Adicin Nucleoflica

Al Grupo Carbonilo
Preparado por :
Len Felipe Otlvaro Len Felipe Otlvaro
Recordando
Y entonces cuales grupos carbonlicos
reconocemos en la penicilina?
La reactividad del grupo carbonilo desde el punto de vista del
Orbital Molecular!
Las adiciones a grupo carbonilo consisten de dos pasos mecanisticos:
1) Ataque nucleoflico al grupo carbonilico
2) Protonacin del anin resultante
Los orbitales ocupados de un grupo carbonilo!
Recuerdan?
Cual enlace es ms fuerte? Cual enlace es ms fuerte?
Y entonces por que el otro no reacciona?
La clave est en la polarizaciny en las interacciones
HOMO-LUMO!! (orbitales de frontera!) ( )
Por que el antienlazante est ms hinchado hacia el carbono?
Por que entonces el nuclefilo ataca el carbono?...que tiene que ver con que
el orbital antienlazante est ms hinchado all?
El nuclefilo posee electrones p
Los cuales deben ocupar cual
Orbital del carbonilo??
Que pasa cuando ocupo un orbital antienlazante?
Ms sobre cianohidrinas!!
Primera adicin al cuaderno!
Categora Nitrilos
Categora Alcoholes
Se acuerdan?
Cianohidrinas en sntesis!!
Cypermethrin
Fluvalinate
La formacin de cianohidrinas es reversible!!
El equilibrio es ms favorable para aldehdos que para cetonas El equilibrio es ms favorable para aldehdos que para cetonas..
Por que?
Efectos estricos
Impedimento estrico!
Cassava, mejor conocida como
YUCA!! (Manihot esculenta)
Los cianognicos tambin estn en
Apricots..o mejor conocidos como
Prunus Armenaica..ac los conocemos como.
Pero en las semillas!!
El ngulo de ataque nucleoflico a cetonas y aldehdos
La trayectoria Brgi-Dunitz!! La trayectoria Brgi Dunitz!!
Otra forma de entender la trayectoria:
Ataque nucleoflico de hidrro en aldehdos y cetonas!
Ojo: H
-
es muy pequeo y con mucha densidad de cargacomo para interactuar
Con la componente 2p del Lumo del carbonilo!...siempre acta como base!!
Isoelectrnicos!
Ojo con el error!!
Ahora si hay un mejor
Solapamiento!!
El mecanismo de reduccin!!
2

adicin al cuaderno!
Categora ?
Quimioselectividad!!
El LiAlH
4
sirve para lo mismo, pero es mucho ms reactivo
Menos quimioselectivono se puede trabajar con agua!!
Adicin de reactivos organometlicos
a cetonas y aldehdos! a cetonas y aldehdos!
Reactivos de
G i d!! Grignard!!
Otra adicin al cuaderno!
Fracois Auguste Victor Grignard (1871-1935)
Premio Nobel de Qumica 1912
Adicin de Agua a cetonas y aldehdos!!
Mecanismo para la formacin de Hidratos
(1 1-dioles) (1,1-dioles)
Ojo con las transferencias de hidrgeno Ojo con las transferencias de hidrgeno
Tablero!
Como explicamos esto??
A quien favorece ms el equilibrio??..aldehdos cetonas??
Las ciclopropanonas tambin
Se hidratan bastantepor que?
Ciclopropanona y ciclobutanona son
Excelentes electrfilos! Excelentes electrfilos!
HEMIACETALES A PARTIR DE LA REACCIN DE
ALCOHOLES CON ALDEHDOS!!
Otra adicin al cuaderno..
Categora micelanea
Una cetona
formando un
Hemiacetal??
CATLISIS CIDA Y BSICA en la formacin de
HEMIACETALES E HIDRATOS!!
Otra forma de verlo!
En medio bsico!!
Ser posible esto??
Ser posible que el OH
-
desprotone al EtOH ??..recuerdan??
CCl CCl
33
CO CO
22
HH
CH CH
33
CO CO
22
HH
00
*4.7 *4.7
EtO EtOHH
CH CH
33
CON CONHH
22
*17 *17
17 17 CH CH
33
CO CO
22
HH
pyr pyrHH
++
PhN PhNHH
33
++
HHCN CN
4.7 4.7
*5 *5
55
99
CH CH
33
CON CONHH
22
tt--BuO BuOH H
CCHH
33
COCH COCH
33
CCHH
33
SO SO
22
CH CH
33
17 17
19 19
*20 *20
23 23
NCC NCCHH
22
CO CO
22
Et Et
NH NH
44
++
Et Et
33
NNHH
++
99
9.2 9.2
*10 *10
33 22 33
CHC CHCHH
CCHH
33
CO CO
22
Et Et
CCHH
33
CN CN
*25 *25
*25 *25
26 26
PhO PhOH H
CCHH
33
NO NO
22
EtS EtSHH
MeCOC MeCOCHH CO CO Et Et
10 10
10 10
11 11
11 11
CCHH
33
SOCH SOCH
33
NNHH
33
CC
66
HH
66
, CH , CH
22
CCHH
22
CCHH CHCH CHCH
31 31
*35 *35
*37 *37
37 37 MeCOC MeCOCHH
22
CO CO
22
Et Et
EtO EtO
22
CC CCHH
22
CO CO
22
Et Et
HO HOHH
ciclopentadieno ciclopentadieno
11 11
*14 *14
*15 *15
*15 *15
CCHH
33
CHCH CHCH
22
Alcanos Alcanos
37 37
*40 *40--44 44
ciclopentadieno ciclopentadieno 15 15
Grn conclusin de la catlisis cida y bsica en la formacin de hidratos
y hemiacetales: y hemiacetales:
La catlisis cida acta haciendo al grupo
carbonilo ms electrfilo!!
La bsica hace al nuclefilo mejor nuclefilo!!
Compuestos de adicin de bisulfito!!
Que hibridacin tiene el
azufre en el bisulfito?
Lo pueden adicionar
al cuaderno!
No hay peligro de HCN!!
Otros compuestos que se pueden preparar
a partir de las cianohidrinas!!
Algunos usos de los bisulfitos!!
LOS REACTIVOS ORGANOMETLICOS SON CLAVE LOS REACTIVOS ORGANOMETLICOS SON CLAVE
PARA FORMAR ENLACES C-C
Adicionar al cuaderno
Cat: Miscelanea
Subt: Formacion de Grignard
Umpolung!!
Los reactivos de Grignard
son solubles principalmente
en eteres!!
Adicionar al cuaderno
Cat: Miscelanea
Subt: Formacion de alquil litio q
Si ya los venden hechos..mejor COMPRELOS!!
Nada de agua o ningn protn cido!!ni siquiera
en la atmsfera normal!!
CCl
3
CO
2
H
CH
3
CO
2
H
0
*4.7
EtOH
CH
3
CONH
2
*17
17 C
3
CO
2
pyrH
+
PhNH
3
+
HCN
*5
5
9
C
3
CO
2
t-BuOH
CH
3
COCH
3
CH
3
SO
2
CH
3
19
*20
23
NCCH
2
CO
2
Et
NH
4
+
Et
3
NH
+
PhOH
9
9.2
*10
10
3 2 3
CHCH
CH
3
CO
2
Et
CH
3
CN
CH SOCH
*25
*25
26
31 PhOH
CH
3
NO
2
EtSH
MeCOCH CO Et
10
10
11
11
CH
3
SOCH
3
NH
3
C
6
H
6
, CH
2
CH
2
CH CHCH
31
*35
*37
37 MeCOCH
2
CO
2
Et
EtO
2
CCH
2
CO
2
Et
HOH
ciclopentadieno
11
*14
*15
*15
CH
3
CHCH
2
Alcanos
37
*40-44
ciclopentadieno 15
Son Super-Bases
Y por esto tambin son
Extremadamente tiles!!
pKa CHCH= 25, pKa C6H6= 37
pKa NH3 = 35
Adicionar como
Formacin de organo-litiados
Via desprotonacin de alquinos
Miscelanea
Siendo todo igual.Por que el alquino es ms cido que un alcano??
Formacin de organolitiados
Rxns cido-base, una forma de hacer organometlicos!!
Hacia la sntesis de Erythronolide A y Farnesol
Ortolitiacin!! Ortolitiacin!!
Otra adicin
Al cuaderno
EL INTERCAMBIO HALGENO-METAL!!
De superbase.a superbasecita!!
Adicin al
Cuaderno!!
t-BuLi es el mejor en intercambios halgeno-metal
pero
Transmetalacin!!
Ms para Ms para
El cuaderno!
Resumiendo las formas de hacer un organometlico:
Insercin Oxidativa de Mg en haluros de alquilo
Insercin Oxidativa de Li en haluros de alquilo
D i d l i Desprotonacin de alquinos
Ortolitiacin
Intercambio metal halgeno Intercambio metal-halgeno
Transmetalacin
Todo esto debe estar
En el cuaderno!!
Aplicaciones sintticas!!
Ojo al cambio en el nivel de oxidacin!!
Flexibilidad en sntesisque hay que considerar?
Pero las cetonas tambin se pueden obtener por oxidacin de
alcoholes!!
El mecanismo de adicin de organometlico
con ms detalle
Mg como cido Lewis!!
Los Griares allicos son muy reactivos entre ellos mismos y difciles
de preparar p p
El mtodo Barbier!!
Adicin Conjugada!!
Schedorhinotermes lamanianus
Los alquenos conjugados con el grupo carbonilo estn polarizados!!
Ojo, la banda para alquenos (normalmente a 1650 cm
-1
) se desplaza a
1625 cm
-1
y la de carbonilos (normalmente a 1715 cm
-1
) se desplaza a
1682 cm
-1
!!
Los OM controlan
las adiciones conjugadas!!
El amoniaco y las aminas efectan adiciones conjugadas!! El amoniaco y las aminas efectan adiciones conjugadas!!
Por que la hidroxilamina rxna con el par libre del N y no del O. ???
La adicin conjugada de alcoholes puede ser catalizada por cidos bases!!
Dowex 50tan cido como el sulfrico.pero es una recina insoluble!!
Y entonces cuando adicin directa y cuando conjugada??
Control cintico y termodinmico!!
Que tipo de control ocurre aqu??
Factores estructurales!!
Ms factores estructurales!!
La naturaleza del nuclefilo..
Nuclefilos duros y blandos!!
Control electrostticonuclefilos duros
Control por orbital de frontera.nuclefilos blandos..orbitales ms difusos!! Control por orbital de frontera.nuclefilos blandos..orbitales ms difusos!!
No necesita catalizador
cido bsico!! cido bsico!!
Lo duro con lo duro
lo blando con lo blando!!
Compuestos naturales insaturadosinterezantes como anticancergenos!!
El grandioso efecto del cobre en los reactivos organometlicos!!
La estructura de estos organocupratos La estructura de estos organocupratos
es mucho ms compleja!!
SUSTITUCIN NUCLEOFLICA
AL
GRUPO CARBONILO
OJO: fuerza del enlace C=O 720 KJ mol
-1
, y del enlace C-O 350 KJ mol
-1
(una razn por la cual los hemiacetales son inestables en este caso) (una razn por la cual los hemiacetales son inestables en este caso)
Otra adicin al cuaderno!!...una muy importante!!
En el tablero!!
Catlisis nucleoflica!!
Como sabemos que existe el intermedio tetrahedral?? Como sabemos que existe el intermedio tetrahedral??
El pKaH como gua para predecir el mejor grupo saliente!!
Quien sale aqu??
Sntesis de Amidas!!
Adicin al cuaderno!!
Tablero!!
Adicin al cuaderno!!
Eugen Baumann 1846-1896, Alemn
inventor del PVCpero nunca lo patento!!
El nuclefilo tambin importa!!
Ojo con esto!! Ojo con esto!!
No todos los derivados de cidos carboxlicos reaccionan
Igual!! Igual!!
La deslocalizacin es fundamental!!
Ojo, el enlace ms dbil no es siempre el ms
reactivo
Los cidos carboxlicos no sufren sustitucin en condiciones
Bsicas!!
No es un buen
Mtodo!!
K H d t 7 pKaH de una cetona: -7
pKa HCl -7
Como todo es un equilibrio.
Hay que desplazarlo hacia los productoshay que sacar
El agua!!
El . lctico debe manejarse en aguapor que?? j g p q
Adicionar al cuaderno las tres maneras de formar esteres:
A partir de cloruros de cido
A partir de anhdros
A partir de cidos carboxlicos
Dibujemos el mecanismo
A partir de cidos carboxlicos
Dibujemos el mecanismo
De una de estas!!
Otra forma de verlo!!
Hidrlisis de un ester catalizada por cido y la reaccin
de TRANSESTERIFICACIN!! de TRANSESTERIFICACIN!!
La hidrlisis de ester en base es irreversible!
Saponificacin!!
Las amidas tambin se pueden hidrolizar en medios cidos y bsicos
Muy poco reactivas pero son las ms bsicas de los carbonilos!
pKaH = -1.para carbonilos normales pKaH= -7
Donde se protonan las amidas??
Hidrlisis de una amida en medio cidoen el tablero!!
En mdio bsico Ocurre!! Por que? en el tablero!! En mdio bsico.Ocurre!! Por que? en el tablero!!
Con amidas secundarias y terciarias es mucho ms dificil
En medio bsicopor que?
Una buena solucin!!
Hidrlisis de nitrilos!!
Mecanismo?...tablero!!
Funciona tanto en medios cidos como en bsicosdibujar el mecanismo de
Hidrlisis en medio bsico!!
Ejercicio: Planee una sntesis de cido mandlico(componente principal
del extracto de almendro) a partir del benzaldehdo!!
Como hacer cloruros de cido??
SOCl
2
super-reactivo!!
El mecanismo es muy similar con PCl
5
otro buen reactivo!
Uno muy cachepero muy caro!!....C
2
O
2
Cl
2
+ DMF
HACIENDO CETONAS A PARTIR DE STERES!!
EL PROBLEMA..
Entonces como sintetizar alcoholes terciarios con 2 sustituyentes iguales??...
Adicin al cuaderno! Adicin al cuaderno!
Lo mismo ocurre con LiAlH
4
y un ester.(adicin al cuaderno!)
Una forma de abreviar los dibujos mecanisticos!!
Pero el problema de cmo hacer cetonas a partir de steres.persiste!!
La solucin al problema!!
Dos estrategias de solucin:
1) Hagamos el material de partida ms reactivo que el de llegada..
2) Hagamos el de llegada menos reactivo que el de partida
no son lo mismo? ..no son lo mismo?...
Estrategia 1) Estrategia 1)
Estrategia 2).haciendo al intermedio tetrahedral estable!!
Al cuaderno!!
Una solucin modernaAmidas de Weinreb!!
(al cuaderno!!) (al cuaderno!!)
La misma solucin para aldehdosusar DMF como electrfilo
(adicionar al cuaderno) (adicionar al cuaderno)
Otra ms para el
Cuaderno!!
Para concluirsolo hemos progresado un poco
Sobre el mecanismo ms simple..adicin nucleoflica p
Al grupo carbonilo!!
SUSTITUCIN NUCLEOFLICA EN EL GRUPO CARBONILO SUSTITUCIN NUCLEOFLICA EN EL GRUPO CARBONILO
CON PRDIDA DEL OXGENO CARBONLICO!!
Un repaso sobre hidratos y hemiacetales!!
Por que los hemiacetales cclicos son ms estables??... Por que los hemiacetales cclicos son ms estables??...
Entropa.
Escribamos el mecanismotablero!
El equilibrio no est favorecido!!
Sacar el agua es el problema
peliando con la entropa!! p p
Los ortoesteres atrapan el agua y generan alcohol!
Acetalesfciles de hidrolizar en medio cido!!...
Pero no en medios bsicos!! Pero no en medios bsicos!!
Los cclicos son ms estables a la hidrlisis que los no cclicos!! q
Con el etilen-glicol
Se puede
D til l ! Destilar el agua!
Dean-Stark head!!
Dibujemos el mecanismo de formacin del dioxolano (acetal)
De la 2-butanona De la 2 butanona
La importancia de los acetales!!...
Las aminas reaccionan con los grupos carbonilo!!
Dibujemos el mecanismo!!
Se necesita catlisis cida!!
Las iminas solo se dejan aislar si poseen un sustituyente fenilo!!
Y son facilmente hidrolizables!!
Estos si son ms estables que las iminas.
La razn
No son fciles de hidrolizar!!
2,4-dinitrofenilhidrazina2,4-dinitrofenilhidrazona!!
Comparando los oxonium con los iminium
Hasta aqu los mecanismos van muy igualespero uno puede perder
Un protnel otro nouno ser cidoel otro electrfilo!! p
Aminas secundarias y las enaminas!!
O
H
TsOH catalyst
y
N
H
N
TsOH catalyst
benzene, heat
H
2
O (Dean Stark)
enamine
9495% yield
+
O
H
O OH
H
OH
2
H
only proton iminium ion
can lose is this one
H
N
O
N
OH
N
H N
H
N
OH
2
N
H
secondary amine
enamine
H
secondary amine
(pyrrolidine)
N
CHO
H
2
N
HN
imine enamine
Introduciendo la aminacin reductiva!!...al cuaderno!
N
Me Me
N
Me Me
O
N N
H
pH 6 pH 6
no reaction 90%
yield
NaCNBH
3
NaCNBH
3
O NH
2
N
Me Me
NH
3
NaCNBH
3
CH
2
=O
NaCNBH
3
Ph Me Ph Me
Ph Me pH 6
86% yield 81% yield
pH 6
Ph Me
O
Ph Me
NH
2
Ph Me
NH
2
pH 6
NH
3
Ph Me
Ph Me
H
B
H CN
Ph Me
H
pH 6
H
H
CN
NH N
CH
2
H
H
B
H
H
CN
N
Me H
N
CH
2
Me
H
B
H
H
CN
N
Me Me
CH =O CH =O
Ph Me
NH
2
Ph Me
N
Ph Me
N
Ph Me
N
Ph Me
N
pH 6
primary amine secondary amine
pH 6
tertiary amine
CH
2
=O CH
2
=O
Orb weaver spider!...tejedoras!!
Ph
NH
3
Ph CHO
Ph
NH
2
3
70 C
H
2
, Ni
metal catalyst
89% yield
90 atm.
metal catalyst
high pressure required
this metal could be aluminium or lithium:
Aminas a partir de amidas!!...otra para el cuaderno
O
R
2
O
2
R
2
R
2
metal
iminium ion
this metal could be aluminium or lithium:
it's not important to the overall mechanism
R
1
N
H
R
2
H
R
1
N
H
R
2
R
1
N
H
R
2
H
R
1
N
H
R
tetrahedral
i t di t
AlH
3
AlH
3
intermediate
O
R
2
O
2
R
1
Cl
O
H
2
N
R
R
1
N
H
R
2
R
1
N
H
R
2
LiAlH
4
La sntesis de Strecker de aminocidos!! La sntesis de Strecker de aminocidos!!
O
CN H
2
N CO
2
H H
2
N
NH
2
H O
NaCN
Ph
O
H Ph H
CN H
2
N
Ph H
CO
2
H H
2
N
Ph H
H
2
O
HCl
phenylglycine the aminonitrile
NaCN
NH
4
Cl
CN
La reaccin de Wittig!!
1897-1979 (Nobel)-1987
Georg Wittig
R CH
3
CH
2
H
H
H
base
P
R
R
R
X P
Ph
Ph
Ph
Br
CH
2
P
Ph
Ph
Ph
P
Ph
Ph
Ph
Br
phosphonium ylid a phosphonium salt methyltriphenylphosphonium phosphonium ylid a phosphonium salt methyltriphenylphosphonium
bromide:
an example of a phosphonium salt
I
Ph
P
Ph
Ph
CH
3
Ph
P
Ph
Ph
I CH
3
I
Ph
P
Ph
Ph
phosphonium salt triphenylphosphine
a Wittig reaction
CH
3
P
Ph
Ph
Ph
Br
CH
2
P
Ph
Ph
Ph
O CH
2
g
+
NaH
Ph
Ph
phosphonium ylid phosphonium salt alkene, 85% yield
Ph
CH
2
O O
Ph
3
P
O
P
Ph
Ph Ph
formation of the four-membered ring
Ph
3
P
Ph
P
Ph
Ph Ph
O
P
Ph
Ph
Ph
O
P
t i h l h hi id
decomposition of
the four-membered ring
+
triphenylphosphine oxide