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SECCIN III
CAPTULO 18:
BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO

Torales-Ibaez


INTRODUCCIN

El ion Ca++ juega un importante papel en muchos
procesos biolgicos, vitales para el organismo. Su
presencia es indispensable para la coagulacin de
la sangre, el acoplamiento est imulo secrecin de
las glndulas exocrinas y endocrinas, la liberacin
de los neurotransmisores en el sistema nervioso,
participando tambin en los procesos de exocito-
sis. En el tejido muscular el grado de relajacin o
contraccin depende de la concentracin intrac e-
lular de calcio; sin ion calcio no hay interaccin
entre la actina y la miosina y por ende proceso
contrctil.

Las drogas bloqueantes de los canales de cal cio
que disminuyen la entrada de calcio en el corazn
y en el msculo liso representan el adelanto mas
importante de la teraputica cardiovascular de la
dcada del 70. El tratamiento de la angina de
pecho, la hipertensin arterial y las arritmias car-
diacas se beneficiaron con el uso de estos agen-
tes.

MSCULO CARDACO. MSCULO LISO.
PAPEL DEL CALCIO

El ion calcio cumple un papel fundamental en la
despolarizacin elctrica de la membrana y en el
proceso de excitacin contraccin de la fibra
muscular. Para entender la farmacologa de los
antagonistas clcicos, se hace necesario repasar
los mecanismos bsicos involucrados con el cal -
cio, en el msculo liso y en el corazn. En el
cuadro 1, se detallan los principales procesos
regulados por el calcio, y sus principales mani -
festaciones fisiolgicas.


Msculo liso: Una diferencia importante entre el
msculo esqueltico y el cardiaco y liso, es que
el primero depende nicamente de sus depsitos
intracelulares de calcio para iniciar y completar la
contraccin, a diferencia de la fibra muscular lisa
y cardiaca, que requieren de la entrada de una
canti dad adicional de calcio para elevar la con-
centracin intracelular. Adems el ingreso del ion
al citoplasma desde el ex terior, acta como un
factor de li beracin del calcio intracelular deposi-
tado en el retculo sarcoplsmico.


Cuadro 1: Procesos regulados por el calcio en el
corazn y msculo liso.

Procesos regulados por
el calcio
Manifestacin fisiol-
gica o fisiopatolgica

CORAZN

Despolariz. Nd. SA Actividad marcapaso
Desp. Ndulo AV Conduccin AV
Contraccin Contractilidad miocrdica

MSCULO LISO

Contraccin msculo liso
vascular
Resistencia perifrica es-
pasmo coronario
Msculo bronquial Tono broncomotor
Msculo liso G-I Espasmo esofgico. Moti-
lidad G-I
Msculo genitourinario Contrac.urteres -vejiga
Msculo liso uterino Dismenorrea, trabajo de
parto


Debido a que el grado de contraccin o relajacin
del msculo liso vascular esta en intima relacin
con el nivel de concentracin intracelular de cal-
cio, es importante comprender los procesos que
regulan tal concentracin.

Las fuentes de calcio desde las cuales este ca-
tin puede ser liberado para aumentar la con-
centracin de calcio libre son: los sitios de de-
psito intracelular o el liquido extracelular. El ret-
culo sarcoplsmico, es la fuente primaria de cal-
cio intracelular relacionado con el proceso con-
trctil. La membrana celular representa una barre-
ra para la entrada de calcio; cuando la per-
meabilidad de la membrana aumenta se abren 2
tipos canales de calcio: uno dependiente de la
disminucin del potencial de la membrana (canal
voltaje dependiente-canal lento); otro que es acti-

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vado por la accin del agonista del receptor de
membrana (canal activado por receptor).

Las sustancias agonistas que causan contrac-
cin en el msculo liso vascular lo hacen au-
mentando la concentracin intracelular de calcio
ya sea por liberacin de calcio de los sitios de
depsito intracelular; por aumento de la permeabi-
lidad de la membrana al calcio o por ambos me-
canismos.

En el msculo vascular liso los depsitos de cal-
cio intracelular son mnimos debido al pobre desa-
rrollo del retculo sarcopls mico y por ello estas
clulas son muy dependientes de la entrada de
calcio extracelular para mantener la concentra-
cin. El nivel del estado contrctil en el msculo
liso vascular depende de la concentracin de cal-
cio en el citoplasma.

En la fibra muscular lisa la contraccin esta regu-
lada por una protena denominada calmodulina.


Fig.1

El calcio se une a la calmodulina lo cual permite
la unin de la calmodulina a la miosinquinasa de
cadena ligera. El complejo calmodulina-
miosinquinasa fosforila la miosina determinando la
interaccin entre la actina y la miosina provo-
cando la contraccin. La defosforilacin de la
miosina por una fosfatasa determina la relajacin.


En el msculo liso arterial, contraccin es si -
nnimo de vasoconstriccin, aumento de la pre-
sin arterial y de la resistencia al flujo sanguneo.


Msculo cardiaco: La contraccin de las clulas
del miocardio puede ser iniciada sin calcio extra-
celular, pero las reservas de cal cio intracelular en
la clula miocrdica son limitadas. La entrada de
calcio extracelular a las clulas miocrdicas es
esencial para la interaccin de las protenas que
son responsables de la contraccin mecnica del
corazn.



Fig. 2

Las protenas contrctiles actina y miosina re-
ciben la influencia inhibidora de la troponina y
tropomiosina. La unin del calcio con el compl ejo
troponina tropomiosina anula este efecto inhibidor
permitiendo la interaccin de la actina con la mio-
sina. La energa para esta interaccin tambin de-
pende del calcio como activador de la ATPasa de
las miofibrillas. Por este motivo las sustancias
que facilitan o promueven el ingreso de calcio a la
clula muscular cardiaca aumentan la contractili-
dad miocrdica.

La despolarizacin elctrica en el msculo car-
diaco se inicia con un rpido ingreso de sodio a
travs de canales especficos denominados cana-
les rpidos, el ingreso de calcio sigue un ritmo
mucho mas lento y tiene lugar durante la meseta
del potencial de ac cin, el calcio pasa a travs de
la membrana celular por canales denominados
canales lentos (operados por voltaje) ya que esto
canales se abren y cierran mas lentamente que
los canales rpidos. (Fig.1)

Los agentes bloqueadores del calcio afec tan el
movimiento del calcio en este sitio de la mem-
brana celular.
Debe recordarse que en el msculo esqueltico el
calcio esta ampliamente almacenado en el retcu-
lo sarcoplsmico, el que provee suficiente calcio
para iniciar y mantener la contraccin, no neces i-
tando por lo tanto, el msculo esqueltico de la
entrada de calcio extracelular para cada contrac-
cin. Por eso los antagonistas clcicos no ejer-
cen accin sobre el msculo esqueltico.



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Tabla 2: Farmacologa comparativa

Diltiazem Nifedipina Verapamil

Vasodilatacin coronaria +++ +++ ++
Vasodilatacin perifrica + +++ ++
Contractilidad + accin refleja +
Frecuencia cardaca + accin refleja
Ndulo AV (conduccin) ---


Electrofisiologa cardiaca : Como sealamos el
cal cio participa activamente en la generacin del
potencial de ac cin de las fibras cardiacas, ya
sea del tejido especializado de conduccin como
de la fibra muscular contrctil. Las clulas del n-
dulo sinusal y las de la porcin proximal del ndu-
lo AV (figura 2), presentan un potencial de trans-
membrana en reposo menor (-65 mV) por lo que
tienen una despolarizacin mas lenta que le con-
fiere una baja velocidad de conduccin. La confi-
guracin general del potencial de accin es mas
redondeada. Este potencial de accin esta muy
influido por la corriente lenta de calcio.


ORIGEN Y QUMICA: Son drogas de origen sint-
tico con estructuras qumicas diferentes, siendo
las drogas prototi pos la nifedipina, el verapamilo y
el diltiazem. En el cuadro 2 se detallan las princi-
pales drogas de cada grupo. La nifedipina es una
dihidropiridina, grupo qumico del cual derivan
muchas sustancias calcio antagonistas. El vera-
pamilo tiene una estruc tura qumica similar a la
papaverina, mientras que el di ltiazem se parece a
las benzodiacepinas.

FARMACODINAMIA

ACCIONES FARMACOLGICAS. APARATO
CARDIOVASCULAR:

Las acciones farmacolgicas de los antagonistas
cl cicos sern diferentes segn se trate de fibras
musculares lisas de los vasos, clulas del tejido
especializado de conduc cin o fibras del miocar-
dio contrctil. Si bien todos tienen como propie-
dad comn su ac cin vasodilatadora coronaria,
tienen distinta selectividad para los restantes
sitios de accin. La tabla 2 seala la farmacologa
comparativa.

Circulacin coronaria:

Todos los bloqueantes de los canales de calcio
producen relajacin arteriolar, vasodilatacin y
aumento del flujo sanguneo coronario. Por este
mecanismo alivian el es pasmo y mejoran la i s-
quemia en la angi na vasoespstica. Esta accin
vasodilatadora coronaria es consecuencia de los
efectos de sobre el msculo liso vas cular (ver mas
adelante)

Estas drogas tambin han demostrado su utili dad
en la angina de pecho estable donde el mecanis-
mo principal no es el espasmo de las arterias
coronaria sino la es tenosis proximal ateroescler-
tica que no permite aumentar el flujo sanguneo
coronario ante mayores requerimientos del mio-
cardio.


Cuadro 2:
Dihidropirimidinas Nifedipina
Nitrendipina
Nicardipina
Nimodipina
Nisodipina
Niludipina

Fenilalquilaminas

Verapamilo
Gallopamil
Benzotiacepinas
Diltiazem
Fosfedil

Presin arterial:
La disminucin de la presin arterial es otra ac-
cin caracterstica de los bloqueantes cl cicos.
Esta accin hipotensora se debe funda-
mentalmente a la relajacin arteriolar sistmica
con vasodilatacin que es tas drogas producen. De
los tres agentes la nifedipina es la ms potente
como dilatadora arteriolar perifrica.

Como consecuencia de la disminucin de la pre-
sin arterial que se produce con la nifedipina se
activa por va refleja el sistema simptico.

El verapamilo produce disminucin de la presin
arterial por vasodilatacin arteriolar pero su efecto
es menor por lo que la respuesta simptica refleja
es ms atenuada.


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El diltiazem tambin produce vasodilatacin art e-
riolar y disminucin de la presin arterial siendo
sus efectos menos intensos en comparacin con
los anteriores.
Mecanismo de accin:
Los bloqueantes clcicos disminuyen la entrada
de calcio en el msculo liso arterial, bloqueando
los canales lentos de calcio dependientes de
voltaje, la menos concentracin intracelular de
calcio lleva a una disminucin del estado contrc-
til con la consiguiente vasodilatacin arterial.

Corazn. Efecto inotrpico negativo:
El calcio juega tambin un papel preponderante
en el estado contrctil del miocardio, el aumento
del calcio citoslico se acompaa de un aumento
de la fuerza de contraccin cardaca. Convi ene
recordar que algunas drogas con efecto inotrpico
positivo como los glucsidos cardacos y los sim-
paticomimticos deben su accin a que por distin-
tos mecanismos aumentan la concentracin in-
tracelular de calcio. Los antagonistas de los cana-
les de calcio al dismi nuir la entrada de calcio que
se produce durante la meseta del potencial de
accin ejercen un efecto inotrpico negativo. En
este sentido el verapamilo es una droga que tiene
los efectos inotrpicos negativos ms definidos.
El diltiazem tambin tiene efect os inotrpicos
negativos pero menos importantes. La nifedipina
si bien presenta "in vitro" un claro efecto inotrpi-
co negativo, cuando se administra a un paciente
sus efectos sobre el corazn se minimizan por la
actividad refleja simptica que desencadena.

Electrofisiologa cardaca. Acciones antia-
rrtmicas.

En los ndulos sinusal y AV la despolarizacin
depende de una corriente lenta de calcio, por este
motivo, otro de los efectos que se observan con
los antagonistas clcicos es la disminucin de la
frecuencia cardaca y la velocidad de conduccin
a nivel nodal. El verapamilo es el que ejerce los
efectos ms claros sobre el tejido especializado
de conduccin y son estos efectos la base de su
uso en el tratamiento de las taquicardias supra-
ventriculares con mecanismo de reentrada. El
diltiazem tambin tiene efectos sobre la electrofi-
siologa cardaca aunque de manera menos i n-
tensa. La estimulacin simpt ica refleja que des-
encadena la nifedipina amort igua los efectos di-
rectos sobre los ndulos sinusal y AV.

OTRAS ACCIONES FARMACOLGICAS.

Los bloqueantes de los canales de calcio dis-
minuyen la contractilidad de la musculatura lisa
de todo el organismo aunque sus acciones a este
nivel son mucho menos potentes que las que se
observan a nivel del aparato cardiovascular.

FARMACOCINTICA

En la tabla se detallan las principales caracte-
rsticas farmacocinticas.

Farmacocintica de los bloqueantes clcicos

Va oral Dosis
diaria en mg
Absorcin
%
Biodispo-
nibilidad %
Metabolismo
Excrecin
Ligado a
protenas
t plasm-
tica hs.
Nifedipina 30-120 90 65 heptico-renal 90 2,5-5
Verapamilo 240-480 90 10-20 heptico-renal 90 3-4,8
Diltiazem 180-360 90 25-35 heptico-renal 75 4,1-5,6


A continuacin se detallan algunos rasgos par -
ticulares de cada droga.

El verapamilo tiene un metabolismo del primer
paso heptico muy intenso por lo que su bio-
disponibilidad es baja, algunos de sus metabolitos
son activos pero menos potentes. Los pacientes
con insuficiencia heptica de cual quier origen
tienen aumentada la biodisponibilidad y la vida
media por lo que deben disminuirse las dosis en
consonancia con el grado de deterioro de la fun-
cin heptica. Esta droga puede administrarse por
va endovenosa siendo sta la va elegida para
tratar las taquicardias supraventriculares por reen-
trada.
El Diltiazem tiene una biodisponibilidad disminui-
da por un metabolismo heptico del primer pas a-
je. Se excreta por el rin. La va oral es la habi-
tualmente utilizada con esta droga. Parte de la
droga sufre circulacin enteroheptica. Puede
administrarse por va endovenosa.

La nifedipina tiene la mayor biodisponibilidad por
va oral. Tambin puede ser absorbida compl eta-
mente por va sublingual, como es muy sensible
no se dispone por va parenteral. Cerca del 98%
de la droga est unida a protenas plasmticas.

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En el hgado se metaboliza a productos inactivos
que se excretan por rin.

EFECTOS INDESEABLES

En general las drogas que estamos considerando
son bien toleradas, sin embargo algunos efectos
indeseables pueden presentarse como conse-
cuencia de la vasodilatacin arterial, el inotropis-
mo negativo o de las acciones sobre el automa-
tismo y la conduccin del nodo sinusal y AV.

La nifedipina puede provocar hipotensin arterial,
edemas en miembros inferiores , cefaleas, ma-
reos, sensacin de calor y enrojecimiento en cara
y cuello, nauseas, vmitos; rara vez en pacientes
con cardiopata coronaria, puede producir fen-
meno de robo de flujo coronario y agravamiento de
la angina de pecho.

El verapamilo en un pequeo porcentaje produce
enrojecimiento, prurito, mareos, constipacin,
parestesia, vrtigo, edema de miembros inferiores.
En pacientes con insuficiencia cardaca o con
trastornos de la conduccin AV o con enfermeda-
des del nodo sinusal, deben extremarse los cui-
dados sobre todo cuando se utiliza la v.i.v. ya que
en estos pacientes los efectos sobre el inotropis-
mo y la conduccin pueden agravar su situacin.

Por sus efectos sobre el corazn, la adminis-
tracin conjunta de betabloqueantes con vera-
pamilo o diltiazem, deber extremar los cuidados
sobre el paciente.

La nifedipina por los reflejos simpticos que des-
encadena es la indicada para administrarse junto
con beta bloqueantes.

El diltiazem es el que menos efectos colaterales
presenta, sin embargo, algunos pacientes pueden
presentar cefaleas, mareos, constipacin y con-
gestin nasal. Al igual que en el caso anterior
controlar al paciente cuando se administre esta
droga con betabloqueantes o apacientes con alte-
raciones sinusales y de la conduccin AV.

USOS TERAPUTICOS

Angina de Prinzmetal: (angina variante-primaria,
vasoespstica)

El espasmo en las arterias coronarias es la causa
de la isquemia transitoria de los pacientes con
angina de reposo o de Prinzmetal; estos pacien-
tes no tienen un aumento de la demanda de ox -
geno del miocardio, el episodio doloroso es pro-
ducido por una disminucin del flujo coronario
secundario al espasmo de las arterias coronarias
principales. Tambin el espasmo coronario puede
complicar y agravar una angi na por ateroesclero-
sis coronaria. Los bloqueantes de los canales de
calcio son efectivos en el tratamiento de este tipo
de angina. Tanto la nifedipina como el verapamilo
y el diltiazem han demostrado su eficacia para
producir una remisin de los sntomas. En estos
pacientes la frecuencia del dolor, el consumo de
nitratos y hospital izaciones disminuyeron signifi-
cativamente con el uso de estos agentes. Las
dosis diarias utilizadas varan segn el compues-
to. Nifedipina 40 a 120 mg/da. Verapamilo 240-
480 mg/da y el Diltiazem 130-360 mg/da.

Los efectos favorables en este tipo de angina son
secundarios a la vasodilatacin coronaria que se
produce.

Angina de esfuerzo:

Los pacientes con angina de esfuerzo tienen sus
sntomas debido a una obstruccin ate-
roesclertica importante de una o ms arterias
coronarias. Estas obs trucciones "fijas" limitan la
cantidad de oxgeno que puede ser entregado al
miocardio en respuesta al aumento de la deman-
da que se produce con el es fuerzo. Factores di-
nmicos como el espasmo coronario juegan un
papel menos importante en la produccin del dolor
de estos pacientes. Los bloqueadores de los ca-
nales de calcio son eficaces en el tratamiento de
la angina de esfuerzo o inducida por el ejercicio.
Estas drogas producen un aumento signifi cativo
de la tolerancia al esfuerzo con disminucin en
la frecuencia de episodios de dolor anginoso y del
consumo de nitratos. Su efecto benfico sera
debido a una disminucin de la demanda miocr-
dica de ox geno secundaria a la disminucin en la
presin arterial, la frecuencia cardaca o contracti-
lidad que estas drogas pueden provocar.

Los efectos antianginosos de los bloqueantes
clcicos pueden relacionarse con la reduccin de
los cambios inducidos por el ejercicio en la fre-
cuencia cardaca, presin arterial o contractilidad
miocrdica, lo que lleva a una disminucin en la
demanda de oxgeno. Las dosis diarias utilizadas
son las mismas sealadas para la angina variable.

Hipertensin arterial:

Por su actividad vasodiladora arterial, los blo-
queantes de los canales de calcio son de valor en
el tratamiento de la hipertensin sistmica. Se ha
postulado tambin que alteraciones en la cintica
del calcio dentro de las paredes del vaso podran
ser importantes en la patognesis de la hiperten-

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sin, lo que dara una base racional para el uso
de estas drogas en esta enfermedad. El grado de
la disminucin de la presin sangunea est direc-
tamente relacionado a la magnitud de la presin
arterial (antes del tratamiento) o de la resistencia
vascular perifrica. En sujetos normotensos el
descenso de la presin arterial es de menor mag-
nitud.

Todos los bloqueantes de los canales de calcio
pueden utilizarse en el tratamiento de la hiper-
tensin ar terial, sin embargo la nifedipina es el
ms potente vasodilatador arteriolar y lo hace en
concentraciones que tienen pocos efectos sobre
el corazn.

La nifedipina puede, adems, ser utilizada por va
sublingual cuando se desea un descenso rpido
de la presin arterial. Estos agentes pueden utili-
zarse en combinacin con otras drogas antihiper-
tensivas, por ejemplo diurticos y betabloquean-
tes. En pacientes con cardiopata coronaria e
hipertensin arterial, la combinacin de un
bloqueante y un antagonista clcico provee una
base racional del tratamiento. De los 3 antagonis-
tas clcicos el ms utilizado es la nifedipina. La
dosis puede variar entre 30 y 120 mg/da en 4
tomas.

Arritmias cardacas:

Taquicardia paroxstica supraventricular. El vera-
pamilo en dosis de 5-10 mg/da por va endoveno-
sa es la droga de eleccin en el tratamiento de
taquicardias paroxsticas supraventriculares que
tienen un mecanismo de reentrada a nivel del
nodo AV o conexiones AV anmalas (del tipo de
Wolff Parkinson White) el verapamilo tambin
puede ser til para la disminucin de frecuencia
ventricular elevada en la fibrilacin o aleteo auricu-
lar. El diltiazem tambin es efectivo en las taqui-
cardias supraventriculares por reentrada.

Miocardiopata hipertrfica:
En pacientes con miocardiopata hipertrfica obs-
tructiva, el grado de obstruccin mecnica para la
eyeccin de sangre por el ventrculo izquierdo
depende de la fuerza de contraccin miocrdica.

Los bloqueantes que disminuyen el inotropismo
han resultado efectivos para el tratamiento de esta
enfermedad.

El verapamilo por sus aciones inotrpicas ne-
gativas constituye una alternativa de reemplazo a
los bloqueantes en el tratamiento de estos pa-
cientes, 60-120 mg cada 6 horas son las dosis
habituales para este tipo de patologa.

Otros usos teraputicos:

Los antagonistas clcicos tambin se han utili-
zado en la profilaxis de la migraa, el vasoes-
pasmo cerebral secundario a hemorragia suba-
racnoidea, en el fenmeno de Reynaud, la hi-
pertensin pulmonar primaria. En la circulacin
extracorporea como integrante de la mezcla car-
diopljica. En la colitis espasmdica, en la insu-
ficiencia cardaca congestiva como integrante de
la teraputica vasodilatadora.

RESUMIENDO:

El ion calcio es fundamental para el proceso
contrctil del tejido muscular.

El aumento del calcio intracelular produce un
aumento del estado contrctil.

En el corazn y en el msculo liso la entrada
de calcio desde el intersticio es necesario pa-
ra mantener la contraccin ya que los depsi-
tos intracelulares de este catin no son muy
importantes.

En el msculo esqueltico los depsitos in-
tracelulares son tan importantes que el ingre-
so de calcio que se produce con el potencial
de accin no es necesario para producir la
contraccin.

El pasaje de calcio a travs de la membrana
celular puede producirse por distintos cana-
les, los canales dependientes de voltaje (ca-
nales lentos) y los canales mediados por re-
ceptores son los ms importantes.

Los bloqueantes o antagonistas clcicos
disminuyen la entrada de calcio a la clula
operando sobre los canales dependientes de
voltaje.

Por la participacin ms importante que tiene
la entrada de calcio extracelular durante el po-
tencial de accin, se comprende las acciones
relevantes de los bloqueantes de los canales
de calcio en el tejido muscular vascular y en
el nodo sinusal y AV.

La disminucin de la entrada de calcio produ-
cida por los antagonistas clcicos conll eva a
una disminucin del estado contrctil con la
consiguiente vasodilatacin, aumento del flujo
y disminucin de la presin arterial.