 1987; 24(1): 10-15. 4. Chan Frances KL, Leung WK. Peptic-ulcer disease. Lancet 2002; 360:933-941. 5. McKay AJ, McArdel CS. Ciimetidine and perforated peptic ulcer. Br J Surg. 1982; 69: 319-320 6. McCownell DB; Baba GC, Deveney CW. Changes in surgical treatment of peptic ulcer disease within a Veterans Hospital in the 1970s and the 1980s. Arch Surg. 1989; 124: 1164-1167. 9. Recavarren-Arce S, Len-Bara R, Cok J, et al. 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