vila-Funes JA, Aguil ar-Navarro S. El Sndrome de fragilidad en el adulto mayor. Antologa Salud del Anciano.

Parte 2. Departamento de Salud Pblica, Facultad de Medicina. UNAM: 2007, 7 p.

EL SNDROME DE FRAGILIDAD EN EL ADULTO MAYOR
Jos Alberto vila-Funes, Sara Aguilar-Navarro1.
El envejecimiento humano es un proceso que se caracteriza por la prdida progresiva de
las capacidades fsicas y cognoscitivas, y el mantener la independencia funcional hasta el final de
la vida ha sido la meta ms ambiciosa de la geriatra. La fragilidad es un concepto relativamente
nuevo, el cual describe a un sndrome, producto de la disminucin en la reserv homeosttica y
de la resistencia el individuo frente al estrs (como una enfermedad aguda, una ciruga o la
administracin de quimioterapia). La fragilidad incrementa la vulnerabi lidad de los individuos
para muchos efectos deletreos tales como el riesgo del miedo a caerse, de inmovilidad, de
fractura de cadera y de muerte (Fried et al. 2001; Morley, Perry, y Mi ll er 2002). Adems las
personas frgi les utilizan con ms frecuencia todos los servicios de salud. Para la Iniciativa
canadiense sobre la fragi lidad y el envejecimiento, la fragilidad es parte de un continuo asociado
a la edad avanzada y que acta, sobre el plano biolgico, en la deficiencia de diversos sistemas:
endocrino, cardiovascular, msculo-esqueltico, inmunolgico y nervioso (Bergman et al. 2004).
No hay todava una definicin ni criterios universalmente reconocidos para su descripcin, pero
se conocen elementos consistentes para su identificacin. La prevalencia de este problema es
variable y depende de los criterios utilizados para definirla. La Asociacin Americana de
Medicina calcul su prevalencia entre ellO Y 25% en los adultos mayores de 65 aos y cerca del
50% en los mayores de 85 aos (AMA 1990). En Latinoamrica, la prevalencia y las
consecuencias de la fragi lidad son aun desconocidas. Fragi lidad no es sinnimo de discapacidad,
ni de la presencia de mltiples enfermedades crnicas o del envejecimiento extremo, aunque la
lnea que los divide es tenue y aun imprecisa (Bergman et al. 2004).
El proceso de envejecimiento no slo vuelve vulnerable al organismo, sino que aumenta
el riesgo de la aparicin de deficiencias y discapacidades. Para la Organizacin Mundial de la
Salud la discapacidad corresponde a una reduccin, parcial o total, de la capacidad de llevar a
cabo una actividad de la forma o en los lmites considerados como normales para el ser humano
(OMS 1993). Los problemas que llevan a la discapacidad son mltiples tales como el deterioro
cognitivo, la depresin, la comorbi li dad, o el ais lamiento social o las actividades (Stuck et al.
1999). Sin embargo, la interrelacin entre estos y otros factores y su impacto en las capacidades
fsicas de los adultos mayores no han sido del todo estudiadas. Es muy probablemente, el modelo
explicativo de la generacin de la fragilidad sea uno de los progreso en la integracin de esos
estados.
Determinantes de la fragilidad
Hasta ahora, la identificacin de los indi viduos frgiles se basa en la evaluacin de la
funcin muscular. Sin embargo, si se ll egaran a identificar biomarcadore, el diagnstico podra
efectuarse de manera precoz (Ferrucci et al. 2002). La etiologa de la fragil idad parece ser
multifactorial y su fisiopato loga est influida por la interaccin y superposicin de factores tales
como alteraciones del estado de nimo, el deterioro cognoscitivo, y manifestaciones clnicas
diversas y que pueden ident ificarse como componentes de muchas enfermedades crnicas.
Morley et al. propone cuatro mecanismos principales como los responsables del origen de la
fragi lidad: la aterosclerosis, el deterioro cognitivo, la desnutri cin y la sarcopenia con las
alteraciones metabli cas asociadas (Morley et al. 2002).
1 Clnica de Geriatra del Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn. Ciudad de Mxico, Mxico.
La disminucin en los niveles de normonas anablicas que ocurre con el envejecimiento
est involucrada en el origen de la fragilidad y de la prdida involuntaria de msculo esqueltico
(sarcopenia) (Rosenberg 1989). Los andrgenos y la hormona del crecimiento estn asociados a
la masa muscular y la fuerza, por lo que es razonable pensar que su disminucin tiene un papel
importante en el desarrollo de la fragilidad (Morley et al. 2002). La disminucin de la
testosterona ha sido el principal factor asociado con la prdida de la masa y fuerza muscular
debido al envejecimiento en hombres y mujeres (Morley 2001). Esta disminucin se asocia a
discapacidad y a la prdida de la fuerza de los miembros inferiores. (Perry, Miller, Patrick, y
Morley 2000) De forma similar, la hormona del crecimiento (OH) y los niveles del factor de
crecimiento similar a la insulina de tipo 1 (lOF-l) disminuyen con el avance de la edad (Morley
1999). La deficiencia de la OH y el 10F-l promueven la sarcopenia (Roubenoff y Hughes 2000;
Payette et al. 2003), y sus bajos niveles predicen la mortalidad de esta poblacin (Roubenoff et al.
2003). La OH es una hormona que favorece el apetito (Kaiser, Silver, y Morley 1991); no
obstante, a pesar de que esta hormona aumenta tambin la masa muscular, su suplementacin no
se ha asociado a una mejora en la fuerza (Morley 2003), adems de que aumenta la mortalidad
(Takala et al. 1999) y el dao oxidativo (Hauck y Bartke 2001).
La sarcopenia es un componente clave en la aparicin de la fragilidad, el cual parece ser
un fenmeno universal probablemente debido a la combinacin de factores genticos y
ambientales (Roubenoff y Hughes 2000). Sarcopenia se refiere a la prdida de la masa muscular
apendicular esqueltica menor a dos desviaciones estndar debajo del promedio en personas
jvenes sanas, corregida para la superficie corporal, en metros cuadrados (Rosenberg 1989;
Baumgartner et al. 1998; Roubenoff y Hughes 2000). Con este punto de corte, su prevalencia es
del 13 al 24% entre los 65 y 70 aos, y mayor del 50% en los mayores de 80 aos. Varios
mecanismos han sido propuestos en su aparicin, pero su contribucin especfica aun es
desconocida. La sarcopenia probablemente es un proceso multifactorial donde participa la
prdida de las neuronas motoras, cambios hormonales, mecanismos inflamatorios, el estrs
oxidativo, la ingesta de protenas y la actividad fsica (Roubenoff et al. 1998; Bross, Javanbakht,
y Bhasin 1999; Yarasheski et al. 1999; Ferrucci et al. 2002; Payette et al. 2003). El msculo
perdido es reemplazado por tejido adiposo y fibroso, el cual favorece la disminucin de la fuerza,
la tolerancia al ejercicio, debilidad, fatiga, as como disminucin de la habilidad para realizar
algunas actividades de la vida diaria, discapacidad y muerte (Ferrucci et al. 1999; Frontera,
Hughes, Lutz, y Evans 1991 ; Evans 1997; Dutta y Hadley 1995; Bassey et al. 1992). El
mecanismo de la prdida de las fibras musculares tiene elementos comunes con algunas
infecciones crnicas o el cncer, estados donde existe debilidad muscular provocada por una
ruptura acelerada de las protenas musculares (Ferrucci et al. 1999). Las consecuencias de la
prdida de la fuerza atribuida a la pobre calidad y cantidad de fibras musculares van ms all ya,
puesto que la sarcopenia se asocia a una tasa metablica baja, alteraciones de la
termorregulacin, aumento a la resistencia a la insulina y favorece un estado catablico
(Roubenoff y Hughes 2000).
Por su parte, la aterosclerosis es un estado que favorece la alteracin en la perfusin,
como de los miembros inferiores, y a su vez disminuye la irrigacin de nervios y msculos lo que
agrava la sarcopenia y disminuye la disponibilidad del oxgeno en los msculos. Otro ejemplo es
la enfermedad vascular cerebral, la cual puede ser sutil y llevar al deterioro cognitivo (Mor ley
2003). Estas agresiones perpetan un crculo vicioso, lo cual es caracterstico de la fragilidad.
En el frgil, la sarcopenia tambin impacta negativamente el estado nutricio y se altera la
respuesta inmunolgica, cambios que se suman a los cambios inespecficos del sistema \ '3
inmunitario asociados al envejecimiento (especialmente la inmunidad humoral) (Lesourd 2004).
Definicin de la fragilidad
Como se ha visto, la fragilidad es un concepto complejo. Sin embargo, constituye un
sndrome clnico que puede ser reconocido. Si las personas frgiles son incapaces de resistir a las
agresiones externas del medio, tales como los cambios del medio ambiente, heridas o
enfermedades agudas, tales agresiones conducen a una cada en espiral del estado general del
sujeto donde entra en un crculo vicioso del cual el adulto mayor no logra restablecerse (Bergman
et al. 2004).
Hay distintas definiciones operativas de la fragilidad. Quiz la ms reconocida sea la
propuesta por el grupo encabezado por la doctora Linda Fried en los Estados Unidos (Fried et al.
2001). Para ellos, la fragilidad es un "sndrome biolgico" que resulta de la disminucin de la
homeostasis y de la resistencia frente al estrs, y que adems incrementa la vulnerabilidad, la
discapacidad y favorece la muerte prematura. Para este grupo, la fragilidad existe si tres o ms de
los siguientes criterios estn presentes:
l. Prdida de peso involuntaria de al menos 5 kilos durante el ao precedente
2. Autoinforme de agotamiento
3. Disminucin de la fuerza muscular (evaluado con un dinammetro)
4. Actividad fsica reducida
5. Velocidad lenta para la marcha (metros por segundo)
Para otros, como Brown et al. (Brown, Sinacore, Binder, y Kohrt 2000), la fragilidad es
un estado exclusivamente dependiente de la funcin motriz que puede identificarse con slo
realizar pruebas de funcin fsica. La comparacin de las definiciones no es fcil (Rockwood
2005). No obstante, el elemento central de este sndrome parece s estar relacionado con la
funcin motriz (Ferrucci et al. 2002). Es importante destacar que no todos los adultos mayores
con discapacidades son frgiles y que no todos los ancianos frgiles presentan discapacidades
(Fried et al. 2001), y la discapacidad puede considerarse como la consecuencia ms grave e
importante del sndrome de fragilidad (Morley 2003)
Marcadores biolgicos de la fragilidad
Estudios trasversales han demostrado una asociacin entre la fragilidad y alteraciones de
marcadores biolgicos, los cuales representan mltiples sistemas y que incluyen el aumento de
los marcadores de la inflamacin y la coagulacin (Walston et al. 2002). Sin embargo, sus
implicaciones aun se encuentran bajo investigacin y su solicitud cotidiana por el clnico, para
identificar a los frgiles, NO es recomendable ni conveniente.
Los primeros marcadores incluyen a los de la activacin de la respuesta inflamatoria. La
"inflamacin crnica" es un estado asociado al envejecimiento. Es probable que el deterioro
funcional en el adulto mayor sea el resultado de un proceso en el cual las citocinas son el
mediador. stas se producen en exceso como consecuencia de deficiencias, infecciones, estrs o
defectos del sistema inmunolgico o de los mecanismos inflamatorios (Katz 2004), las cuales
influyen sobre la masa muscular y otros componentes ligados a la fragilidad como el estado
nutricio (Walston y Fried 1999).
Otros biomarcadores son los endocrinos. Cambios en el sistema neuroendocrino estn
relacionados con la declinacin del sistema msculo-esqueltico. Los niveles bajos de IGF-I,
sulfato de dehidroepiandrosterona y de vitamina D se han relacionado con fragilidad (Cappola,
Bandeen-Roche, Wand, Volpato, y Fried 2001; Thompson y Morris 1991; Montero-Odasso y
Duque 2005).
Tambin otros factores involucrados y potenciales mediadores de la inflamacin son las
citocinas como la interleucina 6 (IL-6) Y 1 (IL-I), aunque en el adulto mayor estas sustancias se
produce en cantidades ms elevadas lo que es sugerente de que el mecanismo modulador de la
~
inflamacin est defectuoso en los n ~ i n o s (Ferrucci et al. 1999; Ferrucci et al. 2002).
Irregularidades en la trascripcin del Factor Nuclear kappa B (Nf-KB), el cual es fundamental en
la regulacin de la expresin de una amplia variedad de citocinas, han sido involucradas. Los
niveles elevados de las citocinas, principalmente de la IL-6, provocan el catabolismo acelerado de
protenas (Ponnappan 1998; Baumann y Gauldie 1994), adems de que induce la sntesis de otras
protenas como la protena C reactiva, las haptoglobinas, el fibringeno, factor VIII y el dmero
D, e influye de forma negativa en la sntesis de otras como la albmina (Walston et al. 2002;
Cohen, Harris, y Pieper 2003). Se ha propuesto que los niveles elevados de IL-6 pueden predecir
la aparicin de la sarcopenia, por lo que se convertira en una va para detectar a los adultos
mayores en riesgo de desarrollarla y probablemente guiar la efectividad de posibles
intervenciones de prevencin (Payette et al. 2003). Finalmente, el polimorfismo gentico podra
estar involucrado en el desarrollo de la fragilidad al final de la vida (Campisi 2003).
Una vez ms, hasta ahora no hay un marcador biolgico especfico de la fragilidad. La
comorbilidad y el proceso de envejecimiento influyen en la presencia de estos marcadores y los
estudios actuales no permiten establecer una relacin causal entre estos fenmenos biolgicos y
la fragilidad, por lo tanto tendrn que seguir explorndose.
Tratamiento y prevencin
La evidencia es fuerte de que la disminucin en la actividad fisica es una causa principal
de la sarcopenia, de ah resulta que intervenciones para la prevencin y tratamiento de la
fragilidad se centren en ella. Los efectos de la actividad fisica en la masa y funcin muscular son
altamente variables. La actividad aerbica mejora la funcin cardiovascular, capacidad de
resistencia, y la acumulacin de masa muscular es mnima, por lo que un programa regular de
ejercicios que incluya aerbicos y entrenamiento de resistencia previene o revierte la sarcopenia
(Visser et al. 2005). El ejercicio exclusivamente aerbico realizado regularmente aumenta la
sensibilidad a la insulina, disminuye el riesgo de enfermedades cardiovasculares y aumenta la
esperanza de vida; sin embargo no previene la sarcopenia. Los ejercicios de resistencia
progresivos mejoran la fuerza y el tamao muscular, las necesidades energticas diarias totales, la
densidad sea y el equilibrio (Avila-Funes y Garcia-Mayo 2004). El ejercicio es tanto seguro y
eficaz para personas de todas las edades.
Si bien el envejecimiento y la disminucin de la funcin muscular estn asociados con la
disminucin del nivel de testosterona en los varones, el rol del suplemento de esta hormona
permanece controvertido ya que no ha mostrado un beneficio en la mejora de la fuerza muscular
(Muller, Grobbee, Thijssen, van den Beld, y van der Schouw 2003; Tenover 1998). Por otra
parte, el papel de la nutricin tambin ha sido estudiado, y la suplementacin con vitamina D
podra ser apropiada para la prevencin de la fragilidad por su potencial teraputico en la
disminucin de cadas y fracturas (Zella, McCary, y DeLuca 2003; Montero-Odasso y Duque
2005). Sin embargo, la evidencia al respecto nos invita a reflexionar y esperar mayores
publicaciones que apoyen dichas intervenciones.
Conclusiones
La fragilidad es un sndrome que podra identificarse y tratarse antes de la aparicin de
sus complicaciones como la discapacidad o la dependencia funcional. La sarcopenia es un
elemento fundamental de este modelo y su presencia resulta de la supresin de ciertos estmulos
anablicos y la resistencia a otros. El papel preciso del sistema nervioso central , la GH y las
hormonas sexuales est bajo discusin; sin embargo, las modificaciones en la dieta y la
promocin de la actividad fisica parecen ser las vas de intervencin en la prevencin de la
fragilidad. Es plausible que diversas vas catablicas, especialmente la de las citocinas, estn
estrechamente implicadas en la aparicin del sndrome la fragilidad. Si ciertos mecanismos son
ms importantes que otros, est aun por determinarse. Debido a que la sarcopenia per se tiene
elementos claramente modificables, un avance son las estrategias dirigidas a mantener la masa
muscular, como son los programas de ejercicio de resistencia, lo cual mantiene la masa muscular
y limita la sarcopenia. Futuros estudios se necesitan para conocer la interaccin entre los distintos
sistemas biolgicos as como la participacin de elementos psicoafectivos y sociales que
permitan esclarecer la etiologa de la fragilidad para as desarrollar medidas de prevencin.
Referencias
l. American Medica! Association White Paper on Elderly Health. Report of the Council on Scientific Affairs. l. 990. Arch Intern Med
150(12P45972.
2. Avila-Funes, J. A. and E. J. Garcia-Mayo. 2004. "[The Benefits of Doing Excercise in the Elderly)." Gac Med Mex 140(4):431-6.
3. Bassey, E. J., M. A. Fiatarone, E. F. Q'Neill, M. Kelly, W. J. Evans, and L. A. Lipsitz. 1992. "Leg Extensor Power and Functional
Performance in Ve!)' Old Men and Women." Clin Sci (Lond) 82(3):321-7.
4. Baumann, H. and J. Gauldie. 1994. "The Acute Phase Response." lmmuno/ Today 15(2):74-80.
5. Baurngartner, R. N. , K. M. Koehler, D. Gallagher, L. Romero, S. B. Heyrnsfield, R R. Rass, P. J. Garry, and R. D. Lindeman. 1998.
"Epidemiology ofSarcopenia Among the Elderly in New Mexico." Am J Epidemiol J 47(8):755-63.
6. Bergman, H., F. Beland, S. Kanmananthan, S. Humme1, D. Hogan, and C. Wolfson. 2004. "Dveloppement D'Un Cadre De Travail Pour
Comprendre Et tudier La Fragilit." Grontologie el Sociel 109: 15-29.
7. Bross, R., M. Javanbakht, and S. Bhasin. 1999. "Anabolic Interventions for Aging-Associated Sarcopenia." J Clin Endocrinol Metab
84(10):342030.
8 Bro""n, M., D. R. Sinacore, E. F. Binder, and W. M. Kohrt. 2000. "Physical and Performance Measures for the Identification ofMild to
Moderate Frailty." J Geronlol A Biol Se; Med Sci 55(6):M350-5.
9. Campisi, J. 2003. "Cell ular Senescence and Apoptosis: How Cellular Responses Might Influence Agng Phenotypes." Exp Geronrol38( 1-
2):511.
10. Cappola, A. R., K. Bandeen-Roche, G. S. Wand, S. Volpato, and L. P. Fried. 2001. "Association of IGF-I Levels With Muscle Strength
and Mobility in Older Women." J Clin Endocrinol Me/ah 86(9):4139-46.
11. Cohen, H. J., T. Harris, and C. F. Pieper. 2003. "Coagulation and Activation ofInflammatory Pathways in the Development of Functional
Decline and Mortality in the Elderly." AmJ Med 114(3):180-7.
12. Dutta, C. and E. C. Hadley. 1995. "The Significance ofSarcopenia in 01d Age." J GeronlolA Biol Se; Med Se; 50 Spec No:I-4.
13. Evans, W. 1997. "Functional and Metabolic Consequences ofSarcopenia." J Nulr 127(5 Suppl):998S-1003S.
14. Ferrucci, L. , C. Cavazzini, A. Corsi, B. Bartali, C. R. Russo, F. Lauretani, L. Ferrucci, C. Cavazzini, A. M. Corsi, B. Bartali, C. R. Russo,
F. Lauretani, S. Bandinelli, S. Bandinelli, and J. M. Guralnik. 2002. "Biomarkers ofFrailty in Older Persens." J Endocrinollnvest 25(10
Suppl): 105.
15. Ferrucci, L., T. B. Harris, J. M. Gura1nik, R. P. Tracy, M. C. Certi, H. J. Cohen, B. Penninx, M. Pahor, R. Wallace, and R. J. Havlik.
1999. "Serum IL-6 Level and the Development ofDisability in Older Persons." J Am Geriatr Soe 47(6):639-46.
16. Ferrucci, L., B. W. Penninx, S. Volpato, T. B. Harris, K. Bandeen-Rache, J. Balfour, S. G. Leve ille, L. P. Fried, and J. M. Md. 2002.
"Change in Muscle Strength Explains Accelerated Decline ofPhysical Function in Older Women With High Interleukin-6 Serum Levels."
J Am Ger;afr Soc 50( 12): 1947-54.
17. Fried, L. P., C. M. Tangen, J. Walston, A. B. Newman, C. Hirsch, J. Gattdiener, T. Seeman, R. Tracy, W. 1. Kop, G. Burke, and M. A.
McBumie. 2001. "Frailty in Older Adults: Evidence for a Phenotype." J Geronlo! A Biol Sei Med Sci 56(3):M 146-56.
18. Frontera, W. R., V. A. Hughes, K. J. Lutz, and W. J. Evans. 1991. "A Cross-Sectional Study ofMuscle Strength and Mass in 45- to 78-
Yr-Old Men and Women." J Appl PhysioI71(2):644-50.
19. Hauck, S. 1. and A. Bartke. 2001. "Free Radical Defenses in the Liver and Kidney ofHuman Growtn Hermone Transgenic Mice: Possible
Mechanisms efEarly Mortality." J Geronlol A Biol Sei Med Sci 56(4):8 153-62 .
l (.,
20. Kaiser, F. E., A. 1. Silver, and J. E. Morley. 1991. "The Effeet of Reeombinant Human Growth Hormone on Malnourished Older
Individuals." J Am Geriatr Soc 39(3):235-40.
21. Katz, 1. R. 2004. "Depression and Frailty: the Need for Multidiseiplinary Researeh." Am J Gerialr Psychiatry 12(l): 1-6.
22. Lesourd, B. 2004. "Nutrition: a Major Factor Influencing lmmunity in the Elderly." J Nutr Health Aging 8(1):28-37.
23. Montero-Odasso, M. and G. Duque. 2005. "Vitamin D in the Agng Musculoskeletal System: an Authentic Strength Preserving
Hormone." Mol Aspects Med 26(3):203-19.
24. Morley, J. E. 1999 "Growth Hormone: Fountain of youth or Death Hormone?" J Am Geriatr Soc 47( 12): 1475-6.
25. Morley, J. E. 2001. "Anorexia, Sarcopenia, and Aging." Nutrition 17(7-8):660-3.
26. Morley, J. E. 2003. "Hormones and the Aging Process." J Am Geriatr Soc 51(7 Suppl):S333-7.
27. Morley, J. E., H. M. Pcrry 3rd, and D. K. Miller. 2002. "Editorial: Something About Frailty." J Gerontol A Biol Sci Med Sci
57(11):M698-704.
28. Muller, M., D. E. Grobbee, J. H. Thijssen, A. W. van den Beld, and Y. T. van der Schouw. 2003. "Sex Hormones and Male Health:
Effects on Components ofthe Frailty Syndrome." Trends Endocrinol Metab 14(6):289-96.
29. OMS. 1993. Classification lnternationale Des Handicaps: Dficiences, lncapacits, Dsavantages. Paris, France: INSERM.
30. Payette, H., R Roubenoff, P. F. Jacques, C. A. Dinarel1o, P. W. Wilson, L. W. Abad, and T. Harris. 2003. "Insulin-Like Growth Factor-I
and Interleukin 6 Predict Sarcopenia in Very Old Community-Living Men and Women: the Framingham Heart Study." J Am Geriatr Soc
51(9):1237-43.
3 1. Perry, H. M. 3rd, D. K. Miller, P. Patrick, and J. E. Morley. 2000. "Testosterone and Leptin in Older African-American Men'
Rclationship to Age, Strength, Function, and Season." Metaholism 49(8): 1085-91.
32. Ponnappan, U. 1998. "Regulation ofTranscription Factor NF Kappa B in Immune Senescence." Fronl Biosci 3:d 1 52-68.
33. Rockwood, K. 2005. "Frailty and lts Definition: a Worthy Challenge." J Am Gerialr Soc 53(6): 1069-70.
34. Rosenberg, I. H. 1989. "Summary Comments." Am J CUn Nutr 50:123 1-33.
35 Roubenoff, R. and V. A. Hughes. 2000. "Sarcopenia: Current Concepts." J Geronlol A Biol Sci Med Sci 55(12):M716-24
36. Roubenoff, R., H. Parise, H. A. Payette, L. W. Abad, R. D'Agostino, P. F. Jacques, P. W. Wilson, C. A Dinarello, and T. B. Harris. 2003.
"Cytokines, Insulin-Like Growth Factor 1, Sarcopenia, and Mortality in Very Old Community-Dwelling Men and Women: the
Framingham Heart Study." Am J Med 115(6):429-35.
37. Roubenoff, R , L. C. Rall, J. D. Veldhuis, J. J. Kehayias, C. Rosen, M. Nieolson, N. Lundgren, and S. Reichlin. 1998. "The Relationship
Between Growth Hormone Kinetics and Sarcopenia in Postmenopausal Women: the Role of Fat Mass and Leptin." J Clin Endocrinol
Me/ah 83(5): 1 502-6.
38 Stuck, A. E. , J. M. Walthert, T. Nikolaus, C. J. Bula, C. Hohmann, and 1. C. Beck. 1999. "Risk Factors for Functional Status Decline in
Community-Living Elderly People: a Systematic Literature Revicw." Soc Sci Med 48(4):445-69.
39. Takala, J. , E. Ruokonen, N. R. Webster, M. S. Nielsen, D. F. Zandstra, G. Vundelinckx, and C. J. Hinds. 1999. "Increased Mortality
Associated With Growth Hormone Treatment in Critically III Adults." N Engl J Med 341(11):785-92.
40. Tenover, J. S. 1998. "Androgen Replacement Therapy to Reverse and/or Prevent Age-Associated Sarcopenia in Men." Bail/ieres Clin
Endocrinol Metab 12(3):419-25.
41. Thompson, M. P. and L. K. Morris. 1991. "Unexplained Weight Loss in the Ambulatory E!derly." J Am Geriatr Soc 39(5) :497-500.
42. Visser, M. , B. H. Goodpaster, S. B. Kritchevsky, A. B. Newman, M. Nevitt, S. M. Rubin, E. M. Simonsick, and T. B. Harris. 2005.
"Musc\e Mass, Muscle Strength, and Muscle Fat Infiltration As Predictors of Incident Mobility Limitations in Wel1-Functioning Older
Persons." J Gerontol A Biol Sci Med Sci 60(3):324-33.
43. Walston, 1. and L. P. Fried. 1999. "Frailty and the Older Man." MedClin Norlh Am 83(5):1173-94.
44. Walston, J., M. A. MeBumie, A. Newman, R P. Traey, W. J. Kop, C. H. Hirsch, 1. GOltdiener, and L. P. Fried. 2002. "Frailty and
Aetivation of the Inflammation and Coagulation Systems With and Without Cl inieal Comorbidities: Results From the Cardiovaseular
Health Study." Are" ln(ern Med 162(20):2333-41.
45. Yarasheski, K. E., J. Pak-Loduea, D. L. Hasten, K. A. Obert, M. B. Brown, and D. R. Sinacore. 1999. "Resistance Exereise Training
nereases Mixed Muscle Protein Synthesis Rate in Frail Women and Men >/=76 Yr Old." Am J PhysioI277( 1 Pt 1):EI 18-25.
46. Zella, J. 8., L. C. McCary, and H. F. DeLuca. 2003. "Oral Administration of 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Completely Protects NOD Mice
From Insulin-Dependent Diabetes Mellitus." Areh Bioehem Biophys 417(1):77-80.