4806 Medicine.

2007;9(75):4806-4813
ACTUALIZACIN
Introduccin
En diversos estudios epidemiolgicos sobre epilepsia se
observa que en la mayora de las ocasiones no es posible
identificar una etiologa (tabla 1). Se considera que estas epi-
lepsias sin causa determinada pueden pertenecer a dos cate-
goras diferentes: idioptica, cuando se supone que existe una
base gentica, y criptognica, cuando se asume que debe
existir una lesin focal cortical subyacente, aunque sta no
haya sido identificada mediante el estudio con resonancia
magntica (RM). Las epilepsias sintomticas, aquellas en las
cuales la etiologa ha sido determinada, pueden ser secunda-
rias a cualquier patologa que afecte la corteza cerebral. La
etiologa de la epilepsia tiene tambin valor pronstico, as
existen algunas causas (por ejemplo: la esclerosis temporal
medial y las alteraciones de la migracin neuronal) en las que
la probabilidad de control de las crisis con la medicacin es
menor que en otras (por ejemplo: epilepsia generalizada
idioptica).
Epilepsias con base hereditaria
determinada
La transmisin de la epilepsia sigue unos mecanismos com-
plejos, en los que habitualmente numerosos genes estn im-
plicados (herencia polignica) y el resultado clnico final
est en relacin con la interaccin entre stos. Se supone
que esta interaccin entre diferentes genes, con polimorfis-
mos diversos, determina las diferencias en la predisposicin
a padecer crisis y epilepsia entre los diferentes individuos,
de tal forma que ante un mismo factor ambiental unas per-
sonas sufren crisis y otras no. Por otra parte, se han identi-
ficado una serie de epilepsias en las cuales la transmisin si-
gue una herencia mendeliana simple (tabla 2), en relacin
PUNTOS CLAVE
Epilepsia con base hereditaria determinada. La
herencia tiene un papel determinante en muchos
tipos de crisis, sobre todo en la infancia.
Encefalopata hipxica-isqumica. Representa la
forma ms frecuente, y en ocasiones grave, de
epilepsia en la infancia.
Alteraciones del desarrollo cortical. Pueden ser
diagnosticadas mediante resonancia magntica.
Etiologa de las crisis y de la epilepsia en la edad
adulta. Suelen ser crisis parciales y por lesiones
focales (esclerosis medial, traumatismos,
enfermedad cerebrovascular, tumores,
infecciones, alteraciones metablicas o txicas,
en su mayora).
Epileptognesis. Se resume el mecanismo de
inicio y propagacin del potencial epilptico.
Etiopatogenia
y fisiopatologa
de la epilepsia
A. Gil-Nagel Rein
a
e I. Garca Morales
b
a
Servicio de Neurologa. Hospital Ruber Internacional. Madrid.
b
Servicio de Neurologa. Hospital Universitario Clnico San Carlos. Madrid.
con diferentes mutaciones en un slo gen (herencia mono-
gnica). Estas mutaciones explican una pequea proporcin
de las epilepsias, pero han sido muy tiles para determinar
los mecanismos implicados en las crisis. Muchas de estas
epilepsias estn causadas por genes codificadores de prote-
nas que conforman canales inicos en las membranas neu-
ronales (canalopatas).
TABLA 1
Etiologas ms frecuentes de las crisis epilpticas
Etiologa Proporcin (%) Comentarios
Criptognica/idioptica 61 83% en nios menores de 10 aos
38% en mayores de 60 aos
Enfermedad cerebrovascular 15 49% en mayores de 60 aos
Alcoholismo 6 27% entre 30 y 40 aos
Tumor cerebral 6 1% en menores de 30 aos
19% entre 50 y 60 aos
11% en mayores de 60 aos
Traumatismo craneal 3
Infeccin del SNC 2
Otras causas 7
SNC: sistema nervioso central.
Tomada de Sander JWAS, Hart YM, Johnson AL, Shorvon SD, National General Practice
Study of Epilepsy: newly diagnosed epilepsi seizures in a general population. Lancet
1990;336:1267-71.
02 ACT75 (4806-4813).qxp 30/3/07 09:14 Pgina 4806
Etiologa de las crisis y epilepsias
en la infancia
En las epilepsias de la infancia los factores perinatales y las
enfermedades hereditarias representan causas especficas
muy frecuentes y que deben ser buscadas en cada caso, segn
las manifestaciones clnicas. Adems, existen algunos sndro-
mes especficos de esta edad, en los cuales los factores gen-
ticos tienen un papel primordial.
Sndromes especficos de la infancia
Crisis neonatales
Se manifiestan como clonas multifocales, crisis tnicas,
pausas de apnea, movimientos de pedaleo, parpadeo repetitivo
y clonas orofaciales. La correlacin con el electroencefalogra-
ma (EEG) es inconstante. La encefalopata hipxico-isqumi-
ca es la causa ms frecuente. Otras etiologas son hemorragia
intracraneal, hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia,
infecciones connatales, malformaciones congnitas y privacin
de frmacos (tabla 3). La dependencia de la piridoxina es una
causa infrecuente, caracterizada por estupor, crisis casi con-
tinuas y anomalas graves del EEG. La administracin de piri-
doxina intravenosa normaliza el trazado EEG y suprime las
crisis. El dficit de biotinidasa es tambin una causa infre-
cuente de crisis neonatales, remediable con tratamiento con
biotina.
Epilepsia mioclnica grave del lactante
(sndrome de Dravet)
Se inicia durante el primer ao con crisis febriles prolonga-
das. La historia familiar de crisis febriles es frecuente. El de-
sarrollo psicomotor y el EEG durante el primer ao pueden
ser normales. A partir del segundo ao aparecen crisis mio-
ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGA DE LA EPILEPSIA
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clnicas, retraso psicomotor, ataxia, piramidalismo y anoma-
las en el EEG, con polipunta multifocal y generalizada, pun-
tas y ondas lentas. Se han relacionado con mutaciones en el
gen SCN1A, relacionado con canales del sodio. Algunas en-
fermedades metablicas, de depsito y encefalopatas mito-
condriales pueden tener una presentacin clnica similar. La
respuesta a la medicacin es pobre.
Afasia epilptica adquirida (sndrome de Landau-Kleffner)
Se inicia en la infancia con crisis parciales y secundaria-
mente generalizadas, seguidas de deterioro progresivo en
la comprensin y expresin del lenguaje, agnosia auditiva
y un patrn de punta-onda multifocal en el EEG, con ac-
TABLA 2
Algunas epilepsias idiopticas en las que se ha identificado el gen
responsable
Epilepsia Gen Canal/receptor
Epilepsia frontal nocturna autosmica CHRNA4 Receptor nicotnico Ach
dominante
CHRNA3
CHRNB2
Crisis familiares neonatales benignas KCNQ2 Canal K voltaje
KCNQ3
dependiente
Epilepsia con crisis generalizadas SCN1B Canal Na voltaje
plus (GEFS+)
SCN1A
dependiente
SCN2a
Epilepsia con crisis generalizadas CABRG2 Canal Cl relacionado con
plus (GEFS+), crisis febriles y epilepsia receptor GABA-A
de ausencias infantil
Epilepsia mioclnica juvenil autosmica GABRA1 Receptor GABA-A
dominante
Epilepsia generalizada idioptica CLCN2 Canal ClC-2 relacionado
(mioclnica juvenil, de ausencias con receptor GABA-A
infantil, con crisis de gran mal
al despertar)
Epilepsia temporal lateral autosmica LGI1 No relacionado con canal
dominante (homeobox)
GABA: cido gamma-aminobutrico.
TABLA 3
Causas de crisis neonatales y de la infancia
I. Lesiones vasculares agudas
a. Hemorragia subaracnoidea
b. Hemorragia intraventricular
c. Hemorragia intracerebral
d. Hematoma subdural
e. Infarto cerebral
II. Infecciones del sistema nervioso central
a. Meningitis (estreptococo grupo B, E. coli, etc.)
b. Encefalitis (toxoplasmosis, rubola, Coxsackie B, herpes simple, citomegalovirus,
sfilis, virus de la inmunodeficiencia humana)
c. Abcesos
III. Malformaciones cerebrales
a. Trastornos de la migracin y la maduracin neuronal (ver tabla 4)
b. Enfermedades neurocutneas (sndrome de Sturge-Weber, neurofibromatosis,
esclerosis tuberosa)
c. Cromosomopatas (sndrome de Down, trisoma 13 y 18, cromosoma 20 en anillo)
IV. Alteraciones metablicas
a. Hipocalcemia de diversas causas: primaria, asfixia perinatal, bajo peso para
edad gestacional, dieta, diabetes materna, septicemia, hipomagnesemia,
malabsorcin
b. Hipoglucemia: prematuro, asfixia perinatal, bajo peso para edad gestacional,
meningitis, galactosemia, transfusin, fructosemia, sensibilidad a leucina, hipoplasia
hipofisaria, tumor pancretico, enfermedad por cmulo de glucgeno
c. Hiponatremia: tratamiento con fluidos inadecuado, secrecin alterada de hormona
antidiurtica
d. Errores hereditarios del metabolismo: aminoaciduria, trastornos del ciclo de la
urea, acidurias orgnicas, dependencia de piridoxina, dficit de biotina,
hiperglicinemia no cetsica, alteraciones del metabolismo de las purinas,
trastornos metablicos de los peroxisomas, enfermedades mitocondriales,
ceroidolipofuscinosis
e. Encefalopata por hiperbilirrubinemia
f. Hipomagnesemia
V. Sndromes benignos y familiares
a. Crisis familiares neonatales benignas
b. Crisis neonatales benignas
c. Mioclono benigno neonatal del sueo
VI. Intoxicaciones y privacin de txicos
a. Intoxicaciones por mercurio, plomo, monxido de carbono, hexaclorofenos
b. Toxicidad de penicilina y anestsicos
c. Privacin materna de barbitricos, benzodiacepinas, alcohol y narcticos
VII. Encefalopatas especficas
a. Sndrome de Ohtahara
b. Encefalopata mioclnica neonatal
c. Encefalopata epilptica neonatal precoz
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tivacin durante el sueo. En ocasiones presentan descar-
gas continuas de punta-onda durante el sueo lento simi-
lares a las que aparecen en la epilepsia con punta-onda
continua durante el sueo lento. Las crisis son poco fre-
cuentes, siendo ms relevante la agnosia auditiva y las alte-
raciones del comportamiento. La respuesta a la medica-
cin es variable, en algunos casos se acompaa de mejora
del lenguaje y de las alteraciones en el EEG; sin embargo,
en otras ocasiones presentan un deterioro cognitivo mode-
rado.
Epilepsia con descargas de punta-onda continua durante
el sueo lento
Suele asociarse con otras epilepsias, sobre todo sndrome
de Landau-Kleffner y epilepsias generalizadas sintomti-
cas y criptognicas. La arquitectura normal del sueo est
sustituida por un patrn de punta-onda continua que ocu-
pa hasta el 85% del tiempo de sueo lento. Se asocian al-
teraciones del comportamiento, deterioro cognitivo y del
lenguaje. La respuesta al tratamiento farmacolgico es po-
bre. Algunos casos estn causados por efecto paradjico de
la medicacin antiepilptica en nios con epilepsia focal
benigna.
Crisis febriles
Se presentan en nios de 6 meses a 5 aos de edad en relacin
con fiebre y sin infeccin del sistema nervioso central (SNC).
Afectan del 2 al 5% de los nios y constituyen el tipo ms fre-
cuente de crisis. Suelen presentarse en el primer da de fiebre
y recurren en un tercio de los casos. Los antecedentes familia-
res de crisis febriles son muy frecuentes, siguiendo un patrn
de transmisin autosmica dominante y polignica. En el 80-
90% de los casos son crisis febriles simples: crisis tnico-cl-
nicas generalizadas o episodios de hipotona, sin signos foca-
les, nicas y con una duracin inferior a 15 minutos. Las crisis
febriles complejas o atpicas presentan signos focales, duran
ms de 15 minutos, muestran focalidad neurolgica durante la
crisis o en la fase poscrtica, o se repiten en menos de 24 ho-
ras. Las convulsiones febriles complejas se asocian con un ries-
go ms elevado de padecer epilepsia.
Encefalopata perinatal hipxica-isqumica
La hipoxia (falta de oxgeno) e isquemia (falta de perfusin
sangunea) en el perodo neonatal son una causa frecuente
de patologa del sistema nervioso central, crisis neonatales
y epilepsia. Segn el perodo de gestacin el patrn de
dao cerebral puede variar, pero cualquiera de ellos puede
asociarse con crisis y epilepsia. Las crisis suelen aparecer
en el perodo neonatal, pero pueden iniciarse en cualquier
perodo de la vida, incluida la edad adulta. En casos graves
de encefalopata anxica-isqumica, las crisis se presentan
entre las 6 y12 horas despus del nacimiento en el 60% de
los casos. Con frecuencia se trata de crisis sutiles (desvia-
cin tnica de los ojos, movimientos saltatorios de los ojos,
chupeteo, movimientos con las extremidades de pedaleo o
de remar, pausas de apnea), aunque tambin se presentan
crisis generalizadas tnicas, clnicas o tnico clnicas evi-
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)
4808 Medicine. 2007;9(75):4806-4813
dentes. El status epilepticus es frecuente. La severidad de las
crisis tiene relacin con la intensidad de la hipoxia y la is-
quemia, as las crisis que persisten durante 48 horas o ms
se asocian con una elevada mortalidad. Aproximadamente
del 5 al 30% de los neonatos con crisis secundarias a hipo-
xia-isquemia tienen secuelas neurolgicas permanentes y
graves.
Alteraciones del desarrollo cortical
Los trastornos de la migracin, diferenciacin y prolifera-
cin de las neuronas en el perodo embrionario dan lugar a
un amplio grupo de alteraciones congnitas o displasias de la
corteza cerebral, que pueden tener una distribucin difusa,
unilateral o focal (tabla 4). Las crisis suelen iniciarse en la in-
fancia, pero pueden aparecer a cualquier edad y la RM cere-
bral suele demostrar las anomalas en la mayora de los pa-
cientes. A partir de la primera crisis la recurrencia suele ser
habitual, por lo que se aconseja el tratamiento farmacolgi-
co, a pesar de lo cual las crisis con frecuencia son resistentes
a la medicacin. Las lesiones difusas o muy extensas (por
ejemplo, sndrome de doble crtex, hemimegalencefalia)
suelen asociarse con epilepsias generalizadas sintomticas y
discapacidad mental. Las lesiones focales (por ejemplo: dis-
plasia cortical de Taylor) pueden acompaarse de sntomas o
signos focales, y generalmente epilepsia de difcil control en
las que la ciruga puede ser eficaz.
TABLA 4
Malformaciones del desarrollo cortical
I. Trastornos de la proliferacin o apoptosis neuronal y glial
A. Disminucin de proliferacin o aumento de apoptosis: microcefalias
B. Aumento de proliferacin o disminucin de apoptosis: megalencefalias
C. Proliferacin anormal:
1. No neoplsico:
Hamartomas corticales
Displasia cortical con clulas balonadas
Hemigalencefalia
2. Neoplasias asociadas con alteraciones de la corteza
Tumor neuroepitelial disembrioplsico (DNET)
Ganglioglioma
Gangliocitoma
II. Trastornos de la migracin neuronal
A. Espectro lisencefalia/heterotopia subcortical en banda
B. Complejo en empedrado
C. Heterotopia
Subependimaria
Subcortical
Glioneuronal marginal
III. Trastornos de la organizacin cortical y migracin neuronal tarda
A. Polimicrogiria y esquisencefalia
B. Displasia cortical sin clulas balonadas
C. Microdisgenesis
IV. Trastornos del desarrollo cortical no clasificados
A. Secundarios a alteraciones del metabolismo de los amainocidos
B. Formas no clasificadas: por ejemplo, displasia sublobar
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Etiologa de las crisis y epilepsias
en la edad adulta
Las epilepsias del adulto son en su mayora parciales (foca-
les), por lo que siempre se debe determinar si existe una le-
sin focal del sistema nervioso central mediante RM cere-
bral. La aparicin de epilepsia en la edad adulta tambin est
en parte relacionada con factores genticos, lo cual explica en
parte por qu algunos sujetos con lesiones focales del sistema
nervioso central desarrollan epilepsia mientras que otros no.
Las etiologas ms frecuentes (tabla 5) son traumatismos, tu-
mores, enfermedad cerebro-vascular, alteraciones metabli-
cas adquiridas, procesos infecciosos y privacin de drogas.
Otras causas menos frecuentes son intoxicacin por alcohol y
drogas, esclerosis mesial temporal, esclerosis mltiple y en-
fermedades degenerativas.
Esclerosis temporal medial
Este sndrome presenta una histologa caracterstica y clni-
camente se caracteriza por una historia de lesin cerebral
precoz (generalmente convulsiones febriles complicadas en
la infancia), seguida de un perodo de varios aos sin crisis y,
a partir de la adolescencia, la aparicin de crisis parciales
complejas y secundariamente generalizadas. Los pacientes
suelen presentar alteraciones de memoria especfica (verbal o
visuoespacial). El EEG muestra puntas temporales anterio-
res unilaterales o bilaterales y lentificacin temporal inter-
mitente. La RM suele poner de manifiesto alteraciones en la
formacin del hipocampo (atrofia, aumento de la seal en se-
cuencias T2 y FLAIR y alteracin de la estructura interna).
La respuesta al tratamiento farmacolgico con frecuencia es
insuficiente, permitiendo controlar las crisis secundaria-
mente generalizadas, pero no las parciales complejas. La lo-
bectoma temporal suele tener buenos resultados, alcanzn-
dose el control completo de las crisis en el 70 a 80% de los
enfermos cuando son seleccionados adecuadamente.
Traumatismo craneoenceflico
La epilepsia postraumtica constituye hasta el 20% de las
crisis del adulto. La incidencia de crisis en el adulto tras un
traumatismo craneal cerrado alcanza hasta el 5,1%, siendo
superior en el nio. La mayora de las crisis (80%) aparecen
en los dos aos siguientes al traumatismo. En funcin del
momento de aparicin de crisis se distinguen dos situaciones
clnicas. Las crisis agudas, que ocurren en los primeros mi-
nutos despus del traumatismo suelen ser generalizadas t-
nico-clnicas (GTC) y se observan en el 1% de los casos,
desarrollando epilepsia solamente el 3% de ellos. Cuando
aparecen crisis despus del primer da del traumatismo, stas
tienen relacin con la presencia de edema, hemorragia y
cambios estructurales tardos, por lo que se asocian a un ries-
go entre el 30 y 80% de desarrollar epilepsia. Son factores de
riesgo de desarrollar epilepsia postraumtica la alteracin de
conciencia o amnesia de ms de 24 horas de duracin y la
ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGA DE LA EPILEPSIA
Medicine. 2007;9(75):4806-4813 4809
presencia de contusin o hemorragia cerebral; las lesiones
hemorrgicas son las que conllevan el mayor riesgo.
El tratamiento con frmacos antiepilpticos (FAE) no es
til en la prevencin de epilepsia postraumtica; durante el
perodo de tratamiento la aparicin de crisis puede ser pre-
venida, pero despus de suspender el frmaco las crisis se
presentan tanto como en sujetos que no han sido tratados. El
tratamiento durante las dos primeras semanas puede aportar
beneficio, debido a que en este perodo la incidencia de cri-
sis es alta y las complicaciones (aumento de presin intracra-
neal, neumona por aspiracin, luxacin de hombro) pueden
empeorar el pronstico general.
Enfermedad vascular cerebral
Representa la etiologa del 50 a 80% de las epilepsias en ma-
yores de 50 aos. Hasta el 10% de los pacientes con infarto ce-
rebral presentan crisis agudas, en el momento del infarto, y en-
tre el 3 y el 4% de los enfermos que han sufrido un infarto
cerebral desarrollan epilepsia. El riesgo de epilepsia es superior
(25%) tras una hemorragia cerebral. No se ha identificado una
relacin directa entre la gravedad del infarto y el riesgo de de-
sarrollar epilepsia posteriormente. Las crisis precoces, que apa-
recen en las primeras 24 horas o en la primera semana despus
del infarto, pueden empeorar el pronstico del ictus. General-
mente son crisis parciales simples o complejas y secundaria-
mente generalizadas, en algunos casos evolucionan a estado
epilptico. Las crisis tardas aparecen entre los 12 y 24 meses
del accidente cerebrovascular, se relacionan con irritacin cor-
tical por hemosiderina y formacin de tejido cicatricial glitico
en las regiones vecinas al infarto. Estos cambios son ms fre-
cuentes en los infartos hemorrgicos y en los de etiologa em-
blica. Las crisis tardas se asocian con un riesgo superior de
padecer epilepsia que las crisis precoces. Las lesiones corticales
causan epilepsia con ms frecuencia que las de la sustancia
blanca. La evolucin de la epilepsia tras un infarto trombtico
suele ser relativamente benigna, controlndose habitualmente
TABLA 5
Etiologas ms frecuentes en el adulto
Edad (aos) Etiologa
25-40 Traumatismo craneo-enceflico
Tumores primarios del sistema nervioso central
Etilismo crnico
Drogas ilcitas
Epilepsia secundaria a dao cerebral temprano
Malformaciones vasculares
Infecciones del sistema nervioso central
Esclerosis mltiple
41-60 Tumores primarios del sistema nervioso central
Etilismo crnico
Trauma
Enfermedad cerebrovascular incluida vasculitis
Mayores de 60 Enfermedad cerebrovascular isqumica
Tumores cerebrales primarios
Tumores metastsicos
Enfermedad de Alzheimer
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con medicacin, y siendo posible suspender el tratamiento tras
seis meses de control en muchas ocasiones. El pronstico tras
hemorragia e infarto emblico es ms variable. La hemorragia
subaracnoidea se asocia a crisis en el 8 a 24% de los casos, sien-
do stas un factor de mal pronstico, independiente de otras
variables. Las malformaciones vasculares, hemangiomas caver-
nosos y aneurismas pueden ocasionar crisis debido al depsito
de hemosiderina, por efecto de masa o por irritacin de la cor-
teza vecina a la lesin. Aparecen crisis en el 40% de las malfor-
maciones vasculares, siendo stas una de las formas de presen-
tacin ms frecuente, sobre todo en los angiomas cavernosos.
Tumores del sistema nervioso central
La epilepsia asociada a neoplasias cerebrales es ms frecuente
entre los 20 y los 60 aos. En los adultos predominan los tu-
mores de estirpe glial y los meningiomas de localizacin he-
misfrica, a diferencia de los nios, en quienes son ms fre-
cuentes los tumores de fosa posterior (meduloblastoma,
ependimoma y astrocitoma de cerebelo). Los tumores son la
primera causa de epilepsia sintomtica en edades entre 35 y
55 aos. Hasta el 70% de los pacientes con tumores intracra-
neales presentan crisis, las cuales son la manifestacin inicial
en el 20% de los casos. Las neoplasias primarias representan
dos tercios de los tumores cerebrales, el otro tercio lo consti-
tuyen los tumores metastsicos. La epilepsia es ms frecuen-
te en los tumores de estirpe neuronal (tumor neuroepitelial
disembrioplsico, hamartoma, ganglioglioma, gangliocito-
ma), tumores gliales bien diferenciados de lento crecimiento
(astrocitoma de bajo grado, oligodendroglioma) y meningio-
ma; es menos frecuente en tumores de rpido crecimiento
como glioblastomas. Las metstasis cerebrales representan un
tercio de los tumores intracraneales, siendo pulmn, mama y
piel la localizacin ms comn del cncer primario. Las ence-
falitis paraneoplsicas habitualmente cursan con crisis severas
con una elevada recurrencia. El pronstico de la epilepsia
asociada a tumores del sistema nervioso tiene relacin con el
tipo de lesin y su localizacin. Su tratamiento suele requerir
el uso de frmacos antiepilpticos y ciruga, siendo a veces ne-
cesarias la quimioterapia y la radioterapia. Cuando es posible
la extirpacin completa se observa una importante mejora
en las crisis, si bien con frecuencia es necesario mantener el
tratamiento con frmacos. Algunas lesiones incluidas en este
captulo, como hamartomas, gangliogliomas y tumores neu-
roepiteliales disembrioplsicos, son en realidad lesiones dis-
plsicas, relacionadas con alteraciones de la diferenciacin y
migracin neuronal, sin capacidad de proliferacin celular.
En estos casos el tratamiento quirrgico debe plantearse con
el objetivo de controlar las crisis y, por lo tanto, deben ser
evaluados siguiendo un protocolo de ciruga de epilepsia. El
tratamiento con radioterapia o quimioterapia puede mejorar
tambin el control de las crisis. En pacientes tratados con qui-
mioterapia es importante valorar las interacciones farmacoci-
nticas con los frmacos antiepilpticos. Los inductores del
sistema enzimtico P450 (carbamacepina, fenitona, fenobar-
bital, oxcarbacepina, primidona y topiramato) aceleran la
eliminacin de algunos frmacos antineoplsicos y, por lo
tanto, reducen su eficacia. El cido valproico, por ser un in-
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)
4810 Medicine. 2007;9(75):4806-4813
hibidor enzimtico, puede inducir efectos adversos por alar-
gar la vida media de algunos agentes quimioterpicos. Es pre-
ferible por ello usar frmacos sin interacciones farmacocin-
ticas (gabapentina, levetiracetam y pregabalina).
Enfermedades infecciosas
Las infecciones del SNC causan el 3% de las crisis y epilep-
sias; el 10% de las meningitis bacterianas cursan con crisis
agudas, y hasta el 3% desarrollan epilepsia. Los abscesos ce-
rebrales, principalmente los de localizacin frontal y tempo-
ral, pueden cursar con crisis hasta en el 70% de los casos. En-
tre el 10 y 25% de los que sobreviven a una encefalitis
herptica desarrollan epilepsia, siendo ms frecuente en
aquellos que presentaron crisis en el momento agudo. El
riesgo de crisis vara segn el tipo de infeccin. El riesgo au-
menta 16 veces en los casos de encefalitis viral, 4 veces en las
meningitis bacterianas y dos veces en las meningitis aspticas.
La mayora aparecen en los 5 aos siguientes a la infeccin.
La cisticercosis es una de las causas ms frecuentes de crisis
en pases en desarrollo y, debido a la inmigracin proceden-
te de reas endmicas, cada vez se encuentra con ms fre-
cuencia en Espaa. El tratamiento con albendazol o prazi-
quantel puede reducir la frecuencia de crisis GTC en la fase
aguda de la neurocisticercosis, pero no hay evidencia que re-
duzca el riesgo de desarrollar epilepsia. Cualquiera de las
complicaciones del sistema nervioso central asociadas con in-
feccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
puede comenzar o cursar con crisis, siendo las crisis la pri-
mera manifestacin clnica hasta en el 13% de los pacientes.
En su tratamiento deben evitarse frmacos inductores del sis-
tema enzimtico P450 (carbamacepina, fenitona, fenobarbi-
tal, oxcarbacepina, primidona y topiramato) por acelerar la
eliminacin de algunos antirretrovirales y con ello reducir su
eficacia. Los inhibidores enzimticos (cido valproico) pue-
den inducir efectos adversos por aumentar la vida media de
antirretrovirales e inmunosupresores. Por ello es preferible
usar frmacos exentos de interacciones farmacocinticas (ga-
bapentina, lamotrigina, levetiracetam y pregabalina).
Alteraciones metablicas y del equilibro
hidroelectroltico
Responsables del 10 al 15% de las crisis del adulto. El 19%
de las hiperglucemias no acidticas (coma hiperosmolar) en
pacientes diabticos cursan con crisis parciales motoras y
epilepsia parcial continua (situacin focal). La hipoglucemia
sintomtica puede originar crisis parciales o generalizadas en
el 7% de los casos. La hiponatremia suele manifestarse en sus
formas iniciales como confusin que progresa hasta coma y
las crisis (focales y generalizadas) suelen aparecer cuando la
concentracin de sodio es inferior a 115 mEq/l. En la hiper-
natremia aparecen manifestaciones neurolgicas, incluyendo
crisis, hasta en el 50% de los pacientes, generalmente a par-
tir de niveles de sodio superiores a 160 mEq/l, las crisis pue-
den aparecer durante la rehidratacin. En la hipocalcemia
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con niveles de calcio inferiores a 6 mg/dl, las manifestacio-
nes ms habituales son alteraciones del nivel de conciencia y
crisis, que ocurren hasta en el 25% de los casos y suelen ser
generalizadas. La hipomagnesemia puede producir crisis
multifocales y generalizadas a partir de niveles inferiores a
0,8 mEq/l. En estas alteraciones las crisis casi siempre se re-
suelven con la correccin metablica o del equilibrio hidro-
electroltico, algunas veces es necesario el uso de FAE en la
fase aguda, rara vez de forma prolongada. Las porfirias del
grupo heptico pueden cursar con crisis GTC, fundamental-
mente durante los ataques agudos y ms raramente entre es-
tos. Los barbitricos y las sulfonamidas pueden inducir los
ataques. Las benzodiacepinas, carbamacepina, lamotrigina,
fenitona, fenobarbital y cido valproico inducen la produc-
cin de porfirinas, por lo que pueden inducir ataques de por-
firia. Algunos estudios in vitro y casos clnicos aislados indi-
can que la gabapentina, levetiracetam y oxcarbazepina
pueden ser seguros en estos enfermos.
Txicos y medicamentos
El etilismo crnico causa entre el 10 y el 25% de las crisis
sintomticas, stas pueden aparecer durante la intoxicacin
aguda, tras la supresin del alcohol y en el curso del etilismo
crnico. Dos de cada tres casos tienen relacin con privacin
alcohlica y son la primera causa de crisis sintomticas en va-
rones de 25 a 50 aos. Aparecen generalmente despus de 18
a 24 horas de abstinencia, el 90% en las 48 primeras horas.
El 6% tienen crisis mltiples y el 3% estado epilptico. En
el tratamiento se recomienda el uso de benzodiacepinas por
va intravenosa, no siendo aconsejable el tratamiento crni-
co con frmacos antiepilpticos. Deben buscarse otras pato-
logas asociadas que tambin pueden cursar con crisis, algu-
nas de las cuales requieren tratamiento especfico, como por
ejemplo alteraciones metablicas, hematoma subdural y
enfermedad cerebrovascular. Otros txicos son responsa-
bles del 5% de las crisis sintomticas. Las crisis relacionadas
con drogas ilcitas no solamente se dan con el abuso crnico,
sino que tambin pueden aparecer durante el uso ocasional,
siendo las ms frecuentes cocana, anfetaminas, herona y
fenciclidina. Las intoxicaciones por monxido de carbono,
pesticidas (benzahexaclorina), plomo y otras intoxicaciones
accidentales tambin pueden cursar con crisis. Numerosos
medicamentos pueden dar lugar a crisis (tabla 6), la mayora
de ellos en relacin con dosis altas o intoxicacin aguda, pero
en algunas ocasiones (por ejemplo, teofilinas) las crisis pue-
den ser el nico sntoma de toxicidad por el frmaco. La
supresin de frmacos depresores del SNC (benzodicepi-
nas y barbitricos) es otra causa frecuente de crisis en el
adulto.
Epilepsias generalizadas idiopticas
Aunque menos frecuentes que en el joven y el nio, tambin
se presentan en la edad adulta y en el anciano. Cursan con
crisis GTC, ausencias y mioclonas, con hallazgos EEG tpi-
cos de epilepsia generalizada primaria.
ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGA DE LA EPILEPSIA
Medicine. 2007;9(75):4806-4813 4811
Otras causas en el adulto
Las enfermedades desmielinizantes (esclerosis mltiple) se
asocian con crisis y epilepsia en el 5 al 10% de los enfermos.
Las crisis pueden ser la primera manifestacin de la enferme-
dad o la nica manifestacin clnica de un brote. Las crisis
aparecen en el 15% de enfermos de Alzheimer, sobre todo en
etapas tardas, stas suelen ser leves, pero empeoran la fun-
cionalidad del enfermo. En la enfermedad de Creutzfeldt-Ja-
cob las crisis pueden ser el motivo de la primera consulta o
aparecer a lo largo de la enfermedad, siendo frecuentes las
mioclonas refractarias al tratamiento e inducidas por estmu-
los externos. Se observan tanto en la forma clsica como en la
nueva variante de la enfermedad. Las crisis tambin pueden
presentarse en demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad
de Huntington (en el 5% de los enfermos, ms frecuentes en
la forma juvenil) y en cualquier fase de la enfermedad de Wil-
son. La aparicin de crisis en estas enfermedades, en general,
se asocia con una elevada tasa de recurrencia y es aconsejable
el uso de frmacos antiepilpticos de forma crnica. Las cri-
sis tambin pueden aparecer en enfermedades infrecuentes
como enfermedad celaca (incluso en ausencia de sntomas
gastrointestinales), enfermedad de Whipple, vasculitis sist-
micas y vasculitis aislada del SNC. Algunos trastornos del
metabolismo de los aminocidos, protenas o lpidos como la
fenilcetonuria, las ceroidolipofuccinosis y las gangliosidosis
rara vez pueden manifestarse por primera vez en el adulto.
Otros factores etiolgicos
Algunos sujetos previamente sanos, pero con bajo umbral
epileptgeno, pueden presentar crisis en situaciones de es-
trs, falta de sueo, luz intermitente, estmulos visuales
continuos, enfermedades infecciosas sistmicas y cuadros
febriles inespecficos. Aunque esta susceptibilidad suele ex-
presarse en la infancia o la adolescencia, en algunos indivi-
duos puede hacerlo en la edad adulta. En este grupo debe
valorarse la necesidad de iniciar tratamiento con FAE, con-
siderando el riesgo de repetirse la situacin desencadenan-
te de crisis y la repercusin social que puede tener en cada
sujeto de forma individual.
TABLA 6
Frmacos que pueden causar crisis epilpticas
Antidepresivos: tricclicos (especialmente amitriptilina e imipramina), inhibidores de
la monoaminoxidasa, mianserina, bupropin, maprotilina, amoxatina, fluoxetina, litio
Antipsicticos: clorpromacina, promacina, triflupromacina, haloperidol, piperacina,
piperidina, clozapina
Psicoestimulantes: anfetaminas, doxapram, fenilpromanolamina, metilxantinas
Anestsicos: ketamina, halotano, propofol, metohexital
Antiarrtmicos: mexiletina, tocainamida, lidocana y procainamida especialmente por
va intravenosa, propanolol
Opiceos: meperidina, norpetidina, propoxifeno
Antimicrobianos: penicilina (sobre todo intravenosa o intratecal), imipenem, cido
nalidxico, ciprofloxacino, isoniacida (especialmente en acetiladores lentos),
cloroquina, pirimetamina
Antineoplsicos: clorambucil, busulfn, metrotrexato, citarabina, vincristina,
cisplatino
Inmunosupresores: ciclosporina, corticosteroides en dosis altas, azatioprina
Contrastes radiolgicos: derivados de meglumina, metrizamida
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Fisiopatologa de la epilepsia
Fisiologa del impulso elctrico neuronal
Las seales elctricas de las neuronas se producen de dos for-
mas: el potencial de accin, que se propaga a lo largo del axn
de la neurona de forma centrfuga desde el soma, permitien-
do el transporte de la seal dentro de la neurona, y la trans-
misin sinptica, que permite la transmisin de la seal entre
neuronas y se realiza mediante impulsos qumicos que se con-
vierten en seales elctricas. La membrana neuronal es semi-
permeable a diferentes iones que trasportan cargas elctricas.
La permeabilidad de la membrana neuronal le confiere la ca-
pacidad de dar lugar a cambios rpidos que alteran dramti-
camente la diferencia de potencial entre el interior y el exte-
rior de la clula. Mientras la membrana mantiene el potencial
de reposo, los iones de Na+, que estn en concentraciones altas
en el espacio extracelular, fluyen lentamente hacia el interior
de la clula, y los iones de K+ fluyen hacia el exterior de la c-
lula. Una bomba activa de Na+/K+, que utiliza adenosina tri-
fosfato (ATP) para obtener la energa, reemplaza los iones
desplazados. El flujo hacia el interior de los iones cargados
positivamente, Na+ y Ca2+, incrementa la tendencia de la
membrana hacia la despolarizacin, mientras que la entrada
en la clula de los iones de K+ y Cl- desva el potencial de
membrana hacia la hiperpolarizacin. Cuando la membrana
celular se despolariza hasta su umbral, los canales de Na+ se
abren, permitiendo que los iones de Na+ entren en el espacio
intracelular y dando lugar a un potencial de accin. La salida
de K+ de la clula lleva a la repolarizacin.
La propagacin de los potenciales de accin a lo largo de
los axones transmite informacin en el sistema nervioso.
Cuando la terminal presinptica del axn es estimulada por
un potencial de accin se produce la entrada de Ca2+ en la
clula, y sta desencadena la liberacin de neurotransmi-
sores. Los neurotransmisores se acoplan a los receptores de
membrana postsinpticos. Este proceso da lugar a potencia-
les postsinpticos excitadores (PPSE) e inhibidores (PPSI).
La suma de los PPSE y PPSI sincronizados da lugar a la ac-
tividad elctrica que se registra en el EEG. Glutamato (Glu)
y aspartato (Asp) son los principales neurotransmisores exci-
tadores del SNC, mientras que el cido gamma-aminobut-
rico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor.
Citoarquitectura y organizacin anatmica
de la corteza cerebral
La propagacin de la actividad elctrica cerebral est media-
da por una serie de factores citoarquitectnicos y anatmicos
de la corteza cerebral. Segn su estructura se distinguen tres
tipos de corteza cerebral: paleocrtex, arquicrtex y neocr-
tex. El paleocrtex lo constituye la corteza olfatoria y pirifor-
me. El arquicrtex incluye el hipocampo y el giro dentado, y
el neocrtex el resto de la corteza cerebral. Las epilepsias
afectan a estas estructuras de la corteza cerebral y sus cone-
xiones con las estructuras dienceflicas y con el tronco cere-
bral. El neocrtex contiene seis tipos de neuronas: piramida-
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)
4812 Medicine. 2007;9(75):4806-4813
les, estrelladas (tambin llamadas granulares), horizontales,
fusiformes, en cesta y clulas de Martinotti. Las neuronas pi-
ramidales estn alineadas verticalmente y constituyen las
principales neuronas emisoras de impulsos, cuentan con ar-
borizaciones dendrticas muy extensas, y terminales sinpticas
excitadoras que facilitan la propagacin de la actividad elc-
trica. Las clulas granulares o estrelladas son las segundas ms
numerosas, representan la poblacin interneural principal y
son responsables de la transmisin de impulsos inhibidores
y excitadores. Los axones de las neuronas horizontales y gra-
nulares, y las colaterales de las neuronas piramidales y fusi-
formes se distribuyen de forma transversal, paralelos a la su-
perficie de la corteza. Los axones de las clulas piramidales,
fusiformes, estrelladas y de Martinotti forman redes radiales
con proyecciones y fibras de asociacin verticales. Las fibras
de proyeccin transmiten impulsos aferentes y eferentes a la
corteza. Las fibras eferentes se originan en el crtex y des-
cienden a lo largo de la corona radiada y la cpsula interna.
Las fibras aferentes se originan principalmente en el tlamo,
se dirigen hacia la cpsula interna y a partir de sta se pro-
yectan sobre toda la corteza cerebral. Las diferentes regiones
de la corteza se conectan entre s mediante fibras de asocia-
cin, stas se agrupan en varios haces: el fascculo uncinado
(conecta el giro orbitofrontal con las porciones anteriores del
lbulo temporal), el fascculo arcuato (conecta los giros fron-
tales superior y medio con el lbulo temporal), el cngulo (co-
necta porciones mediales de los lbulos frontal y parietal con
el parahipocampo y otras regiones adyacentes), el fascculo
longitudinal inferior conecta partes del lbulo occipital con el
temporal, y los fascculos longitudinal superior y occipito-
frontales superior e inferior conectan los lbulos occipital y
parietal con el lbulo frontal. Las comisuras cerebrales (cuer-
po calloso, frnix y comisura blanca anterior) conectan las re-
giones homlogas de cada hemisferio entre s.
Epileptognesis
La epileptognesis es el proceso mediante el cual un grupo de
neuronas, generalmente de la corteza cerebral, desarrolla una
excitabilidad exagerada y alcanza un estado en el que puede
producir crisis epilpticas de forma espontnea. En la fisiopa-
tologa de las epilepsias estn involucrados dos tipos de fen-
menos: el inicio de descargas repetitivas anmalas por un gru-
po de neuronas y la propagacin de estas descargas a otras
neuronas vecinas y distantes. La epileptogenicidad est causa-
da por alteraciones en poblaciones neuronales que dan lugar
a la disminucin de sus propiedades inhibidoras o al aumen-
to de las excitadoras. Las alteraciones electrolticas, los fr-
macos y los txicos pueden dar lugar a crisis epilpticas por
alterar el equilibrio entre la excitabilidad y la inhibicin neu-
ronal. El aumento del K+ extracelular facilita las descargas
neuronales repetitivas. La hipocalcemia aumenta la excitabi-
lidad de la membrana neuronal, facilitando la sincronizacin
y la propagacin del impulso neuronal anormal. La hipomag-
nesemia, hiperglucemia, hipoxia e isquemia tambin pueden
dar lugar a crisis epilpticas. Algunos frmacos como los an-
tidepresivos tricclicos y txicos como el cido domoico
tambin facilitan la aparicin de crisis. La aparicin de crisis
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epilpticas puede estar relacionadas con alteraciones en la
neurotransmisin (en relacin con alteraciones estructurales
de los receptores de los neurotransmisores y de los canales i-
nicos), cambios en el medio inico, alteraciones en la morfo-
loga de las neuronas y en los circuitos neuronales. Adems de
factores ambientales, en la patogenia de la epilepsia influyen
tambin factores genticos, que modulan la mayor suscepti-
bilidad de cada individuo a padecer crisis recurrentes. Se su-
pone que son numerosos los genes que influyen en la excita-
bilidad neuronal, y en la mayora de las situaciones cada
paciente desarrolla epilepsia de un tipo o severidad en fun-
cin de la accin combinada de varios genes. Sin embargo,
adems se han identificado numerosas epilepsias que estn
determinadas por la presencia de mutaciones en un solo gen.
Muchas de ellas estn relacionadas con mutaciones en genes
codificadores de subunidades de canales inicos o con recep-
tores de membrana. En otras ocasiones son genes implicados
en los procesos de migracin neuronal que tiene lugar duran-
te la formacin embrionaria de la corteza cerebral.
Bibliografa recomendada

Importante

Muy importante

Metaanlisis

Ensayo clnico controlado

Epidemiologa
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