INTRODUCCIN

La insulina es una hormona anablica que permite disponer a las clulas del La insulina es una hormona anablica que permite disponer a las clulas del
aporte necesario de glucosa para los procesos de sntesis con gasto de energa. aporte necesario de glucosa para los procesos de sntesis con gasto de energa.
Esto se da gracias al proceso de la gluclisis y de la respiracin celular de donde Esto se da gracias al proceso de la gluclisis y de la respiracin celular de donde
se obtendr la energa necesaria en forma de ATP. Esta hormona es liberada por se obtendr la energa necesaria en forma de ATP. Esta hormona es liberada por
las clulas beta del pncreas cuando el niel de glucosa en sangre es alto. !u las clulas beta del pncreas cuando el niel de glucosa en sangre es alto. !u
funcin principal es la de faorecer la incorporacin de glucosa de la sangre funcin principal es la de faorecer la incorporacin de glucosa de la sangre
hacia las clulas. hacia las clulas.
Por otra parte" el glucagn" es una hormona peptdica que elea el niel de Por otra parte" el glucagn" es una hormona peptdica que elea el niel de
glucosa en la sangre. #uando el organismo requiere ms a$%car en la sangre" las glucosa en la sangre. #uando el organismo requiere ms a$%car en la sangre" las
clulas alfa del pncreas elaboran glucagn. El glucagn moili$a las reseras de clulas alfa del pncreas elaboran glucagn. El glucagn moili$a las reseras de
glucosa presentes en el hgado en forma de glucgeno. glucosa presentes en el hgado en forma de glucgeno.
En un paciente con problemas de obesidad" hipertenso" dislipidmico" con En un paciente con problemas de obesidad" hipertenso" dislipidmico" con
sndrome metablico" con una secrecin anormal de insulina" una resistencia a sndrome metablico" con una secrecin anormal de insulina" una resistencia a
dicha hormona pero sin descontrol glicmico" los fenmenos metablicos que dicha hormona pero sin descontrol glicmico" los fenmenos metablicos que
llean a cabo los mecanismos de formacin" almacenamiento y utili$acin de las llean a cabo los mecanismos de formacin" almacenamiento y utili$acin de las
diferentes molculas necesarias para la obtencin de energa y el mantenimiento diferentes molculas necesarias para la obtencin de energa y el mantenimiento
de la homeostasis corporal" se en alteradas de forma pronunciada" de la homeostasis corporal" se en alteradas de forma pronunciada"
desencadenando una serie de fenmenos patolgicos en los diferentes te&idos desencadenando una serie de fenmenos patolgicos en los diferentes te&idos
'heptico" muscular" y adiposo( encargados de reali$ar dichas acciones. A 'heptico" muscular" y adiposo( encargados de reali$ar dichas acciones. A
continuacin e)plicaremos de forma detallada" los efectos metablicos de cada continuacin e)plicaremos de forma detallada" los efectos metablicos de cada
una de estas hormonas. una de estas hormonas.
INSULINA
Qu es y para qu sirve la insulina?
La insulina es una hormona del aparato digestio que tiene la misin de facilitar
que la glucosa que circula en la sangre penetre en las clulas y sea
aproechada como energa.
La insulina se produce en el pncreas" concretamente en las clulas beta
pancretica.
El pncreas es una glndula situada detrs del estmago" al mismo niel que el
hgado" pero en la parte i$quierda de la cintura. #uando se empie$a a comer
alimentos que contienen hidratos de carbono" se actian unos sensores y el
pncreas empie$a a producir insulina que libera directamente a la sangre.
Para que la insulina sea efectia deben cumplirse dos condiciones*
1. +ue el pncreas segregue insulina en cantidad suficiente
2. +ue las clulas la identifiquen y permitan su accin.
El pncreas" entre otras sustancias" segrega la insulina y tambin el glucagn. El
glucagn es otra hormona que tiene el efecto e)actamente contrario al de la
insulina. Es hiperglucemiante 'hace subir los nieles de glucosa en la sangre(
ESTRUCTURA
La unidad antomo funcional del pncreas endocrino son los islotes de
Langerhans" cuya masa corresponde a ,- del peso total del rgano. En
ellos se sinteti$an la insulina 'clulas beta(" el glucagn 'alfa( y la
somatostatina 'delta(. Los islotes tienen una fina red ascular y estn
dotados de un sistema enoso tipo portal orientado desde las clulas beta"
hacia las alfa y delta. Estn inerados por el sistema nerioso autnomo y
e)isten comunicaciones intercelulares.
Las clulas . de los islotes pancreticos sinteti$an insulina a partir de un
precursor de cadena %nica de ,,/ aminocidos llamado preproinsulina.
La insulina est compuesta de 0 cadenas de pptidos 'subunidades(" A y
1" unidas por un pptido conector. !e establece un enlace disulfuro en el
interior de la subunidad A y dos entre ambas subunidades 'A y 1(.
En casi todas las especies hay un gen %nico que codifica para la insulina" y
un producto protenico %nico. Empero" las ratas y los ratones tienen dos
genes que codifican para la insulina y sinteti$an dos molculas que
difieren entre s por dos residuos de aminocidos en la cadena 1.
0 molculas de 2n
03
estn coordinadas en el he)mero tiene una
participacin funcional en la formacin de cristales" y que la cristali$acin
facilita la conersin de proinsulina en insulina" as como el
almacenamiento de la hormona.
La insulina es he)amrica en preparaciones demasiado concentradas.
#uando la hormona se absorbe" y la 45 6 hasta cifras fisiolgicas" se disocia
en monmeros monmero sea la forma biolgicamente actia de la
insulina.
7iembro de una familia de pptidos relacionados* Factores del crecimiento
insulinoides '89:( en contraste con la insulina" los 89: se producen en
muchos te&idos funcin de mayor importancia en la regulacin del
crecimiento que en la del metabolismo.
89:;, mediadores probables del efecto de la hormona del crecimiento
'somatomedinas(.
Acciones de la insulina faorecedoras del crecimiento mediadas por el
receptor 89:;,
SNTESIS SECRECIN
LAS CELULAS !ETA LA INSULINA
El gen responsable de la sntesis est en el bra$o corto del cromosoma
,,. El primer pptido de su sntesis es la <pre;proinsulina<. En el retculo
endoplsmico se pliega espacialmente con 0 puentes disulfuros" formndose
la <proinsulina<. En el 9olgi se estructura una membrana alrededor de un
n%mero de molculas" constituyndo un grnulo. Por la accin de en$imas
proteolticas la pro;insulina genera cantidades equimolares de insulina y
pptido #. Adicionalmente" e)iste captacin de $inc" formndose molculas
de $inc;insulina.
La progresin de los grnulos hacia la membrana plasmtica se hace
a tras demicrot%bulos impulsados por filamentos ciliares contrctiles y
gradientes de potencial electroqumico. Los grnulos se fusionan a la
membrana celular y son secretados por e)ocitosis. La insulina en forma de
monmeros" &unto al pptido #" son difundidos hacia los capilares en forma
equimolar. Tambin e)iste una peque=a secrecin de proinsulina ',/- de la
insulina(.
El islote de Langerhans est compuesto de > tipos de clulas" cada
una de las cuales sinteti$a y secreta una hormona polipeptdica
distinta*
#lula .* insulina
#lula ?* glucagon
#lula @* somatostatina
#lula PP o :* polipptido pancretico
Las clulas . conforman A/;B/- del islote y constituyen su centro. Las clulas ?" @
y : forman un manto discontinuo" de una a tres clulas de grosor" alrededor de este
centro.
La sangre fluye en el islote desde las clulas . hacia las ? y @ la clula
. es el detector primario de glucosa para el islote" y los otros tipos de
clulas quedan e)puestas a 4 5 altas de insulina.
La insulina se sinteti$a como un precursor de cadena %nica en el cual las
subunidades A y 1 estn conectadas por el pptido #.
Luego de su procesamiento" se liberan desde las clulas . a la circulacin
ol%menes equimolares de pptido # e insulina. El pptido # no posee
funcin biolgica identificada constituye un ndice de secrecin de
insulina.
Tambin se liberan de las clulas . peque=as cantidades de proinsulina y
de proinsulina des;C,"C0 e)ocitosis de grnulos en los que la
conersin de proinsulina en insulina es incompleta o" secrecin por otra
a. La proinsulina tiene un t
,D0
en la circulacin ms prolongada que la de
la insulina.
#onersin de proinsulina en insulina 0 endopeptidasas dependientes
de #a
03
*
P#0 desdobla de modo selectio la unin entre el pptido
# y la cadena A.
P#C desdobla de modo preferencial la unin entre el
pptido # y la cadena 1" pero tambin posee accin en la
unin con la cadena A.
RE"ULACIN DE LA SECRECIN
Eegulacin estrecha proporcionar 45 estables de glucosa en la sangre
tanto en ayuno como en la alimentacin.
:aorecen la secrecin de insulina* glucosa" aminocidos" cidos grasos y
cuerpos cetnicos.
8slotes de Langerhans poseen una abundante ineracin adrenrgica y
colinrgica*
Estimulacin ?
0
adrenrgica inhibe la secrecin de insulina.
Estimulacin .0 adrenrgica y del ago aumentan la liberacin.
Principal estmulo para la secrecin de insulina* 9lucosa ms efica$
cuando se administra por a oral que por a EF porque la ingestin de
glucosa 'o alimentos( induce la liberacin de hormonas gastrointestinales y
estimula la actiidad agal.
Farias hormonas gastrointestinales faorecen la secrecin de insulina*
Pptido inhibidor gastrointestinal '98P(
Pptido parecido a glucagn , '9LP;,(
9astrina" secretina" colecistocinina" pptido intestinal asoactio"
pptido liberador de gastrina y enteroglucagn.
La secrecin de 8nsulina es bifsica cuando es desencadenada por glucosa
,G fase* m)imo* ,H;0H" de corta duracin. 0G fase* inicio tardo pero
duracin prolongada.
#ECANIS#O DE SECRECIN DE INSULINA
#lula . en reposo est hiperpolari$ada. !u despolari$acin desencadena
la secrecin de insulina.
8ncremento de la glucosa plasmtica ingreso de glucosa a la clula .
por medio de transporte facilitado" mediado por 9LIT;0 y por accin de la
glucocinasa 'hgado;pncreas( formacin de glucosa;A;fosfato '9;A;P(.
8ncremento de sustrato o)idable 'glucosa y 9;A;P( incremento de ATP
J de la relacin ATPDAKP inhibicin de un conducto de L3 sensible a
ATP 6 en la conductancia de L3 de E
m
apertura de conducto de
#a
03
sensible al olta&e.
8ncremento del #a
03
intracelular*
o !ecretagogo de productos esiculares* secrecin de insulina.
o Actiacin de fosfolipasas produccin de eicosanoides e 8P
C

moili$acin de reseras intracelulares de #a
03
.
El conducto de L3 sensible a ATP en clulas secretoras de insulina es un
octmero compuesto de*
> subunidades Lir A.0* media la respuesta inhibidora a ATP.
> subunidades !IE,* se liga a AKP" al dia$)ido actiador de conducto" y"
a las sulfonilureas y meglitinida inhibidoras de conductos y promotores de
la secrecin de insulina.
Aumentan las 45 de #a
03
libre estimulan la secrecin de insulina*
Estimulacin de PL#* acetilcolina y colecistocinina
8ncremento de A7Pc.
!e acoplan a 9
!
J A# J A7Pc* 98P y 9LP;,.
!e acoplan a 9
i
6 A7Pc ?
0
adrenrgicos y somatostatina.
7utaciones que menoscaban la capacidad de la glucocinasa para fosforilar la
glucosa aumentan el Mniel umbralN para la liberacin de insulina estimulada
por glucosa.
La somatostatina 'clulas @ de los islotes( puede regular la secrecin de ambas
hormonas* insulina y glucagn.
El glucagn estimula la liberacin de somatostatina supresin de la
secrecin de insulina no constituye influencia fisiolgica importanteO ya que la
somatostatina debe pasar por la circulacin para llegar a las clulas ? y ..
7ientras que la sangre del islote fluye desde el centro 'clulas .( hacia las
clulas ? y @ la insulina act%a de forma paracrina inhibe la liberacin de
glucagn.
DISTRI!UCIN DESINTE"RACIN
La insulina circula en sangre como monmero libre su olumen de
distribucin se apro)ima al olumen de distribucin del LE#.
Ayuno* pncreas secreta >/Pg de insulinaDhora hacia la ena porta 45 de
0;>ngDmL de insulina en sangre portal /"QmgDmL en la circulacin. Luego
de ingestin de comida" hay un aumento rpido de 45 de insulina en sangre
portal" seguida por un incremento paralelo pero ms peque=o en la
circulacin perifrica.
T
,D0
en plasma* Q;A minutos. La semiida de la proinsulina es ms
prolongada que la de la insulina ',R minutos(.
El pptido # se secreta en cantidades equimolares con la insulina" pero" su
45 en plasma es ms alta debido a su depuracin heptica ms ba&a y
semiida mucho ms prolongada 'C/ minutos(. marcador para la
secrecin de insulina aguda.
La insulina se desintegra principalmente en hgado" ri=ones y m%sculo
Q/- de la que llega al hgado por medio de la ena porta se destruye y
nunca llega a la circulacin general.
!e filtra en los glomrulos renales" y se resorbe en los t%bulos" lo que
tambin la desintegra. Keterioro grae de la funcin renal afecta ms la
elocidad de desaparicin de la insulina circulante que la hepatopata
desintegracin de la insulina en hgado opera cerca de su capacidad
m)ima y no puede compensar la desintegracin renal disminuida.
Kesintegracin de la insulina en el hgado* internali$acin de la insulina y su
receptor endocitosis mediada por receptor ms del Q/- de la insulina
internali$ada se desintegra" el resto es liberada intacta a partir de las clulas
endoteliales Transcitosis 'importante tambin en la liberacin de insulina
hacia sus clulas blanco(.
En$ima primaria desintegradora* Tiolmetaloproteinasa.
ACCIONES CELULARES
Te&idos blanco para la regulacin de la homeostasis de glucosa* Sgado"
m%sculo y grasa.
Sormona primaria que se encarga de controlar la captacin" utili$acin y
almacenamiento de nutrimentos celulares.
Acciones anablicas* estimulacin del uso y almacenamiento intracelulares
de glucosa" aminocidos y cidos grasos.
1loquea procesos catablicos* desintegracin de glucgeno" grasa y
protena.
La glucosa entra a las clulas por difusin facilitada mediante uno de una
familia de transportadores de glucosa 'glucoprotenas de membrana
integrales(* 9LIT, a 9LITQ difusin facilitada independiente de Ta
3
.
a) Regulacin del transporte de glucosa
La insulina estimula el transporte de glucosa" al menos en parte" al
faorecer la translocacin dependiente de energa de esculas
intracelulares que contienen los transportadores de glucosa 9LIT> y
9LIT, hacia la membrana plasmtica.
La translocacin es un efecto reersible los transportadores uelen al
fondo com%n intracelular en el momento en que se elimina la insulina.
b) Regulacin del metabolismo de la glucosa
:osforilacin de la glucosa asegura su difusin facilitada a faor de un
gradiente de 45 corriente aba&o.
#onersin de glucosa9;A;P* familia de he)ocinasas" 8 a 8F. Kos estn
reguladas por la insulina a niel transcripcional*
Se)ocinasa 8F 'glucocinasa(. !e encuentra en relacin con el
9LIT0 en el hgado y las clulas . pancreticas.
Se)ocinasa 88. !e encuentra en relacin con 9LIT> en los
m%sculos estriado y cardaco" as como en el te&ido adiposo.
La glucosa;A;fosfato '9;A;P( puede seguir arias rutas metablicas*
8someri$acin hasta 9;,;P formacin de glucgeno 'la insulina
intensifica la sintasa de glucgeno(.
Fa glucoltica produccin de ATP.
Fa fosfato de pentosa produccin de TAKPS para las
sintasas reductias" para las actiidades de metabolismo de
)enobiticos por parte de #UP y para la conseracin del glutatin
reducido.
c) Regulacin de la transcripcin gnica
8nhibe la transcripcin de la carbo)icinasa de fosfoenolpiruato accin
inhibidora de la gluconeognesis. 8nsulinorresistencia K7 tipo 0 hgado
produce e)cesiamente glucosa.
d) Receptor de insulina
Eeceptor de superficie celular*
Vb&etios clsicos* hgado" m%sculo y grasa C// /// por
adiposito y hepatocito.
Vb&etios no clsicos* clulas sanguneas circulantes" clulas
cerebrales y clulas gonadales >/ por eritrocito.
9lucoprotena transmembrana*
0 subunidades ?. !on del todo e)tracelulares y contienen el dominio
de unin a insulina.
0 subunidades .. !on protenas transmembrana que poseen
actiidad de cinasa de protena tirosina.
Inidas por medio de enlaces disulfuro heterotetrmero .;?;?;..
Kespus que se une la insulina" los receptores se agregan y se
internali$an con rapide$. Luego de la internali$acin" el receptor se
puede desintegrar o reciclar de regreso a la superficie celular.
El receptor de insulina y de 89:;, pertenecen a la familia del receptor de
tirosincinasas se unen a ligando mutuo y utili$an rutas de enos de
se=ales seme&antes. Los heterodmeros de 89:;, y del receptor de
insulina se combinan para formar heterotetrmeros hbridos" aunque con
una menor afinidad por la insulina.
e) Mecanismo de accin
Inin de la insulina actiacin del receptor
Los receptores actiados se autofosforilan 'sitio de unin a ATP(
actia su actiidad de tirosincinasa respecto a otros sustratos*
> sustratos del receptor de insulina* 8E!;, 8E!;>
!hc
Las protenas 8E! fosforiladas de tirosina dirigen el reclutamiento de
cascadas de se=ales a tras de la interaccin de los dominios de !S0
con fosfotirosinas !SP0" 9rb0 y !V!.
Actiacin de las cinasas de protena actiada por mitgenos '7AP( y la
cinasa de 8P
C
traduccin de efectos celulares de la insulina.
In polimorfismo en 8E!;, se incula con la resistencia a la insulina mayor
riesgo de K7;0. El polimorfismo de 8E!;, act%a como inhibidor de la
tirosincinasa de receptor insulnico.
En clulas intactas. :osforilacin del receptor de insulina en los residuos
serina y treonina" tal e$ por las PL# y PLA inhibicin de la actiidad de
tirosincinasa del receptor insulnico.
DIA!ETES #ELLITUS E$ECTOS $ISIOL"ICOS DE LA INSULINA
La K7 est compuesta por un grupo de sndromes que se caracteri$an por
hiperglucemia* alteracin del metabolismo de lpidos" carbohidratos y
protenas" y un mayor peligro de complicaciones por asculopata.
#riterios de la AKA 'American Kiabetes Association(*
!ntomas de diabetes 'poliuria" polidipsia" y prdida ponderal no
e)plicada(.
49lucosa5 en plasma obtenido no sistemticamente" que e)ceda de
0//mgD,//mL.
49lucosa5 plasmtica con su&eto en ayunas que rebase los
,0AmgD,//mL.
49lucosa5 plasmtica superior a 0//mgD,//mL" 0 horas despus de
ingerida una carga de glucosa.
La diabetes mellitus , y 0 tiene componentes genticos y ambientales*
Tipo 1. Kestruccin autoinmunitaria de las clulas . pancreticas"
prdida e)tensa y selectia de las clulas . pancreticas" y un estado
de deficiencia absoluta de insulina Antgenos tanto citoplasmticos
como unidos a membrana. Anticuerpos contra* clulas de los islotes"
insulina '8AA(" descarbo)ilasa de cido glutmico AQ y AR '9AK;AQ y
9AK;AR(" protena de choque por calor AQ 'S!P;AQ(" alb%mina de
suero boino y protena parecida a la fosfatasa de tirosina.
Tipo 2. Kefecto de las clulas . pancreticas y reduccin de la
sensibilidad de los te&idos a la insulina. !e considera una enfermedad
multifactorial 'naturale$a heterognea( alteraciones de la
tolerancia a la glucosa" diabetes gestacional" hipertensin"
hiperlipidemia. En este tipo hay una reduccin de la masa de las
clulas . 'reduccin de alrededor de Q/- del olumen de clulas .(.
#asi todas las formas de K7 se deben a*
Keficiencia de insulina decremento de la 4insulina5 en la
circulacin.
Eesistencia a la insulina disminucin de la respuesta de los te&idos
perifricos a la insulina.
Estas anormalidades conducen a alteraciones del metabolismo de
carbohidratos" lpidos" cetonas y aminocidos hiperglucemia
Aumento de la produccin de glucosa en hgado
Kisminucin de la captacin perifrica de glucosa
Kecremento de la conersin de glucosa en glucgeno en el hgado
6 inhibicin" por la insulina" de la lipasa sensible a hormona en el te&ido
adiposo J glicerol;A9L J gluconeognesis y J cetognesis.
Efectos hipoglucemiantes de la insulina*
8nhibicin de la produccin de glucosa en el hgado
Estimulacin de la captacin y metabolismo de la glucosa en el
m%sculo y te&ido adiposo.
La insulina estimula la captacin de aminocidos y la sntesis de
protena bloquea la desintegracin de protena 6 cifras circulantes de
casi todos los aminocidos 'alanita" glutamina(.
Siperglucemia prolongada acumulacin de productos terminales de
glucacin aan$ados en los te&idos* productos glucosilados de manera no
en$imtica y alcoholes deriados de a$%car osmticamente actios
'sorbitol( Principales complicaciones de la diabetes* aterosclerosis
prematura" glomruloesclerosis intercapilar" retinopata" neuropata"
ulceracin y gangrena de las e)tremidades. Producido por*
Engrosamiento de la membrana basal capilar
7atri$ e)pandida en las paredes asculares
Proliferacin celular en muchos asos estrechamiento de la lu$
9lucosilacin de la hemoglobina* hemoglobina A
,#
t
,D0
,0/ das*
refle&a la graedad del estado de glucemia durante un periodo
prolongado '>;,0 semanas(.
Inin de los productos terminales aan$ados de la glucosilacin a
macrfagos produccin de citocinas* TT:? e 8L;, cascadas de
desintegracin y de proliferacin en clulas mesinquematosas y
endoteliales.
Siperglucemia J sntesis de noo de KA9 actiacin persistente
de PL#.
TRATA#IENTO CON INSULINA
El tratamiento a largo pla$o a subcutnea. W con su secrecin fisiolgica*
La cintica no reproduce el aumento y declinacin rpidos normales de la
secrecin de insulina en respuesta a la ingestin de alimentos.
La insulina se difunde hacia la circulacin perifrica en lugar de liberarse a
la circulacin portal se elimina efecto directo de la insulina secretoria
sobre los procesos metablicos hepticos.
1. Clasiicacin
Ke acuerdo con la duracin de su accin*
o #orta
o 8ntermedia
o Prolongada
!eg%n su especie de origen*
Sumana tcnica de AKT recombinante ms soluble que la porcina
en soluciones acuosas debido a la presencia de treonina ';VS
adicional(.
Porcina difiere de la humana por un aminocido* alanina en lugar de
treonina" en el carbo)ilo terminal de la cadena 1.
A% De accin corta o rpida soluciones de 8nsulina de $inc cristalina
regular.
o 8nicio de accin ms rpido posibilidad de inyeccin inmediatamente
antes o despus de una comida.
o Kuracin ms bree
o Xnica forma de la hormona que puede usarse en bombas de
administracin !# menos probabilidades de cristali$arse en los tubos
durante el suministro lento.
1) Simple soluble !cristalina)" Insulina regular
C/;>Q min. antes de las comidas
8nsulina regular 8F o 87
En forma de he)mero 6 MpicosN o incrementos repentinos
posprandiales de la hormona aplicada por a !#.
2) Lispro
En forma de he)mero" pero al contrario de la forma regular"
Lispro se disocia en monmeros de manera casi instantnea
despus de su inyeccin absorcin ms rpida y duracin de
accin ms bre#e.
Fenta&as teraputicas sobre la forma regular* reduccin de la
prealencia de hipoglucemia" y me&ora de la Sb A
,#
.
3) Aspart
Al igual que Lispro !e disocia con rapide$ hacia monmeros
despus de la inyeccin.
8nsulinas Lispro y Aspart se absorben con rapide$ C eces mayor
que la insulina humana desde sitios !# J ms rpido de las 45
plasmticas de la hormona respuesta hipoglucemiante ms
temprana.
$. De accin intermedia
o Kisolucin ms gradual cuando se proporcionan por a !# duracin
de la accin es ms prolongada.
o 8nicio de accin ms rpido
o Kuracin de accin ms bree que las porcinas.
o Eegularmente ,Dda antes del desayuno o" 0Dda.
1) %&' !suspensin de insulina isana)
To retrasa el efecto de la insulina regular.
2) (enta !suspensin de )inc de insulina)
#uando se combina con la insulina regular enlentece la absorcin de
la insulina de accin rpida.
C. De accin lenta !prolongada)
o 8nicio de accin muy lento
o 7)imo de accin prolongado y relatiamente MplanoN.
o Eecomendado proporcionar 45 basal ba&a de insulina durante todo el
da.
o Eequiere arios das de tratamiento para alcan$ar la 45 de estado
estable de insulina circulante.
1ra$os" porcin dorsal
Talgas
7uslos" parte anterior.
Tipo de insulina
:lu&o sanguneo subcutneo aumentado 'masa&es" ba=os calientes y
e&ercicio( incrementa la elocidad de absorcin.
Actiidad muscular regional en el sitio de la inyeccin
Folumen y 45 de la insulina inyectada
Profundidad de la inyeccin inicio de accin ser ms rpido en la
administracin por a 87 que por a !#.
Re&ula'i(n )e la Se're'i(n )e Insulina*
La secrecin de insulina est regulada por la interaccin de sustratos" del
sistema nerioso autnomo" de hormonas y de se=ales intercelulares
'paracrinas(.
La glucosa" aminocidos 'arginina y leucina(" cetocidos y cidos grasos
constituyen los estmulos primarios. Al metaboli$arse" incrementan la
concentracin de ATP" inhiben los canales de potasio ATP sensibles y
faorecen el influ&o de calcio al citosol" al abrir sus canales electrosensibles.
El calcio se une a una protena ; la calmomodulina ; la que interact%a con
otras protenas como la protein kinasa C" que a su e$ actia el
citoesqueleto promoiendo la sntesis de miosina para formar los cilios
contrctiles. Los agentes potenciadores como el glucagn" el glucagon liYe
peptide;, '9LP;,(" secretina" pancreo$imina" el pptido inhibidor gstrico
'98P( y la acetilcolina" estimulan la adenilciclasa y as incrementan la
concentracin de A7P cclico que a su e$ actia proteinYinasas A7P
dependientes. ':igura ,(
Los neurotransmisores* adrenalina" noradrenalina y somatostatina" que
act%an como inhibidores" e&ercen su efecto modulando el metabolismo del
inositol en la membrana" generando diacyl glicerol" que regula la actiacin
de las proteinYinasas. El sistema nerioso autnomo es un importante
modulador de la secrecin insulnica. El parasimptico la estimula y el
simptico la inhibe. El efecto adrenrgico es comple&o" pues la
estimulacin de los ? 0 receptores inhibe la secrecin" mientras la
estimulacin crnica de los Z receptores la incrementa.
Las enterohormonas llamadas MincretinasN entre las que destaca el
9LP;, y el 98P
secretados en las clulas L del ileon y L del yeyuno respectiamente" luego
de la ingestin de alimentos" estimulan la secrecin de insulina mediada por
los nieles de la glicemia. !on importantes reguladores de la hiperglicemia
postprandial.
La interregulacin entre glucosa e insulina es capa$ de mantener los nieles
de glicemia en un estrecho margen fisiolgico. La clula beta tiene la
sensibilidad de percibir peque=os cambios de la glicemia" respondiendo de
inmediato con una secrecin insulnica proporcional. En condiciones
normales" si e)iste mayor demanda por una eleacin mantenida de la
glucosa" aumenta la sensibilidad a ella y luego es capa$ de estimular la
replicacin de las clulas beta. Estos efectos tienen una distinta secuencia
temporal* en segundos responde a los cambios de la glicemia" en minutos
aumenta la sensibilidad y en semanas se adapta incrementando la masa
celular.
La respuesta de la insulina a secretagogos es bifsica* una fase preco$ y
rpida que dura ,/
minutos y otra ms tarda" menos intensa y sostenida. La primera
presumiblemente se debe a secrecin de grnulos preformados y la segunda"
a biosntesis de noo. !e ha demostrado que esta respuesta bifsica es
indispensable para obtener la homeostasis de la glucosa.
Circulacin * Metaboli)acin de la Insulina"
El pncreas secreta cantidades equimolares de insulina y pptido #. La
concentracin de insulina determinada por E8A en ayunas" es de Q a ,Q
uIDml y de C/ a RQ uIDml en el perodo postprandial y el pptido #
tiene nieles en ayunas de 0 a > ngDml y postprandial de > a A ngDml. La
medicin de las concentraciones de pptido # en ayunas o post estmulo
de glucagn" es una buena e)presin de la sntesis y secrecin de insulina"
lo que se puede medir a%n en los pacientes que reciben insulina e)gena" ya
que esta %ltima no tiene reaccin cru$ada con el pptido #.
El tiempo de ida media de la insulina es de >"B y su degradacin se reali$a
en hgado y
algo en el ri=n y la del pptido # y proinsulina a niel renal. La insulina en
un alto porcenta&e es captada en su primer paso por el hgado" no as el
pptido
El catabolismo se inicia con la ruptura de los puentes disulfuros por la
accin de la glutation insulintransferasa" para luego iniciarse la proteolisis"
liberando pptidos inactios.
La actiidad biolgica de la proinsulina es del ,/- de la insulina y el
pptido # es totalmente inactio.
Receptores de Insulina"
La accin biolgica de la insulina se reali$a a tras de su interaccin
con receptores especficos. !e componen de 0 unidades alfa" responsables
del reconocimiento de la de insulina y de 0 unidades beta" de ubicacin al
interior de la membrana" con la funcin de transmitir el mensa&e a los
efectores intracelulares. Los receptores son degradados y resinteti$ados
continuamente. El n%mero de receptores est contrarregulado en forma
negatia por la concentracin de la insulina 'Ko[n regulation( y su afinidad se
reduce por la accin de otras hormonas" entre las que destacan las
catecolaminas" glucagn" hormona de crecimiento" corticoides" estrgenos"
progesterona y lactgeno placentario.
!e ha podido establecer que el bioefecto m)imo de la insulina se puede
mantener a%n con una concentracin del ,/- de receptores
+ecto &ost,receptor de la Insulina" ':igura 0(
La unin de la insulina al receptor genera la autofosforilacin de las
unidades beta 'en posicin tirosina( lo que actia factores de transcripcin
y proteinYinasas que estimulan o inhiben la transcripcin gentica y la
accin de en$imas inolucradas en el metabolismo de sustratos" inducen
translocacin de protenas" aumentan la sntesis de protenas y el transporte
de glucosa" de aminocidos y de iones.
As por e&emplo" la insulina actia el transporte de glucosa a tras de la
membrana de las
clulas del te&ido adiposo y muscular aumentando la sntesis y traslocacin del
tranportador 9LIT>. La insulina incrementa la accin de la glucokinasa
heptica estimulando la transcripcin gentica de la en$ima y actia
directamente a la dehidrogenasa pirvica" la acetil Co A carboxilasa y la
glicgeno sintetasa. Por otro lado" inhibe en forma directa a la lipasa
intracelular y a las fosforilasas" responsables de la moili$acin de sustratos
endgenos 'cidos grasos desde el adipocito y glucosa desde el hgado(.
"LUCA"N
DE$INICIN
Es una hormona que se produce en el pncreas. El 9lucagn elea el niel de
la glucosa en sangre" lo contrario a la insulina. !u cuerpo usa
el 9lucagn durante periodos prolongados sin alimentos"
como por e&emplo durante la noche
El glucagn es un agente hiperglucemiante que moili$a el
glucgeno heptico que se libera en la sangre en forma de
glucosa. !e trata de glucagn sinttico 'producido en clulas
de !accharomyces #ereisiae mediante tecnologa AKT
recombinante( estructuralmente idntico al glucagn humano.
ESTRUCTURA
Es un polipptido de cadena lineal que contiene 0\ aminocidos. Este
polipptido" al igual que las sustancias inmunorreactias similares a l" se
forma en el intestino delgado y en el te&ido cerebral. En el intestino se ha
encontrado una sustancia similar al proglucagn" la glicentina. Estas sustancias
presentan reaccin cru$ada con anticuerpos contra el glucagn" y compiten con
l por el receptor de glucagn en la clula heptica.
Entre los pptidos relacionados estructuralmente con el glucagn se
encuentran el pptido inhibidor gstrico" la secretina y el pptido intestinal aso
actio 'F8P(.
Este polipptido con un peso molecular de C.Q// Kaltones apro)imadamente
que se produce en las clulas alfa de los islotes de Langerhans del pncreas y
es una de las principales hormonas hiperglicemiantes" es decir" aquellas que
aumentan los nieles de glucosa en la sangre. Eecordemos que
la 8nsulina tambin es producida en los islotes pancreticos y e&erce una accin
opuesta. Estas peque=as islas de clulas de secrecin interna se encuentran
dentro de la estructura del pncreas rodeadas por las clulas productoras de
los &ugos digestios y su funcin es regular la concentracin de glucosa en la
sangre" con un sistema de a&uste muy fino de la glucemiaO cuando el niel de
glucosa en sangre se elea" aumenta la secrecin de 8nsulina" que faorece la
entrada de este a$%car a las clulas y su posterior metabolismo" disminuyendo
en consecuencia su concentracin en la sangre. Por el contrario" cuando la
glucemia ba&a" los islotes secretan glucagn" que se encarga de estimular al
hgado para que aumente su produccin de glucosa" y al te&ido adiposo que
libere cidos grasos y glicerol como fuentes de energa y material para la
sntesis heptica de ms glucosa.
$UNCIN
La principal funcin del glucagn se encuentra en la formacin de glucosa
mediante la actiacin el sistema fosforilasa dependiente de #A7P del hgado"
con una degradacin de glucgeno a glucosa" la cual pasar a formar parte del
torrente sanguneo. Adems" aumenta la gluconeognesis heptica al
incrementar el pool heptico de precursores de la glucosa. Kisminuye las
actiidades piruato quinasa y acetil #oA carbo)ilasa. En la clula grasa el
glucagn estimula la actiidad lipasa dependiente de cA7P" que conierte
triacilgliceroles en cidos grasos libres y glicerol.
El tiempo medio de inactiacin del glucagn es de Q minutos en hgado y
ri=ones. En gran medida" muchos de los efectos metablicos del glucagn son
opuestos a la accin de la 8nsulina" por lo que los efectos del glucagn en el
incremento de la degradacin de grasas y en el incremento de la cetognesis
son ms pronunciados en pacientes afectados de diabetes 'dficit de 8nsulina(
y en aquellos sometidos a ayuno 'caso en el que descienden los nieles de
8nsulina(
E$ECTOS #ETA!LICOS DEL "LUCA"N
Estimula los procesos catablicos e inhibe los
procesos anablicos. Tiene" en el hgado" un
efecto hiperglucemiante debido a su potente efecto
glucogenoltico 'actiacin de la glucgeno
fosforilasa e inactiacin de la glucgeno sintetasa(. Kesactia a la piruato
Yinasa y estimula la conersin del piruato en fosfoenolpiruato 'inhibiendo as
la gluclisis(. Estimula la captacin de aa por el hgado para incrementar la
produccin de glucosa. Estimula la gluconeognesis. Tambin tiene un efecto
cetognico.
a) +n el te-ido adiposo
El te&ido adiposo no dispone de receptores para el glucagn" por lo que el
mensa&ero qumico que desencadena las reacciones metablicas en ayuno en
este te&ido es la epinefrina" a tras de receptores 1;adrenrgicos tipo C" que
estn acoplados a protenas 9s similares a las del receptor Rtm de glucagn en
otros te&idos.
La epinefrina" a tras de la cascada del cA7P lograr actiar a la PLA"
e)poniendo sus unidades catalticas y hacindola capa$ de fosforilar a
diferentes en$imas" promoiendo o inhibiendo su actiidad en$imtica.
En primer lugar se menciona la capacidad de la PLA de fosforilar directamente
a la lipasa sensible a hormonas" actiando esta en$ima e iniciando el proceso
de liplisis" a%n ms" la PLA es tambin la responsable de fosforilar a las
pilipinas" actiando su accin fi&adora de dicha lipasa a la gota de lpido en el
adipocito" permitiendo que catalice diferentes reacciones lipolticas.
La epinefrina tambin es responsable de la inhibicin de la Acetil;#oa
#arbo)ilasa" mediante la fosforilacin de PLA a sus monmeros" inhibiendo la
actiidad en$imtica en el proceso lipogenico.
b) +n los carbo.idratos
La administracin intraenosa del glucagn induce un aumento inmediato de la
glucemia" que es consecuencia de una mayor descomposicin del glucgeno
heptico 'no muscular( y de un aumento de la gluconeognesis.
c) +n las prote/nas
El glucagn aumenta la captacin de aminocidos por el hgado" lo que
prooca una mayor disponibilidad de esqueletos carbonados para la
gluconeognesis. #omo consecuencia" disminuye los nieles plasmticos de
aminocidos
d) Sobre el metabolismo lip/dico
El glucagn actia la liplisis en el te&ido adiposo. Los cidos grasos libres
liberados son captados por el hgado y o)idados a acetil;coen$imas A" que se
utili$a en la sntesis de cuerpos cetnicos. 'Las catecolaminas son tambin
actiadoras de la lipolisis(.
e) Te-ido .eptico
En ayuno" las clulas alfa del pncreas secretan glucagn. Esta hormona se
une a receptores RT7 acoplados a protenas 9 en los hepatocitos
desencadenando la cascada del A7Pc" actindose finalmente la protena
quinasa A 'PLA(.
En el hgado" la PLA fosforila a arias en$imas" actindolas o inhibindolas.
Por lo tanto" dicha quinasa e&erce una regulacin coordinada en diferentes rutas
metablicas que se producen en el te&ido heptico.
La primera regulacin coordinada est relacionada con la degradacin y
sntesis de glucgeno. La PLA fosforila a la glucgeno sintasa" inactindola" y
como consecuencia de ello se inhibe la glucogenognesis o sntesis del
glucgenoO a su e$" fosforila y actia a la fosforilasa quinasa la cual fosforila a
la glucgeno fosforilasa" actindola" promoiendo as la degradacin del
glucgeno 'glucogenolisis(.
!e produce una segunda regulacin coordinada" de la gluclisis y la
neoglucognesis. La PLA fosforila a la fosfofructoquinasa 88 'en$ima dual("
estimulando su actiidad fosfatasa" degradndose la fructosa 0"A bisfosfatasa"
principal modulador alostrico positio de la :osfofructoquinasa 8 'catali$a la
reaccin de fructosa A fosfato a fructosa ,"A bifosfato(" y formando fructosa A
fosfato. Tambin se actia y fosforila a la fructosa ,"A bifosfato fosfatasa y a la
glucosa A fosfato fosfatasa" contribuyendo al aumento de la elocidad de
la neoglucognesis. Vtra en$ima regulable por modificacin coalente
reersible en la gluclisis es la piruato quinasa" la cual fosforilada se inactia"
disminuyendo la elocidad de este proceso metablico.
Por %ltimo" la PLA fosforila a la Acetil; #oA carbo)ilasa" inhibindola" lo que
conllea a una disminucin de la concentracin de 7alonil]#oA" que en
condiciones de alta concentracin inhibe a la acilcarnitina transferasa 8. Esta
%ltima en$ima al no estar inhibida facilita el ingreso de los cidos grasos" que
proienen de la liplisis en el te&ido adiposo" a la mitocondria para su
ulterior o)idacin.
El aumento de la concentracin de Acetil;#oA estimula alostricamente a la
piruato carbo)ilasa formndose o)alacetato" que &unto al aumento de
coen$imas reducidas 'TAKS( faorecen la produccin de malato. El malato
sale de la mitocondria al citosol a tras de un transportador especfico. Ina
e$ en el citosol es reo)idado a o)alacetato y TAKS por la en$ima malato
deshidrogenasa citoslicaO a partir del o)alacetato se forma fosfoenolpiruato
por accin de la en$ima fosfoenolpiruato carbo)iquinasa" para la
neoglucognesis.
SINTESIS DEL "LUCA"N
El glucagn es una hormona peptdica" sinteti$ada y secretada por las clulas
alfa del pncreas. El cerebro" glndulas saliales e intestino sinteti$an y
secretan pptidos inmunolgicamente relacionados con el glucagn.
La pro hormona" pro glucagn es capa$ de liberar otros pptidos por un
proceso de post;traduccin de te&ido especifico. El pncreas sinteti$a
predominantemente el glucagn. El intestino no sinteti$a glucagn" en cambio
genera o)ytomodullina glicentina" 9LP;, 9LP;0.
El glucagn act%a en el metabolismo de sustratos energticos el 9Lp;, es la
se=al intestinal ms importante para inducir sntesis y secrecin de insulina en
el pncreas.
El glucagn deria del procesamiento selectio por las clulas ? de un
precursor llamado preproglucagn. Las secuencias de aminocidos deriadas
de los genes de preproglucagn se conseran entre mamferos" y los productos
deriados del mismo gen 'glucagn y 9LP;,( se mantienen a tras de la
eolucin de las especies" lo que sugiere la importancia de los procesos
fisiolgicos mediados por estas hormonas.
La regin transcripta del gen de preproglucagn est compuesta por seis
e)ones que comprenden dominios de AETm funcionalmente diferentes* una
regin QH que no se traduce" la secuencia T;terminal de se=al 'caracterstica
de pre hormonas que estn destinadas a atraesar las membranas durante el
proceso de biosntesis(" las secuencias que dan lugar a glucagn" 9LP;,"
9LP;0 y la regin" tampoco traducida" CH. Iniones alternatias de los e)ones
originaran AETm distintos" codificando cada uno
glucagn o 9LPs.
RE"ULACIN DE LA SECRECIN DEL "LUCA"N
La secrecin del glucagn tambin est inter regulada por sustratos" por el
sistema nerioso autnomo" por hormonas y se=ales intercelulares. La
concentracin de la glucosa es se=al fisiolgica fundamental* nieles ba&os la
estimulan" mientras que la eleacin de la glucosa" la inhibe. Los aminocidos
estimulan la secrecin del glucagn.
Tanto el sistema agal como el simptico y el pptido inhibidor gstrico en
concentraciones fisiolgicos" tambin son estimuladores. Por posibles
mecanismos paracrinos" la insulina y la somatostatina e&ercen un efecto
inhibidor.
La falta de inhibicin de la secrecin del
glucagn en condiciones de hiperglicemia
secundarias e insuficiencia insulnica" se
debe a una reduccin de efecto inhibitorio
de la insulina" que en condiciones
normales se efect%a atraes del sistema enoso tipo portal y por accin
paracrina.
La secrecin de glucagn est regulada principalmente por nutrientes y
hormonas" siendo la glucosa y la insulina los ms importantes.
La secrecin de glucagn e insulina por el pncreas insular depende" en gran
medida" de la concentracin de glucosa del lquido e)tracelular. La glucosa
tiene un efecto directo en la secrecin de glucagn y otro indirecto
mediado por insulina.
El glucagn aumenta durante el ayuno y el e&ercicio" que inducen una cada
de la glucemia. #uando sucede esto" el aumento de glucagn a asociado
siempre a una disminucin de la insulina. Por el contrario" cuando la glucemia
aumenta" la secrecin de glucagn se suprimeO este efecto est en gran parte
mediado por el incremento en la secrecin de insulina" inducida por la
hiperglucemia" que inhibe la secrecin de glucagn. Soy se conoce que la
glucemia por s misma tiene un efecto independiente de la insulina sobre
la secrecin de glucagn.
La respuesta de las clulas ? a la ingesta de nutrientes depende tambin
de la liberacin de hormonas intestinales" algunas con accin estimulante
'colecistoquinina( y otras con accin inhibidora '9LP;,(.
Vtras hormonas" adems de las insulares e intestinales" modulan la
secrecin de glucagn. Las hormonas contra;reguladoras e&ercen su accin
hiperglucemiante parcial o totalmente" a tras del estmulo de la secrecin de
glucagn.
Por %ltimo" e)iste un control neural mediado por neurotransmisores. La
norepinefrina estimula la secrecin del glucagn 'e inhibe la de insulina( a
? y . receptores.
Farios nutrientes y efectores que estimulan y suprimen la secrecin de
glucagn o 9LP tambin e&ercen un control seme&ante sobre la e)presin del
gen del preproglucagn a arios nieles* transcripcin" estabilidad de AETm o
traduccin.
La concentracin de la glucosa es el factor regulador principal" los
aminocidos tambin estimulan la secrecin
7etaboli$acin del 9lucagn*
El glucagn pancretico parece ser degradado fundamentalmente en el
ri=n" ya que en la insuficiencia renal e)iste una importante eleacin de sus
nieles sricos.
Eeceptores de 9lucagn*
!e han identificado receptores especficos y es probable que gran parte
de sus efectos biolgicos se deben a la interaccin hormona;receptor"
estimulando la adenilciclasa" A7P cclico e induccin de protenas Yinasas
#ECANIS#OS DE ACCIN DEL "LUCA"N
El glucagn se une receptores acoplados a protena 9 de alta afinidad de la
membrana celular del hepatocito. Los receptores para el glucagn son
distintos de los receptores que unen insulina o adrenalina. 'En el musculo
esqueltico no hay receptores del glucagn(.
La unin del glucagn prooca la actiacin de la adenilato ciclasa en la
membrana plasmtica. Esto prooca el aumento de A7Pc 'el segundo
mensa&ero(" que a su e$ actia la proteincinasa dependiente de A7Pc y
aumenta la fosforilacin de en$imas especficas u otras protenas.
Esta cascada de actiidades en$imticas crecientes prooca la actiacin o la
inhibicin mediada por fosforilacin de en$imas reguladoras fundamentales
que interiene en el metabolismo de hidratos de carbono y de lpidos. 'El
glucagn tambin influye en la transcripcin gentica(.
.
Estimula la neoglucogenia y la glicogenlisis" actiando la produccin
heptica endgena de glucosa.
Actia la lipolisis y el transporte de cidos grasos hacia el hgado. Tiene un
rol fundamental en la cetognesis heptica" incrementando los nieles de
carnitina y reduciendo los nieles de malonil #oA. #on ello se acelera el
paso de cidos grasos a la mitocondria y en condiciones de dficit
insulnico" su transformacin en cetocidos.
A niel muscular" faorece la degradacin de protenas a aminocidos"
su salida hacia el hgado y su posterior transformacin a glucosa
'neoglucogenia(.
El glucagn induce en el hepatocito una cascada catablica. !u accin se
inicia al unirse a la subunidad reguladora del receptor de membrana"
actiando la adenilciclasa e incrementando los nieles de A7Pc intracelular.
Este actia a una protena Yinasa A" que inicia todas las acciones conocidas
del glucagn" fosforilando en$imas clae y redirigiendo su actiidad hacia el
catabolismo.
E)iste una segunda a de accin del glucagn no mediada por A7Pc" sino a
tras de un incremento en el calcio citoslico que actiara una protena
Yinasa #. !e desconoce qu protenas son fosforiladas como consecuencia de
esta actiacin.
El glucagn desempe=a un papel importante como proeedor de
combustibles al sistema nerioso central '!T#( en el perodo de ayuno. En
el estado no cetsico" los requerimientos de energa del !T# slo pueden
ser cubiertos por glucosa" sin la cual" la funcin cerebral se altera y se
produce da=o celular.
Las acciones del glucagn tienen lugar fundamentalmente en el hgado y el
resultado final es la liberacin de glucosa a la sangre" que da como resultado
la degradacin del glucgeno y la actiacin de la gluconeognesis.
#uando la hormona se une al receptor" actia la protena 9" que a su e$"
promuee la actiacin de la adenilatociclasa" lo que transforma el ATP a
A7Pc. Este actia a la proteinaquinasa A 'PLA(" que fosforila a la
fosforilasaquinasa" y esta se actia.
La fosforilasaquinasa fosforila" a su e$" a la fosforilasa b del glucgeno. La
modificacin coalente genera la forma actia 'la fosforilasa a(" la cual
interiene de forma directa en la degradacin del glucgeno" y se libera
glucosa al sueroO e inhibe la gluclisis* disminuyendo los nieles
intracelulares de fructosa 0;A difosfato" al fosforilar una en$ima bifuncional"
que dependiendo de su estado de fosforilacin.
+I,O"LICE#IA
Estado fsico;patolgico de etiologa muy ariada y que consiste en la
e)istencia de glucosa plasmtica menor a >Q;Q/ mgDdl acompa=ada o no de
signos clnicos 'no siempre aparecen al alcan$arse una misma cifra lmite de
glucosa en sangre(. Ina hipoglucemia se produce a consecuencia de un
desequilibrio entre la glucosa que llega al torrente sanguneo 'procedente de la
absorcin intestinal" gluconeognesis y glucogenolisis( y la que sale del mismo
como consecuencia del consumo de glucosa por los te&idos. Es una situacin
poco frecuente ya que mientras arias hormonas contribuyen al aumento de la
glucemia una sola tiene efecto hipoglucemiante 'insulina(.
#ECANIS#OS DE ACCIN
Las glucogenosis son alteraciones del metabolismo del glucgeno"
ocasionados por la ausencia o deficiencia de en$imas que participan tanto
de su sntesis como en su degradacin. La mayora estn locali$adas en el
hgado" siendo los signos clnicos caractersticos la hepatomegalia y la
hipoglucemia. El resto se ubica en el te&ido muscular. !u frecuencia es de
,*0/ /// recin nacidos y son de herencia autosmica recesia" e)cepto una
que est ligada al cromosoma ^. Las formas ms frecuentes son las tipo 8" 88"
888 y F8. La glucogenosis tipo 8;a se produce por la deficiencia de la en$ima
glucosa;A; fosfata y la glucogenosis tipo 888 por la falta de la en$ima
desramificadora de glucgeno heptico. En ambas" las manifestaciones
clnicas son hipoglucemia" hepatomegalia" hiperlactacidemia" hiperlipidemia.
El tratamiento consiste en eitar las hipoglucemias y manifestaciones
secundaras con dieta fraccionada durante las 0> h del da" proporcionando
carbohidratos de preferencia de absorcin lenta y almidn crudo. El
pronstico general depender de la edad de diagnstico" del tratamiento
oportuno y del buen control metablico durante toda la ida.
a) 0(1C20+%2SIS TI&2 I,3 2 +%4+RM+D3D D+ 52% 0I+R6+
!e produce por la deficiencia o ausencia del comple&o en$imtico glucosa;A;
fosfatasa que hidroli$a la glucosa;A; fosfato en glucosa. Esta en$ima tiene un
rol central en la glucogenlisis y neoglucognesis ':igura ,(. Kebido al bloqueo
metablico la galactosa" fructosa" glicerol" sucrosa o lactosa no se metaboli$an
a glucosa.
E)iste una marcada heterogeneidad gentica tnica" describindose
mutaciones prealentes en poblaciones de !icilia 'EBC# y +C>RL(" que
representan al AA"\- de los alelos mutados" en poblacin AshYenasis" la
mutacin EBC# y en #hina la mutacin R0R9 y EBCS 'C">(.
El comple&o en$imtico de la glucosa ;A fosfatasa est locali$ado en la pared
interna del retculo endoplsmico y cuenta con C translocasas que importan y
e)portan sustratos para la en$ima. La translocasa , 'T,( permite la entrada de
glucosa;A;fosfatoO la translocasa 0 'T0(" cambia el fosfato por pirofosfato y la
translocasa C 'TC( e)porta glucosa. #ualquier defecto en uno de ellos
ocasionar una glucogenosis. Es as como el dficit de la T, causa
glucogenosis tipo 8;bO el de la T0 la glucogenosis tipo 8;c y el de TC
glucogenosis tipo 8;d. La glucogenosis tipo 8;b es seme&ante a la 8;a desde el
punto de ista clnico" aunque presentan neutropenia y alteracin de la funcin
leucocitaria" con una mayor predisposicin a contraer infeccionesO adems se
describe una frecuencia eleada de alteraciones digestias 'enfermedad
inflamatoria crnica y enfermedad de #rohn(.
b) 0(1C20+%2SIS III
Es de herencia autosmica recesia producto de la deficiencia de la en$ima
desramificadora de glucgeno* amilo;,;A;glucosidasa ':igura ,(" generando
una degradacin incompleta del glucgeno heptico durante perodos de ayuno
y causando hipoglicemia. Esta en$ima es crtica tanto en el hgado como en el
m%sculo y su deficiencia en ambos te&idos causa glucogenosis 888;a" que
adems puede inolucrar el m%sculo cardaco y esqueltico. E)iste una
ariante" la glucogenosis tipo 888;b" que se produce slo por su deficiencia en el
te&ido heptico. Las formas graes tanto KE la! 888;a o 888;b" presentan
hepatomegalia" hipoglicemias y retraso del crecimiento en la infancia o en
etapas preescolares.
A diferencia de la glucogenosis tipo 8;a" esta glucogenosis puede compensar la
deficiencia a tras de la actiacin de la gluconeognesis y cetognesis. El
aumento de este proceso metablico diminuye los nieles de alanina y
aminocidos ramificados afectando el crecimiento ',R(.
!e ha locali$ado el gen en el cromosoma , y e)isten arias mutaciones
patognicas y de diferentes isoformas" especficas para cada te&ido. Las
mutaciones ms frecuentes son EBA>^" E,00B^" U,Q,/^ ',B(.
Tolerancia de glucosa
Al medir la tolerancia a la glucosa es posible determinar la capacidad del
cuerpo para utili$arla. <La tolerancia a la glucosa es la capacidad para regular
su concentracin en sangre despus de la administracin de una dosis de
prueba de glucosa 'por lo general , gDYg de peso corporal(.<
,
La tolerancia a la glucosa tambin esta alterada en situaciones en las cuales
hay da=o del hgado" en algunas infecciones" y en respuesta a algunos
frmacos" as como en circunstancias que llean a hiperactiidad de la hipfisis
o de la corte$a suprarrenal debido a antagonismo de las hormonas secretadas
por estas glndulas a la accin de la insulina.
La administracin de insulina 'como en el tratamiento de la diabetes mellitus(
aminora la concentracin sangunea de glucosa" y aumenta su utili$acin y
almacenamiento como glucgeno en el hgado y el musculo. In e)ceso de
insulina puede causar hipoglucemia" lo que origina conulsiones e incluso la
muerte a menos que se administre glucosa con prontitud.
Prueba de tolerancia a la glucosa.
#uras de glucosa en sangre de una
persona normal y de una diabtica
despus de la administracin por a oral
de , g de glucosaDYilogramo de peso
corporal. Tote la concentracin
aumentada inicial en el diabtico en
ayuno. In criterio de normalidad es el
regreso de la cura al alor inicial en el
transcurso de 0 h.
0
-% E$ECTOS #ETA!LICOS
2.1. +ecto en el sistema ner#ioso central
El sistema nerioso central '!T#( depende de la glucosa como %nica fuente de
energa" e)cepto en condiciones de inanicin prolongada" cuando puede utili$ar
cetonas para satisfacer las necesidades de energa. !e define a la
1
2
hipoglucemia como una cada en la concentracin de glucosa sangunea a un
niel que despierta sntomas a causa de la priacin del a$%car en el !T#. Los
sntomas de hipoglucemia se deben" por tanto" a disfuncin del !T#.
El alor real de glucosa en sangre que causa priacin del !T# y produce
sntomas depende en buena medida del indiiduo. En la glucemia inciden
factores como edad" se)o" peso" antecedentes de nutricin" actiidad fsica"
emocin y enfermedad coe)istente. El estado clnico del paciente se debe
correlacionar con la medicin de glucosa.
2.2. 'omeostasis de la glucosa
La homeostasis de la glucosa en el ser humano depende de una interaccin
comple&a" dinmica y sincroni$ada de factores neurales y hormonales. Los
rganos glucorreguladores primarios son hgado" pncreas" glndulas
suprarrenales e hipfisis" de manera que la homeostasis de glucosa se
consera por la interaccin de insulina" glucagn" catecolaminas"
glucocorticoides y hormona de crecimientos proenientes de estos rganos.
Esta interaccin hormonal est determinada en gran parte por la ingestin de
glucosa" y ara entre los estados de alimentacin y de ayuno.
Kurante el estado de alimentacin" la ingestin de glucosa estimula la
liberacin de insulina" que inicia la captacin y almacenamiento de energticos.
Kurante el ayuno" los alores ba&os de insulina inician la moili$acin de
energticos almacenados a partir de fuentes en los te&idos.
El estado de alimentacin comien$a con la ingestin de alimento y se prolonga
por 0 a C horas. El ayuno comien$a C a > horas despus de comer. Kadas las
necesidades continuas de energa del ser humano" aunque con ingestin
intermitente de alimento" el energtico se debe almacenar para utili$arse entre
los periodos de alimentacin y de ayuno. Las formas principales de energtico
almacenado son glucgeno del hgado" triglicridos en te&ido adiposo y protena
en los m%sculos.
La hipoglucemia puede ser resultado de enfermedad de cualquiera de los
rganos glucorreguladores o de perturbacin de la homeostasis normal de
glucosa.
M+T3$2(ISM2 D+ 0(1C20+%2
El glucagn es la principal forma de almacena&e de carbohidratos en los animales y
corresponde al almidn de las plantas. !e encuentra en proporcin mayor en el hgado
'hasta A-( y en el musculo" donde rara e$ e)cede de , por ciento. !in embargo"
debido a su masa mayor" el m%sculo almacena 3 a > eces la cantidad de glucgeno
que tiene el hgado como resera 'cuadro 0/;,(. Al igual que el almidn" es un
polmero ramificado de alfa;K;glucosa.
"LUCO"ENOLISIS
La glucogenlisis consiste en la dcgradacin del , glucgeno por escisin fosforoltica
secuencial" y da como producto fundamental glucosa ,;'P(. la cual rpidamente se
transforma en glucosa;A;'P(.La glucgeno fosforilasa es la en$ima principal de este
proceso y catali$a la siguiente reaccin*
Esta en$ima emplea un orto fosfato en la ruptura de cada enlace a ,;> glicosdico de la
cadena del polisacrido * puede actuar por cada uno de los m%ltiples e)tremos no
reductores" lo que" en gran medida" e)plica la rapide$ de la moili$acin de las
molculas de glucosa a partir del glucgeno en los perodos intermediarios" en el
ayuno o en cualquier otra condicin metablica en la cual el organismo precise de una
fuente de energa endgena.
(3 0(1C20+%2(ISIS %2 +S (3 I%5+RS3 D+ (3 0(1C20+%+SIS SI%2 1%3
5I3 S+&3R3D3
Es el paso catali$ado pos la osor/lasa7 que es limitante de la elocidad en la
glucogenlisis*
Esta en$ima es especfica para la degradacin fosforoltica de 8os enlaces ,> del
glucgeno para producir glucosa;,;fos;fato. Los residuos glucosilo de las cadenas
ms e)ternas de la molcula del glucgeno son separan hasta ms o menos cuatro
residuos de glucosa permanecen en cualquier lado de una rama ,A.
(3 0(1C2%+20+%+SIS I%C(18+ (3 0(1C2(ISIS 8 +( CIC(2 D+( 9CID2
CITRIC27 M3S 3(01%3S R+3CCI2%+S +S&+CI3(+S
A. Piruvato y fosfoenoIpiruvato : En la mitocondria se localiRa la en$ima
piruato carbo)ilasa" la cual" en presencia de ATP" la itamina 1 biotina y #V0"
conierte al piruato en o)alacetato.
La funcin de la biotina es ligar el #V0 del bicarbonato a la en$ima antes de la
adicion del #V0 al piruato.
B. Fructosa 6-fosfato y fructosa 7,6-bisfosfafo
La conersin de fructosa ,"A;bisfosfato en fructosa; A;fosfato" necesaria para
lograr la reersin de la gluclisis" se catali$a por una en$ima especfica" la
ructosa,1 ,
bis4osatasa.
. !"ucosa 6-fosfato y #"ucosa
La conersin de la glucosa A;fosfato en glucosa se catali$a por otra fosfatasa
especfica" la glucosa A;fosfatasa.
$. !"ucosa .I-fosfato y #"uc%#eno
La degradacin del glucgeno hasta glucosa ,;fosfato se efect%a por la
fosforilasa.
La sntesis de glucgeno implica una ia enteramente diferente a tras de la
formacin de la difosfato de uridina y glucosa y la actiidad de la glucgeno
sintasa.
(3 C2%C+%TR3CI:% D+ 0(1C2S3 S3%01I%+3 S+ R+01(3 D+%TR2 D+
(IMIT+S M18 +STR+C'2S
Kespus de la absorcin" la concentracin de glucosa sangunea en el ser humano y
muchos mamferos se encuentra dentro de los lmites de >.Q a Q.Q mmolDL. #uando se
ingiere una comida rica en carbohidratos" puede elearse a A.Q a 7.2. Kurante el
ayuno" los alores ba&an entre 3.3 y 3.. La glucosa sangunea en ares es bastante
mayor ',>./ mmolDL( y en rumiantes considerablemente menor 'alrededor de 0.0
mmolDL( en oe&as y C.C en el ganado acuno(. Al parecer estos alores ba&os se
relacionan con el hecho de que los rumiantes fermentan casi la totalidad del
carbohidrato de los alimentos a cidos grasos de cadena corta 'oltiles( y estos
reempla$an en gran parte a la glucosa como combustible metablico principal de los
te&idos en estado de suficiencia de nutrientes.
LA "LUCOSA SAN"UINEA DERI.A DE ALI#ENTACIN/
"LUCONEO"ENESIS "LUCO"ENOLOSIS
La mayor parte de los carbohidratos digeribles de la alimentacin en %ltima instancia
forman glucosa. Los carbohidratos dietticos que se digieren en forma actia
contienen residuos de glucosa" galactosa y fructosa que se liberan en el intestino.
_stas se transportan al hgado por la ena portal. La galactosa y fructosa se conierten
con facilidad a glucosa en el hgado.
La glucosa se forma a partir de compuestos glucognicos su&etos a
glucognesis.Estos compuestos se agrupan en dos categoras*
Los que tienen conersin neta directa a glucosa sin reciclamento significatio"
como algunos aminocidos y propionato.
Aquellos que son productos del metabolismo parcial de la glucosa en ciertos
te&idos y se llean a hgado y ri=n" donde se sinteti$an de nueo a glucosa.
As" el lactato" formado por o)idacin de glucosa en musculo esqueltico y
eritrocitos" se transportan al hgado y ri=n para regenerar la glucosa" que est
de nueo disponible para la o)idacin de los te&idos. Este proceso se conoce
como ciclo de cori o del cido lctico.
CAUSAS ,ROCESOS DE LA +I,O"LICE#IA
(a deiciencia de ructcisa,17;,bisosatasa causa lactacidosis e .ipoglucemia
El bloqueo de la glucognesis por deficiencia de esta en$ima impide que el lactato y
otras sustancias glucognicas se transformen a glucosa en el hgado. El trastorno
puede controlarse con dietas ricas en carbohidratos que contengan cantidad escasa
de fructosa as como sacarosa y eitando el ayuno.
+l deterioro de la o<idacin de cidos grasos produce .ipoglucemia
Farios trastornos en los que la o)idacin de los cidos grasos es deficiente se
caracteri$an por hipoglicemia. Esto se debe a la dependencia de la gluconeognesis
de una o)idacin actia de estos cidos.
(a .ipoglucemia se puede presentar durante el embara)o * en el neonato
Kurante el embara$o aumenta el consumo de glucosa por el feto y e)iste riesgo de
hipoglucemia materna y posiblemente fetal" en particular si hay un interalo largo entre
las comidas o durante la noche. Adems" los ni=os prematuros o de ba&o peso al nacer
son ms
susceptibles a la hipoglucemia toda e$ que tienen escaso te&ido adiposo para generar
combustibles alternatios como son los cidos grasos libres o los cuerpos cetnicos
durante la transicin del estado de dependencia fetal al de la ida independiente. Las
en$imas de la
9luconeognesis pueden no estar completamente funcionales en tal momento y el
proceso depende del suministro de cidos grasos libres para la energa. El glicerol"
que podra liberarse a partir del te&ido adiposo" se encuentra menos disponible para
gluconeognesis.
'ormonas contrarreguladoras de la .ipoglucemia
Ante una situacin de hipoglucemia las hormonas directamente implicadas en su
normali$acin son el glucagn! las catecolaminas epinefrina " norepinefrina! la #$ " el
cortisol.
`errquicamente" la primera actuacin del organismo ante una situacin de
hipoglucemia es una disminucin fuerte de la secrecin de insulina" si es que sta no
es la responsable del cuadro" como sucede en el hiperinsulinismo.
Dicit de g. !g.d),.ormona del crecimiento
Los efectos ms importantes de la 9S son el anaboli$ante proteico y el lipoltico. Vtro
efecto metablico menos importante es el hiperglucemiante. Aunque en los primeros
0/ minutos tras ser administrada prooca una hipoglucemia" posteriormente elea los
nieles de glucemia.
Dicit de act.
#omo acabamos de e)poner" asociado al de 9S el dficit de A#TS es una causa
frecuente de hipoglucemias. El dficit selectio de A#TS es una situacin realmente
e)cepcional
En pediatra" obserndose fundamentalmente en la edad adulta. En general" la
administracin de #ES;>, no prooca una eleacin del A#TS indicando su origen
hipofisario.
Dicit de glucagn
El glucagn interiene en la regulacin de la glucemia como primera hormona en la
cadena contrarreguladora" actiando con efecto transitorio tanto la glucogenolisis
como la neoglucognesis heptica.
Dicit de cortisol
Puede ser debido a un dficit de A#TS" al que ya nos hemos referido anteriormente" o
ser consecuencia de un fallo primario suprarrenal. En este %ltimo caso se trata" en
general" de una hiperplasia suprarrenal congnita o de una insuficiencia suprarrenal
adquirida. El cuadro de hipoplasia congnita suprarrenal en cualquiera de sus formas
es e)cepcional.
SNTO#AS DE +I,O"LUCE#IA
TRATA#IENTO
Tratamiento diettico de la .ipoglucemia en adultos"
En general" el tratamiento de la hipoglucemia en adultos consiste en seguir la regla
del 1=<1=* suministrar inmediatamente unos ,Q gramos de hidratos de carbono de
rpida absorcin y esperar durante ,Q minutos 'en reposo( a que se restable$can los
nieles de glucosa en sangre. !i despus de esos ,Q minutos de espera no se ha
me&orado la situacin se deber ingerir otros ,Q gramos de hidratos de carbono.
Tratamiento en ni>os"
La dosis de ,Qg de hidratos de carbono debe ser adaptada en el caso de los ni=os. Se
calcula seg?n su peso corporal7 tomando unos @A1=g de .idratos de carbono por
cada Bg de peso. As" un ni=o de 0/Yg debera tomar solamente unos Cg para
resoler una hipoglucemia.
Situaciones concretas"
E)isten algunas situaciones que incrementan el riesgo de sufrir hipoglucemias y que
adems hacen que el tratamiento de ellas sea ligeramente diferente.
Es el caso de las .ipoglucemias durante o en las .oras posteriores al e-ercicio. La
actiidad fsica intensa no solamente consume la glucosa de la sangre sino tambin la
que el organismo almacena en los m%sculos y en el hgado" la cual podra ser utili$ada
para MdefenderseN cuando se produce una hipoglucemia. Algo similar ocurre tras la
ingesta de cantidades moderadas o ele#adas de alco.ol" pues ste limita la
capacidad del hgado para hacer llegar la glucosa almacenada hasta la sangre.
Por tanto" para tratar la hipoglucemia aparecida despus del e&ercicio fsico o tras la
ingesta de cantidades moderadas de alcohol" adems de tomar los 1= gramos de
.idratos de carbono iniciales se debern tomar otros 1@,1= gramos adicionales"
pues al haberse gastado esta resera de glucosa" es probable que la hipoglucemia se
repita en las horas posteriores. Para este suplemento e)tra" se utili$arn hidratos de
carbono de absorcin ms lenta como galletas o pan con queso" que pasen a la
sangre de forma ms progresia.
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