TRANSPORTE INMUNOGLOBULINA travs de las

clulas epiteliales polarizadas

De IgA, IgG e IgM se transportan a travs de
las clulas epiteliales en un proceso mediado
por el receptor conocido como
transcitosis. Adems de los patgenos
neutralizantes en el lumen de los tractos
gastrointestinal, respiratorio y urogenital,
estos complejos de receptores de anticuerpos
son ahora conocidos para mediar en la
neutralizacin de patgenos intracelulares y
tambin pueden ser importantes en la
activacin inmune y la tolerancia. Estudios
recientes sobre las vas de transporte
intracelular de complejos de receptores de
anticuerpos y los Anticuerpo receptor
estimulado transcitosis mediada estn
proporcionando una nueva visin de la
naturaleza y la regulacin de las vas
endoctica. Las mucosas de las vas
respiratorias, gastrointestinales y urogenitales
estn cubiertos por las clulas epiteliales. Las
clulas epiteliales se encuentran en forma de
lminas que tienen uniones estrechas, que
dividen efectivamente la superficie de la clula
en dos dominios diferentes - las superficies
apical y basolateral. Funcionalmente, las
clulas epiteliales regulan el flujo de iones y
solutos, detectar y responder a los estmulos
del entorno exterior y forman una barrera
protectora que separa el aspecto apical de la
mucosa del tejido subyacente. Estas
funciones son vitales tanto para el desarrollo y
mantenimiento de la funcin normal del
rgano. Y la arquitectura de las superficies
mucosas estn constantemente desafiados
por la presencia de toxinas ingeridas e
inhalados, parsitos, bacterias y virus, que
despus de la invasin o la interrupcin del
epitelio, los resultados en la infeccin y
enfermedad. Para proteger estas superficies
sensibles, el cuerpo ha desarrollado un
complejo conjunto de mecanismos no
especficos y especficos para neutralizar los
patgenos. Estos mecanismos no especficos
incluyen la accin de las secreciones
mucosas tales como el moco, cido,
lactoferrina y lisozima, todos los cuales son
conocidos por inhibir la actividad
patgena. Por otra parte, la rica en
carbohidratos glucoclix que cubre la
superficie apical junto con las uniones
estrechas entre las clulas vecinas actan
como barreras contra invasion2 patgeno. Las
reacciones de defensa especficas incluyen
respuestas (Ig) mediadas celulares
(LINFOCITOS T) y la inmunoglobulina. IgG,
IgA e IgM (Cuadro 1) se secretan tanto del
tejido linfoide sistmico y el tejido linfoide del
cuerpo que se distribuye por debajo del
epitelio (Cuadro 2). A continuacin, se
transportan a travs del epitelio por
transcitosis y se secretan en el lumen cuando
impidan la invasin patgena.Adems, en los
seres humanos, la IgG que est presente en
el suministro de sangre de la madre es
transportado por transcitosis a travs de la
placenta hasta el feto, o en ratas, la IgG en la
leche es transportada a travs del epitelio
intestinal de los recin nacidos en los que
entran en el sistema circulatorio del
descendencia. Aunque transcitosis mediada
por receptor se describe primero para las
inmunoglobulinas, transcitosis es ahora
reconocido como un mecanismo principal
para la administracin de protenas a la
superficie apical, y por el que se mantiene la
polaridad de las clulas epiteliales. Todas las
clulas epiteliales muestran transcitosis y, en
algunas clulas, que es la ruta principal a la
superficie apical. El objetivo de esta revisin
es la funcin y el transporte transcittica de
IgA polimrica e IgM y IgG monomrica. Estas
tres clases de Ig estn estrechamente
involucrados en la inmunidad mucosa y su
funcin depende, en gran parte, en el
transporte transcelular a travs de barreras
epiteliales.

Transporte de IgA polimrica e IgM
IgA dimrica (DIGA) es la principal clase de
inmunoglobulina que se encuentra en
secreciones de las glndulas mucosas y
exocrinas. DIGA se produce localmente por
los linfocitos B activados (clulas plasmticas)
que residen en la lmina propia
mucosa. Clulas secretoras de IgA B pueden
ser activados en ambos mecanismos T-
celldependent y T-independiente de clulas
(recuadro 2). Esto ltimo es importante en la
produccin de anticuerpos que son
protectores en contra de las bacterias
comensales que pueblan el intestino y
probablemente representan una forma
primitiva de la defensa inmune
especfica. Activacin de clulas T-
independiente es probable que incluya la
presentacin de antgenos por las clulas
dendrticas que se han demostrado
recientemente para probar directamente la
microflora intestinal. Debido a la gran rea de
superficie del tracto intestinal, y su interaccin
constante con ambas flora endgena y
microbios externos, los niveles ms altos de
DIGA en el cuerpo se secretan a partir de este
rgano. DIgA tambin se encuentra en la
saliva, el calostro, la leche materna y
lgrimas. DIGA est compuesta por dos
subunidades IgA monomricas y una cadena
J polipptido (Cuadro 1), aunque tambin se
encuentran trmeros y tetrmeros. IgM
tambin est presente en las secreciones
mucosas en los que se compone de
pentmeros de monmeros de IgM que se
ensamblan con una cadena J asociado
(recuadro 1). Despus de la secrecin, DIGA
o IgM pentamrica se unen al receptor de
inmunoglobulinas polimricas (pIgR) que se
encuentra en la superficie basolateral de las
clulas epiteliales que forman la mucosa. Para
simplificar, nos centraremos en el transporte
de DIGA, aunque los mecanismos similares
estn involucrados en el transporte de IgM. El
pIgR es una protena transmembrana con una
regin extracelular ligandbinding - dispuestos
como cinco dominios extracelulares de 100-
110 aminocidos cada una, que comparten
similitud con las regiones variables de
inmunoglobulina - una regin que abarca la
membrana 23-amino-cido y una cola
citoplsmica de 103 aminocidos (figura 1).
Despus de la sntesis en el retculo
endoplasmtico y la salida del aparato de
Golgi, pIgR se entrega directamente desde la
red trans-Golgi a la superficie basolateral
donde se une DIGA. El complejo pIgR-DIGA a
continuacin, se endocitosis (Figura 2a, paso
1) y se transporta a travs de una serie de
compartimientos endosomal (Fig. 2A, paso 2)
a travs de la clula a la superficie apical.
En ruta o en la superficie apical, es pIgR
proteolticamente escindido y el dominio de
unin extracelular del receptor que est
obligado a DIGA se libera en las secreciones
de la mucosa (Fig. 2A, paso 3). Este dominio
extracelular escindido del receptor es
conocido como el componente secretor
(SC). Secretada DIGA en asociacin con el
SC se conoce como la IgA secretora (sIgA;
BOX 2). Como era de esperar, los ratones
knockout que carecen de pIgR tienen un
defecto significativo en la secrecin de DIGA,
aunque una pequea pero significativa
cantidad de DIGA todava se encuentra en la
bilis, heces y el contenido intestinal, lo que
indica que existen otras vas para la secrecin
DIGA. Sorprendentemente, Streptococcus
pneumoniae se une especficamente a pIgR
en la superficie apical de las clulas, lo que
permite la adhesin bacteriana eficiente y la
invasin (CAJA 3).

Sitios de accin DIGA / sIgA
funciones DIGA / sIgA en al menos tres
lugares diferentes:.. en el lumen del tracto
gastrointestinal / respiratoria / urogenital, en el
epitelio y en la lmina propia de prevencin
luminal de fijacin patgena Despus de la
transcitosis y la secrecin mucosa en el lumen
(Fig. 2A ), sIgA puede unirse a los antgenos,
como las bacterias, virus, parsitos y
toxinas. sIgA impide la fijacin y la invasin de
estos agentes patgenos externos en las
superficies de la mucosa al interferir con su
motilidad - mediante la inhibicin de la funcin
de flagelos o mediante la induccin de la
agregacin microbiana - y compitiendo con el
patgeno para los sitios de adhesin en la
superficie apical de la ltima cells.The epitelial
es una funcin de los restos de carbohidratos
de Carolina del Sur. Por otra parte, mediante
la unin a la superficie de los patgenos, sIgA
impide estricamente su fijacin a los
receptores celulares. Un ejemplo de esto es la
unin de sIgA a una glicoprotena de la
envuelta viral en el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), que impide
su replicacin unin, internalizacin y
posterior en la clula. Por ltimo, luminal sIgA
puede neutralizar la actividad txica de los
productos de patgenos tales como toxins21
bacteriana.

Neutralizacin de virus intracelular.
Adems de la prevencin de la unin y la
invasin de patgenos en las clulas, tanto in
vivo y en estudios in vitro apoyan el papel
potencial de DIGA en la neutralizacin de
virus intracelular (figura 2b). En el rin canino
Madin-Darby culta (MDCK), clulas, una lnea
de clulas epiteliales modelo, basolaterally
interiorizado DIGA, que es especfico para
una protena viral sobre (paso 1), se
encuentra con un virus de la apical endoctica
internalizado en estructuras similares (paso
2). Por tanto la inhibicin de montaje /
desmontaje viral o su liberacin de la clula
(por ejemplo, por la orientacin virus de
reticulado a los lisosomas, paso 3), esta
interaccin reduce los niveles de virus
medidos en los lisados celulares y fluidos
apical despus de la infeccin viral. Por lo
tanto, dIgAmediated intraepitelial
neutralizacin de los virus podra proporcionar
un nuevo mecanismo para la prevencin de la
infeccin.

Secrecin de Antigeno. La tercera lnea de
defensa inmune mediada DIGA tiene lugar en
la lmina propia. Antgenos patgenos son
conocidos para penetrar en el epitelio, en el
que acceder a la lmina propia e incluso
entran en la circulacin sistmica. Por lo tanto,
los anticuerpos DIGA que se secretan
continuamente por los linfocitos B pueden
encontrarse y unirse a los antgenos en la
lmina propia (Fig. 2c). Despus de la unin,
los complejos DIGA-antgeno se secretan, a
travs de la va de transcittica pIgR-mediada,
en el lumen de la mucosa donde se eliminan
posteriormente por el cuerpo.

Transporte y la funcin de la IgG y FcRn
IgG, la principal inmunoglobulina que se
encuentra en el suero, es producido por los
linfocitos B en los ganglios linfticos
perifricos y el bazo. La transferencia de IgG
de la madre a la descendencia es el
mecanismo a travs del cual la descendencia
adquiere la proteccin inmune contra la
infeccin congnita y antgenos perjudiciales
durante las primeras semanas de vida
independiente. En los seres humanos (antes
del nacimiento), la mayor parte de la IgG se
transmite al feto del lquido amnitico a travs
del sistema vascular que est presente en la
placenta. Aunque hay alguna transferencia
prenatal de la IgG a travs del saco vitelino,
ratones y ratas adquieren la mayor parte de
su IgG del calostro y la leche a travs del
intestino delgado durante la lactation5. En
cada caso, la IgG debe ser internalizada
desde el polo apical de una clula epitelial y,
a continuacin transporta y libera de la
superficie basolateral de la clula. El receptor
que se requiere para este transporte
es FcRn, un complejo mayor de
histocompatibilidad de clase complejo
protena I relacionada con el que media
bidireccional transcitosis de IgG en una
amplia variedad de tejidos. Al igual que el
pIgR, FcRn pertenece a la familia de
receptores Fc que estn implicados en
muchas funciones celulares, incluyendo la
regulacin de la proliferacin de linfocitos y la
diferenciacin, la fagocitosis de partculas
IgGcoated y la liberacin de agentes
inflamatorios (Cuadro 1). FcRn es un
heterodmero que se compone de un 50 - kDa
subunidad transmembrana de cadena A que
se asocia de forma no covalente con la 15-
kDa, uvosubunidad 2-microglobulina (figura
1). FcRn tiene un dominio citoslico 50-amino-
cido que contiene seales de clasificacin
que dirigen el trfico intracelular del
receptor. La estructura cristalina de FcRn se
ha resuelto con una resolucin de 2,2 . Se
requiere que la ou|uviooo 2-microglobulina
para la funcin FcRn, como uv 2-
microglobulina ratones knockout tienen
defectos en el transporte de IgG.La actividad
fisiolgica y el metabolismo de la IgG, como
DIGA y su receptor de pIgR, dependen del
trfico intracelular de FcRn. IgG se une con
alta afinidad a FcRn a pH ligeramente cido
(por debajo de 6,5) pero con baja afinidad a
pH neutro. En el intestino, la placenta y el
saco vitelino, FcRn transporta la IgG de la
superficie apical a la basolateral. En el
ambiente cido del intestino delgado de rata,
la unin de IgG a FcRn se produce en la
membrana plasmtica apical de los
enterocitos (figura 3a, paso 1). En el saco
vitelino y la placenta, donde el pH es neutro,
IgG se endocitosis a travs de la endocitosis
de fase lquida, y la unin de IgG a FcRn se
produce en el ambiente cido del endosoma
apical (Figura 3a, paso
2). Independientemente del mecanismo de
internalizacin de ligando, complejos FcRn-
IgG son entregados por transcitosis a la
superficie basolateral de la clula donde el pH
neutro promueve la disociacin de la IgG a
partir de su receptor (figura 3a, paso 3).

Papel de FcRn en la regulacin del
catabolismo de IgG.
Adems de la mediacin de la transferencia
de IgG materna, FcRn es tambin importante
en la regulacin de la cantidad de IgG en
serum.As descrita hace ms de 30 aos, la
tasa de aumento de volumen de negocios de
IgG como la cantidad de IgG en el suero
rises.Turnover se produce en endotelial
clulas e implica un proceso saturable que es
probablemente mediada por el receptor. FcRn
es un buen candidato, ya que se localiza en
las clulas endoteliales de las pequeas
arteriolas y capilares en el msculo y el
hgado, y la vida media en suero de IgG
en uv 2 - microglobulina ratones deficientes
son anormalmente bajos en comparacin con
los animales control. Los posibles
mecanismos para la homeostasis de la IgG
mediada por FcRn se muestran en la
figura. 3b. En las clulas endoteliales, la IgG
es absorbido por endocitosis en fase fluida y
entregado a los endosomas (Figura 3b, paso
1). El destino de endocitosis Ig vara
dependiendo de la concentracin de
internalizada es directamente proporcional a
la concentracin en niveles modestos
serum.At de IgG, la mayor parte del ligando
se une a FcRn y que o bien se recicla (paso
2) o se entrega por transcitosis a IgG-que la
superficie basolateral, donde el pH neutro
promueve la disociacin y la liberacin en el
espacio intersticial (figura 3b, paso 3). Cuando
los niveles de IgG son altos, el destino de
internalizada Ig es diferente. Una vez que la
unin de FcRn est saturado, la IgG no unida
al receptor se entrega junto con otro tipo de
carga-fase fluida a los lisosomas, donde es
luego degradado (figura 3b, paso 4). Por lo
tanto, los niveles de IgG en el suero se rigen
por la naturaleza de la interaccin saturable
FcRn-IgG intracelular.

FcRn en la activacin inmune y la
tolerancia.
FcRn se expresa tanto en clulas humanas
adultas intestinales epiteliales y monocapas
de clulas intestinales T84 cultivadas, donde
transcytoses en ambas direcciones, y ha dado
lugar a la propuesta de una nueva funcin
para FcRn. Este mecanismo se representa en
la figura. 3c. Implica la internalizacin de fase
lquida y el transporte de IgG desde el espacio
intersticial a la luz intestinal, donde se libera
en secreciones (Fig. 3c, los pasos 1 y 2).
Despus de la unin con su antgeno
cognado en el lumen, el IgG- complejos
antgeno se transcitosis en la direccin
opuesta, la entrega de complejos inmunes a
la lmina propia para la posterior induccin de
la activacin inmune o tolerancia (Figura 3c,
los pasos 3 y 4). Los datos que apoyan este
modelo se obtuvieron recientemente para el
transporte luminal a serosa de una protena
quimrica que contiene la
hormona eritropoyetina - que estimula la
formacin de rojo-sangre-clula - unido al
fragmento Fc de la IgG1. La eritropoyetina-Fc
quimera se transporta a travs de la barrera
intestinal de ratones recin nacidos o el
epitelio respiratorio de ratones adultos en una
reaccin dependiente de FcRn que estimula la
produccin de progenitoras de glbulos
rojos. FcRn mediada inmunovigilancia IgG-
antgeno podra ser particularmente
importante en el tracto respiratorio inferior y
genitales femeninos de los seres humanos en
el que la concentracin de IgG es mayor que
la IgA. Sin embargo, la contribucin relativa de
sIgA o IgG en la inmunorregulacin en estos u
otros tejidos que queda por determinar.

Vas transcittica en clulas epiteliales
polarizadas trfico intracelular de pIgR-
dIgA.
La ruta intracelular para la transcitosis de
complejos pIgR-dIgA ha sido ampliamente
estudiado en clulas MDCK polarizadas
(transfectadas con ADNc pIgR), los
hepatocitos de hgado de rata y lines.As
celular de los hepatocitos derivados descritos
anteriormente, el primer paso en este proceso
es a travs de la internalizacin de clatrina
depresiones revestidas de pIgR-DIGA de la
superficie basolateral / sinusoidal de la clula
(figura 4, paso 1). Esto requiere dos residuos
de tirosina citoplasmticos en las posiciones
de aminocidos 668 y 734 de pIgR43. Rapid
endocitosis tambin requiere serina 726, un
sitio principal para pIgR
phosphorylation44. Internalizada pIgR-DIGA
se entrega a perifricamente localizada
basolateral endosomas temprano (figura 4,
paso 1). La pequea GTPasa Rab5 y su
protena efectora, el endosoma temprano
antgeno 1 (EEA1), se asocian con este
compartimiento. complejos pIgR-DIGA, una
vez separadas de los marcadores de la fase
de fluido (figura 4, paso 2a), se concentran en
la membrana ricas en extensiones tubulares
de este compartimiento, junto con los
receptores que eventualmente reciclar y
volver a la superficie basolateral / sinusoidal (
. la figura 4, el paso 2b y 3a). La mayora de
los complejos de pIgR-DIGA, y una fraccin
significativa de las protenas de reciclaje
basolateral como la transferrina (Tf) y su
receptor, son entregados posteriormente en
un actina y los microtbulos dependiente de la
forma a un compartimiento perinuclear que se
extiende en las clulas ofMDCK citoplasma
apical (Figura 4, el paso 2c). Este
compartimiento se describe vario como el
reciclaje endosoma, endosoma reciclaje
endosoma comn o comn (CRE). La CRE
tiene una morfologa tubular, recibe asociada
a la membrana de carga que se internaliza
tanto de los polos apical y basolateral de la
clula (figura 4, el paso 2c y 7a), y es
probable que sea la estacin primaria para
separar apicalmente destinada pIgR- DIgA a
los receptores, como el receptor de Tf, que
reciclar vuelta al polo basolateral de la clula
(Figura 4, el paso 3a). Un compartimento
paracentriolar equivalente se observa en los
hepatocitos de hgado de rata y en la lnea
celular hepatocytederived WIF-B. Rab17 , una
GTPasa epitelial especfico de Rab, se
localiza en un compartimento similar en EpH4
clulas epiteliales de glndula mamaria y
regula el reciclaje basolateral de Tf y su
receptor. En las clulas MDCK, Rab17 se
localiza en un compartimiento tubular-
vesicular subapical que contiene transcytosing
pIgR-DIGA, y la sobreexpresin de Rab17
inhibe pIgR-DIGA transcytosis55. Ya sea
Rab17 tambin se asocia con la CRE de las
clulas MDCK o otros compartimentos (ver
ms abajo) Queda por determinar. Los pasos
finales en pIgR-DIGA transcitosis son
controvertidos y objeto de una investigacin
en curso (Cuadro 4). Una hiptesis es que,
despus de la salida de la CRE, pIgR-DIGA
se transporta a un compartimiento distinto
conocido como el endosoma reciclaje apical
(ARE) en clulas MDCK o el compartimento
subapical (SAC) en los hepatocitos (figura 4,
paso 3c). El ARE / SAC se propone para
funcionar como el compartimiento final que
regula la entrega de componentes
intracelulares a la membrana plasmtica
apical. A este respecto, las pequeas
GTPasas Rab11 y Rab25 se asocian con este
compartimiento y regulan el trfico
transcittica y reciclaje apical. Despus de la
salida de la ARE (figura 4, paso 4), el pIgR se
entrega a la superficie celular apical. O
bien en el camino a, o en la membrana
plasmtica apical, el pIgR se escinde
proteolticamente por una proteinasa tiol-
dependiente, liberando el receptor y los
componentes en forma en secreciones (figura
4, paso 5). Sin embargo, en las clulas
MDCK, una fraccin grande de pIgR-DIGA
escapa de escisin y se internaliza desde el
polo apical de la clula, donde se entrega a
apical endosomas temprano (figura 4, paso
6). A continuacin, se entrega posteriormente
a la CRE o elementos Rab11-positivos de la
ARE (figura 4, paso 7a), desde donde se
recicla. Entrega a la ARE es un proceso
dependiente de microtbulos. Menos del 10%
de apicalmente interiorizado pIgR-DIGA se
transcitosis y lanzado hacia la membrana
basolateral. Reciclaje apical eficiente asegura
que la mayor parte del complejo pIgR-DIGA
finalmente se escinde y se libera en las
secreciones.

El trfico intracelular de FcRn-IgG.
A diferencia de la pIgR, FcRn se conoce a
someterse a transcitosis en ambas
direcciones. Adems, una fraccin de los
complejos ligando-receptor puede reciclar en
la superficie celular o ser transportada a los
lisosomas donde son degradados. La va para
la transcitosis apical a basolateral de FcRn-
IgG se ha explorado en las clulas epiteliales
cultivadas, en el saco vitelino fetal de ratas,
placenta humana y en los enterocitos
fetales. En este ltimo, FcRn se concentra en
la base de las microvellosidades apicales en
depresiones revestidas, y, como se describi
anteriormente, la unin al receptor de ligando
se produce en el pH cido de la lumen.Next
intestinal, el complejo receptor-ligando es
internalizado por un proceso que es
dependiente de un dileucina distinto y nico
motivo de internalizacin triptfano, y se
entrega a un compartimiento tubulovesicular
pleiomorphic que subyace a la membrana
plasmtica apical (figura 5, paso 1). La
ubicacin, la morfologa y la presencia de
tanto la membrana y marcadores de fase
fluido indican que este compartimento es un
endosoma temprano apical. En el endodermo
de absorcin del saco vitelino fetal, FcRn no
se encuentra en la superficie, pero, en su
lugar, se localiza en subapical tubulovesicular
apical endosomas temprano. En este tejido, la
IgG es internalizado por endocitosis de fase
lquida, que luego se une a FcRn en el lumen
de cidos de este compartimiento apical
endoctica (figura 5, paso 2). Del mismo
modo, en las clulas MDCK que expresan
FcRn funcional, apicalmente internalizado IgG
se entrega a apical endosomas temprano,
donde se une FcRn61. FcRn-IgG se separa
luego de los marcadores de la fase fluida no
receptorbound, que se entregan a finales de
los endosomas y lisosomas (Figura 5, el paso
3a) y se trate de reciclar (paso 3b) o
entregarse en la AEE (Fig. 5, el paso 3c) a un
conjunto adicional de tubulovesicular
endosomas. Estos se encuentran en la regin
perinuclear as como subyacente a las
superficies laterales de la clula (Figura 5, el
paso 3c), y podra representar elementos de
la Tf-rica CRE. En los enterocitos, se
observaron vesculas recubiertas (100-nm de
dimetro) y, probablemente, sirven como
portadores exocytic a la superficie celular
basolateral (figura 5, paso 4). Curiosamente,
vesculas recubiertas de 60 nm de dimetro
tambin se observan en las clulas MDCK
que brote de la CRE y estn involucrados en
el reciclaje de los complejos del receptor de
Tf-al polo basolateral de la cell68. Estas
vesculas pueden servir a un propsito similar
en la entrega de FcRn-IgG a la superficie
basolateral de las clulas MDCK. Es probable
que la transcitosis basolateral a apical de
FcRn-IgG seguir una va similar a la descrita
para el pIgR, pero esto queda por determinar
(figura 5, pasos 5-8). Ahora que FcRn
funcional se ha expresado en las clulas
MDCK, debe ser posible comparar ms
cuidadosamente los compartimentos
implicados en el trfico de FcRn en
comparacin con los que participan en el
trfico pIgR.

Reglamento de transcitosis
Reguladores de pIgR-DIGA
transcitosis. Transcitosis de pIgR-DIGA ha
sido objeto de muchos estudios y se regula /
modulado por el citoesqueleto, GTPasas de la
familia Rho, Rab GTPasas
(incluyendo Rab3b, Rab11, Rab17 y Rab25),
el heterotrimeric G-protena Gs ( 75,76, TAP
/ p115, calmodulina, fosfatidilinositol-3-
quinasa, trampas (incluyendo syntaxin
3, SNAP-25 y celubrevina), protena quinasa
C 85,86, p62yes, fosfolipasa C A 88, el AMP
cclico, calcio intracelular , agentes que
alteran el pH organoides, la asociacin con
microdominios lipdicos, brefeldina A91, la
fosforilacin del receptor de la serina 664, la
dimerizacin del receptor y la unin del
ligando. En esta seccin se destacan algunos
mecanismos nuevos y emergentes de
regulacin pIgR-DIGA transcitosis.

La estimulacin dependiente de ligando de
pIgR trfico. Anlisis de trfico pIgR-DIGA ha
aportado importantes conocimientos sobre la
clasificacin del receptor y los
compartimentos intracelulares que estn
involucrados en este proceso. Adems, el
pIgR proporciona informacin importante
acerca de cmo la sealizacin del receptor
pueden modular la magnitud y velocidad del
trfico endoctica.Aunque pIgR vaco - que es,
pIgR sin ligando unido - se somete a
transcitosis constitutiva, DIGA unin estimula
receptor de transcitosis tanto in
vitro como in vivo, aunque esto podra no ser
cierto para pIgR humana. Sin embargo, en
algunas especies, esto es un mecanismo
importante que permite que el epitelio para
ajustar la velocidad de formacin de sIgA de
acuerdo con la cantidad de DIGA
disponible. Transcitosis estimulada por
ligando se acopla con, y requiere la
produccin de, mensajeros secundarios,
incluyendo inositol 1,4,5-trifosfato (Ins (1,4,5)
P3) y libre de Ca2 + intracelular. Las
observaciones recientes indican que la
generacin de estas molculas de
sealizacin depende de la familia de
protenas tirosina quinasa Src p62yes (figura
6). p62yes co-inmunoprecipitados con el pIgR
en una fraccin endosomal que se enriquece
en transcytosing pIgR. La transcitosis de
DIGA en la bilis se deteriora de manera
significativa en los animales knockout que
carecen de expresin p62yes, lo que indica
que se requiere para esta quinasa eficiente
transcytosis87. Interaccin de la pIgR y
p62yes se produce a travs del extremo
carboxilo terminal de la pIgR (residuos de
aminocidos 727 a 736), aunque es probable
que sea la interaccin indirecta. El objetivo
probable de p62yes es fosfolipasa C A, que
es fosforilada tras DIGA vinculante y es
necesario para Ins ligando-estimulados (1,4,5)
P3 de produccin y la produccin de
diacilglicerol (DAG) 88. Ins (1,4,5) P3, a su
vez, estimula la liberacin de calcio de las
reservas intracelulares apicalmente
localizadas, y transcitosis ligandstimulated
puede ser bloqueada por el Ins (1,4,5) P3
antagonista del receptor de xestospongin
C97. El requisito para estos eventos de
sealizacin aguas arriba puede ser evitado
por el tratamiento de las clulas con
ionomicina, un ionforo de Ca2 +. El aumento
de Ca2 + intracelular, oupled con la
produccin de DAG, promueve la activacin y
asociacin de la protena quinasa C
psilon (PKC A) con pIgR-DIGA
endosomas. A estimula la PKC pIgR-DIGA
transcitosis, aunque su mecanismo de accin
que queda por determinar. Otros dos
hallazgos son dignos de mencin. En primer
lugar, los p62yes cascada de sealizacin -
que puede ser iniciada en la membrana
plasmtica basolateral o en endosomas
principios basolateral - se activan rpidamente
despus de la unin de DIGA al receptor, y se
transmiten a travs de la clula, donde
estimula la transcitosis DIGA a una ms tarde
etapa en la va transcittica (CRE o ARE)
88,97. En segundo lugar, el tratamiento
ionomicina no tiene efecto en la transcitosis
pIgR a menos que el receptor se une primero
DIGA ligando en el polo basolateral de la
clula y dimeriza. Esto indicara que se
requiere un paso adicional 'sensibilizacin'
para transcitosis estimulada por ligando. Este
ltimo paso consiste en una arginina en la
posicin 657 del dominio citoplsmico del
receptor, y la sensibilizacin se bloquea
cuando este residuo est mutado a una
alanina no phosphorylatable (Ala)
(R657A). Esta etapa de sensibilizacin se ha
caracterizado recientemente y es probable
que la participacin de la GTPasa Rab3b. El
Rab3 subfamilia (Rab3a-d) regula la
exocitosis de Ca2 +-estimulado en varios
tipos de clulas, incluidas las neuronas y
clulas endocrinas. Rab3b tambin se
expresa en las clulas epiteliales. De
importancia, Rab3b interacta directamente
con el pIgR vaco, pero en menor medida con
el receptor unido al ligando. Rab3b une a los
residuos 655 a 668 en el dominio citoplsmico
de la pIgR, y ligando inducida por la
disociacin de Rab3b se bloquea en el
mutante R657A, como se describi
anteriormente. Por otra parte, la disociacin
inducida por el ligando no se observa si DIGA
est obligado a pIgR en el polo apical de la
clula, y tambin se evita mediante el
tratamiento con inhibidores de tirosina
quinasa o quelantes de calcio, o por la
expresin de un mutante dominante-Rab3b
activo (Rab3bQ81L) que est bloqueado en
los state.As unida a GTP activo predicho,
inhibe la expresin de Rab3bQ81L ligando
estimulada por transcitosis de pIgR,
presumiblemente debido a la GTPasa no es
capaz de sufrir hidrlisis y disociarse de los
receptor.As en las neuronas, Rab3 regula
negativamente el trfico exoctica. Estos
resultados indican que los receptores tales
como pIgR pueden interactuar directamente
con su propio trfico. Los compartimentos
endoctica en Rab3b que asocia y se disocia,
y si pIgR actos unido a ligando como un factor
de intercambio de Rab3b o protena
activadora de GTPasa en esta reaccin,
queda por determinar.

Papel del citoesqueleto en el trfico
pIgR. Transcitosis de la pIgR tambin se rige
por el citoesqueleto. Los microtbulos son
necesarios para la transferencia eficiente de
pIgR-DIGA basolateral de endosomas
temprano para los compartimentos endoctica
ms apicales (CRE y ARE) 69, 70. El motor
molecular que impulsa este proceso es
desconocido, pero es probable que sea
dinena o un motor quinesina no convencional
que propulsar vesculas a lo largo de los
microtbulos que recubren las superficies
laterales de la celda y estn orientados con
sus extremos menos hacia el polo apical de la
clula . En adicin a los microtbulos, actina
es tambin importante en el trfico
pIgR. pIgR-DIGA transcitosis se desaceler
significativamente en las clulas MDCK
citocalasina-D-tratados. Citocalasina D inhibe
un evento temprano en pIgR-DIGA
transcitosis que precede a la etapa de
microtubuledependent y deteriora trnsito
entre los endosomas basolateral y los
compartimientos endosomal ms
apicales. Curiosamente, citocalasina D slo
afecta transcitosis de ligando-receptor
ocupado, como receptor de transcitosis
desocupada se ve afectado por citocalasina D
tratamiento (RR y GA, observaciones no
publicadas). De hecho, la actina filamentosa
se asocia con pIgR-dIgAlabelled endosomas
en la base de las clulas MDCK
polarizadas. La unin del ligando pueden
facilitar la transcitosis por impulso de la
propulsin vescula endoctica como resultado
de la formacin de COMET actina, y por
estimular el movimiento por motores miosina,
o favoreciendo la renovacin actina.

Reglamento de pIgR-DIGA transcitosis por
GTPasas de la familia Rho.
Adems de las GTPasas de la familia Rab, la
familia Rho
GTPasas RhoA, Rac1 y Cdc42 tambin
gobiernan transcitosis basolateral a apical de
pIgR-DIgA. GTPasas de la familia Rho se
identificaron originalmente como acoplamiento
de las seales de sealizacin extracelulares
a los cambios en el citoesqueleto de
actina. Adems, ahora se sabe que regulan
varias funciones celulares, incluyendo el
trfico endoctica y biosinttica. La expresin
de un mutante dominante-RhoA activa
(RhoAV14) estimula tanto la internalizacin
basolateral y apical de los complejos de pIgR-
DIGA, mientras que la expresin de RhoAN19
dominante negativo tiene el efecto
opuesto. Expresin de RhoAV14 tambin
disminuye notablemente pIgR-DIGA
transcitosis atrapando pIgR-DIgA en
basolateral endosomas tempranos y
retrasando su salida de este
compartimiento. RhoAV14 expresin tiene
poco efecto sobre el reciclaje apical del
complejo receptor-ligando. Rac1 tambin
regula la internalizacin basolateral y apical
de pIgR-DIGA, pero de una manera opuesta a
RhoA.Expression de Rac1V12 dominante-
activo ralentiza pIgR-DIGA endocitosis,
mientras que la expresin de Rac1 dominante
negativo estimula la internalizacin. Rac1V12
expresin bloques transcitosis atrapando el
pIgR-DIGA en un agregado central compuesta
de elementos de CRE y el reciclaje
ARE.Apical se ve afectado de manera similar
por la expresin de Rac1V12. Por ltimo,
tambin regula Cdc42 pIgR-DIGA
internalizacin y transcitosis. Expresin de
cualquiera Cdc42V12 dominante activo o
Cdc42N17 dominante negativo disminuye
pIgR-DIGA internalizacin y transcitosis
basolateral a apical. Estos resultados indican
que la familia Rho GTPasas podran regular
varios pasos en pIgR-DIGA transcitosis. Los
efectores corriente abajo de estas GTPasas
an no se han definido, a pesar de la
modulacin del citoesqueleto de actina podra
regular la transcitosis de tanto pIgR-DIGA-IgG
y FcRn (ver ms abajo).

Reglamento de transcitosis FcRn-IgG
En contraste con el transporte pIgR-DIgA,
mucho menos se sabe acerca de la
regulacin de transcitosis FcRn-IgG. La
fosforilacin de FcRn regula la transcitosis de
este receptor. Serina (Ser) 313 y Ser319, en
los dominios citoplasmticos de FcRn, son los
principales sitios de fosforilacin de
receptores en las clulas de los tbulos
colectores del centro de la medular cultivadas
renales que son transfectadas con este
receptor. Cuando Ser313 est mutado a un
residuo de Ala (S313A), transcitosis apical a
basolateral, pero no basolateral-toapical, se
redujo la velocidad y significativamente
afectada. La mutacin S319A disminuye la
transcitosis, pero en un grado menor que el
mutant.Mutation S313A de Ser313 a un
residuo de cido asprtico - que imita la carga
negativa de un grupo fosfato - tiene el efecto
predicho y estimula la transcitosis apical a
basolateral. Se observ un aumento en el
reciclaje apical del receptor de S313A, lo que
indica que la fosforilacin podra regular la
entrada en la va transcittica. Por contraste
con el pIgR, donde se cree que la fosforilacin
de Ser664 para inactivar una seal de
clasificacin basolateral promoviendo as
delivery92 apicales, la fosforilacin de S313
en FcRn puede crear una seal de
clasificacin basolateral que promueve la
entrega basolateral de este receptor. La
evidencia reciente indica que la transcitosis
FcRn-IgG tambin es modulada por agentes
que o bien perturbar el citoesqueleto, altera el
pH de los compartimentos intracelulares o
reduzcan cascadas de sealizacin
intracelulares. El agente actindisrupting,
citocalasina D, disminuye la transcitosis
basolateral-toapical de FcRn-IgG en las
clulas de coriocarcinoma BeWo, pero no
tiene efecto en la transcitosis apical a
basolateral de la receptor99. El efecto de la
despolimerizacin de microtbulos nocodazol
agente depende del tipo de clula, no
teniendo efecto, el bloqueo de slo
transcitosis basolateral a apical o el bloqueo
de transcitosis en ambas direcciones. La
monensina, lo que aumenta el pH de los
orgnulos intracelulares, bloques FcRn
transcitosis en ambas direcciones. Otros
agentes que alteran la transcitosis FcRn-IgG
incluyen los antagonistas de la
fosfatidilinositol-3-quinasa wortmanina y
LY294002, y el antagonista de calmodulina
W-7, que afecta selectivamente a transcitosis
basolateral a apical de Fc RII-FcRn
chimaeras100. Con el reciente desarrollo de
varios in vitro en sistemas modelo, que debe
ahora ser posible diseccionar las vas de
sealizacin que regulan la va transcittica
FcRn-IgG.

Resumen y conclusiones
Igs son importantes en la prevencin de
infecciones bacterianas y virales por
interactuar especficamente con y neutralizar
patgenos. Ig, tales como IgA, IgG e IgM
puede no simplemente difunden a travs de
las barreras epiteliales que estn presentes
en la mucosa y de la placenta, pero en su
lugar son transportados activamente por los
dos receptores, pIgR y FcRn. La IgM se une
pIgR DIGA y pentamrica en la superficie
basolateral de la clula epitelial y transporta
estos Igs en la direccin basolateral a
apical. Este transporte es altamente regulado
y supone el citoesqueleto, varios Rab
GTPasas y algunas cascadas de
sealizacin, incluidas las que dependen de
la unin del ligando. Los compartimentos que
estn involucrados en pIgR-DIGA transcitosis
y la regulacin de la va transcittica siguen
siendo reas activas de research.At la
membrana plasmtica apical, el pIgR se
escinde proteolticamente, liberando la
envolvente DIGA / IgM en
secreciones. Aunque puede haber algunos
reciclaje apical, el pIgR se somete
efectivamente una ronda de trfico antes de
que se utiliza. Otras reas de investigacin
activa incluyen el uso de sIgA para la
inmunoterapia, el uso de pIgR como un medio
de suministro de genes dirigidos a clulas
epiteliales y el papel de pIgR-DIGA en la
neutralizacin del virus y antgeno
secretion101-103. Transporte de IgG est
mediada por FcRn, y al igual que el transporte
pIgR-DIgA, implica el transporte
transcelular. Sin embargo, hay algunas
diferencias. En primer lugar, la unin de IgG a
la FcRn puede ocurrir ya sea en la superficie
o en los endosomas, y esto refleja, en parte,
la unin-dependiente del pH bajo de IgG a
FcRn. En segundo lugar, el transporte puede
ocurrir tanto en la direccin apical a
basolateral y basolateral a apical. En tercer
lugar, la liberacin de IgG a partir de FcRn
depende principalmente de los cambios
dependientes del pH en la afinidad del
receptor-ligando, y no de escisin
proteoltica. En cuarto lugar, FcRn
probablemente puede someterse a varios
ciclos de transcitosis antes de ser
entregado. Al igual que en el transporte pIgR-
DIgA, transcitosis FcRn-IgG tambin es
probable que sea altamente regulado. Dado
que los modelos de cultivo celular para el
transporte FcRn slo se han desarrollado en
los ltimos aos, nuestra comprensin de los
compartimentos implicados y de los
mecanismos de regulacin, est muy por
detrs de la de transporte pIgR-DIgA. Sin
embargo, los datos actuales indican la
participacin del citoesqueleto y las cascadas
de transduccin de seales. FcRn tambin
tiene una funcin importante en la regulacin
del catabolismo de IgG. Por ltimo, FcRn-IgG,
como pIgR-DIGA, se ha propuesto para ser
importante en eutralization intracelular y los
datos recientes indican que podra ser
importante en la activacin inmune y la
tolerancia. Estas son las reas de
investigacin que son seguros para ser
explorado con ms detalle en el futuro
prximo.


Las inmunoglobulinas son en forma de Y
heteromricos complejos de protenas que estn
compuestas de dos cadenas ligeras (Mr = 25 kD)
y dos cadenas pesadas (Mr = 55 kD) en el caso
de la IgG, y se producen y secretan por las clulas
plasmticas. Las cadenas ligeras interactan con
el extremo amino terminal de las cadenas
pesadas para formar dos brazos - la porcin Fab -
que contienen los sitios antigenbinding en las
puntas. Los trminos carboxilo de las cadenas
pesadas se combinan para formar una regin del
tallo llamado el dominio Fc que permite la
interaccin con molculas tales como el
complemento o receptors.Mammals Fc tiene cinco
clases diferentes de inmunoglobulinas: IgA, IgD,
IgE, IgG e IgM. Estos varan en funcin del tipo de
cadena pesada utilizado y su capacidad para
formar multmeros de complejos en forma de
Y. Independientemente de la clase de
inmunoglobulina, cada complejo en forma de Y
contiene cualquiera o cadenas ligeras que se
asocian con cadenas pesadas de forma 1:1. Las
inmunoglobulinas se unen a las clulas por sus
interacciones con los receptores de Fc. Los
receptores Fc bestunderstood son FcRn y Fc R
(que se unen IgG), Fc R (que se une IgE) y
pIgR 105 (que une polimrico IgA e IgM). FcRn y
pIgR estn involucrados en el transporte de las
inmunoglobulinas, mientras que FcRn tambin
controla la vida media de la IgG en el
suero. Fc R y Fc R son receptores de
sealizacin que, despus de la unin de la IgG o
IgE, respectivamente, regulan diversas formas de
endocitosis incluyendo fagocitosis, produccin de
anticuerpos y las respuestas inflamatorias. Por
ejemplo, la unin de complejos IgE antgeno a la
superficie celular Fc R en los mastocitos
estimula la liberacin de histamina, que
representa el picor y el enrojecimiento que est
asociada con reacciones alrgicas. Hay tres
isoformas de Fc R (Fc RI, Fc RII y
Fc RIII) y dos isoformas de Fc R (Fc RI y
Fc RII). Para ms detalles, vea.


sIgA es un mecanismo de defensa especfico que
los patgenos encontrarse como entran en
contacto con las superficies mucosas 102 . Tras la
secrecin por las clulas plasmticas (paso 1), se
une a la DIGA pIgR y es transportado a travs del
epitelio y puesto en libertad en el polo apical de la
clula unido al componente secretor (SC) (pasos
2-4). En las secreciones, sIgA impide la
adherencia y la invasin bacteriana y viral
mediante la agregacin y la inmovilizacin de
estos agentes patgenos (paso 5), neutralizando
eficazmente su capacidad de causar la
infeccin. Patgenos neutralizados se borran por
el peristaltismo intestinal o por la escalera
mecnica mucociliar de las vas respiratorias. En
el intestino, los patgenos son muestreadas por
las clulas M especializados (paso 6), que
antgenos de transporte a las clulas
antigenpresenting subyacentes, incluyendo los
macrfagos y las clulas dendrticas (paso 7). A
su vez, estas clulas se activan los linfocitos T
auxiliares (paso 8), que producen interleuquinas
que estimulan la produccin de IgA polimrica por
las clulas plasmticas (paso 9). Un mecanismo
de T-cellindependent existe tambin podra
implicar que las clulas dendrticas (paso
10). Inmunoterapia tpica implica la entrega de
sIgA o IgMs a las superficies expuestas, tales
como la mucosa, donde se neutralizan
patgenos 103 . El truco es entregar grandes
cantidades de estos anticuerpos durante un
perodo prolongado de tiempo en una forma que
es resistente a la degradacin. SC aumenta la
vida til de anticuerpos secretores al disminuir la
protelisis y la rotacin. sIgA puede ser producido
en plantas de tabaco transgnicas que producen
un cadena ligera, un hbrido AAde la cadena
pesada, una cadena J y SC 106 . sIgA
recombinante es capaz de prevenir la colonizacin
oral de Streptococcus mutans cuando se
administra por va oral 107 . Debido a que la
glicosilacin y el conjunto de sIgA es probable que
difieran entre las plantas y los mamferos, los
intentos ms recientes han empleado sistemas de
clulas de mamfero en el que IgA monoclonales
especficos para los patgenos particulares, se
combinan con SC in vitro 103 . Adems, se estn
desarrollando sistemas en los que una sola clula
de mamfero se transfectaron con los ADNc para
las cadenas pesada y ligera (especfico para un
eptopo particular), la cadena J y SC,
proporcionando los componentes necesarios para
construir grandes cantidades de sIgAs
especficos 103 . La administracin pasiva de
estos complejos de anticuerpos recombinantes
podra ser til en casos en los que no existan
vacunas eficaces, cundo o si se produce
resistencia a los antibiticos, o cuando se
encuentran nuevos patgenos.


El pIgR es una protena de membrana de tipo I
que tiene una gran regin extracelular dispuestos
en cinco dominios (que son homlogas a los
dominios variablelike de la superfamilia de Ig), una
regin transmembrana y una regin citoplsmica
103-amino-cido. El FcRn es una protena de
membrana tipo I que se relaciona con molculas
MHC de clase I. Se trata de un heterodmero
compuesto de un pequeo subunidad 2-
microglobulina y se asocia con un mayor (-
subunidad que consiste en tres dominios
extracelulares ( (1 - (3) relacionados con los
dominios constante-como de la superfamilia de Ig,
una regin transmembrana y una cola
citoplsmica de 50-amino-cido. MHC, complejo
mayor de histocompatibilidad; pIgR, receptor de
inmunoglobulinas polimricas.

Figura 2 | Funciones DIGA / sIgA y pIgR. Un
Formacin del SIGA. DIGA es secretada por las
clulas plasmticas, donde se une a la pIgR en el
polo basolateral de las clulas epiteliales
secretoras. DIGA se transporta a travs de una
serie de compartimientos endosomal (paso 1) en
la ruta para el dominio de membrana plasmtica
apical (paso 2), donde una proteinasa escinde el
gran dominio extracelular del receptor, liberando
de este modo que, unido a DIGA, en secreciones
(paso 3 ). DIgA, en asociacin con el fragmento
escindido del receptor (tambin conocido como el
componente secretor, Carolina del Sur) forma
sIgA. En las secreciones, sIgA interacta con
antgenos / agentes patgenos, la neutralizacin
de su capacidad para causar la enfermedad. b |
neutralizacin del virus intracelular. complejos
pIgR-DIGA se entregan a endoctica
compartimientos (paso 1) donde se encuentran
con virus que infectan (paso 2) o protenas de
membrana virales recin sintetizadas. La
interaccin de pIgR-DIGA con el virus impide que
el virus de montaje / desmontaje y la salida de la
clula, posiblemente por dirigir complejos pIgR-
DIGA-virus a los lisosomas (paso 3) en los que se
degradan. c | secrecin de antgeno. Antgenos
patgenos que penetran en el epitelio y entran en
la lmina propia estn obligados a pIgR-DIGA,
internalizados (paso 1), transportados a travs de
la celda (paso 2) y se liberan en el polo apical de
la clula (paso 3) en el que se borran. DIGA,
dmero IgA; pIgR, receptor de inmunoglobulinas
polimricas; sIgA, IgA secretora.


Recuadro 3 | Uso de pIgR como un portal para
la adhesin bacteriana y la invasin en las
clulas epiteliales
El pIgR es importante en el transporte de
inmunoglobulinas secretoras que impiden la
adherencia y la replicacin bacteriana y
viral. Sorprendentemente, se utiliza por algunas
bacterias patgenas como un mecanismo para
unirse a e invadir clulas
epiteliales. Streptococcus pneumoniae se adhiere
a e invade el epitelio del tracto respiratorio
superior e inferior que causa la sepsis,
meningitis y pneumonia.Adhesion
de S. pneumoniae a las clulas implica varias
adhesinas potenciales, incluyendo la protena de
unin a fosforilcolina (CbpA) y una protena
altamente relacionada, SpsA.Bacteria que la falta
CbpA muestran una disminucin en la adhesin a
clulas epiteliales y, como resultado, es menos
probable que colonizar el
nasopharynx.Unexpectedly , el receptor para
ambas de estas adhesinas es probable que sea el
dominio extracelular de los anticuerpos
pIgR14.Anti-pIgR humanos puede evitar la
adhesin bacteriana a las clulas nasofarngeas,
mientras que la regulacin al alza de la expresin
pIgR, mediante el tratamiento de las clulas con
interfern-, estimula la adhesin bacteriana y
invasion.MDCK clulas transfectadas con el pIgR
humana son permisivas para la adhesin
bacteriana y la invasin, mientras que la adhesin
y la absorcin en las clulas no transfectadas es
ligera. Curiosamente, las bacterias internalizadas
apicalmente se transfieren a travs del epitelio,
donde son liberados a travs del polo basolateral
de la clula, dejando el epitelio intacto. Por ltimo,
la sepsis bacteriana se reduce significativamente
en los ratones que carecen de p62yes, una
quinasa implicada en pIgR transcitosis.

Figura 3 | Funciones de IgG y FcRn.
un | Transporte de IgG. En ratas lactantes
intestino delgado, donde el pH extracelular es
ligeramente cido (pH 6,0-6,5) - IgG se une a
FcRn situado en enterocitos, donde se endocitosis
(paso 1). En las clulas, tales como las que
recubren el saco vitelino - donde el pH del fluido
extracelular es neutral - IgG es internalizado por
endocitosis en fase fluida (paso 2). En este caso,
la unin a FcRn se produce en el ambiente cido
del endosoma temprano. Complejos FcRn-IgG se
transportan a la superficie celular basolateral
(paso 3), donde el pH neutro en el lado de la
serosa del tejido promueve la disociacin ligando
y la secrecin. b | Reglamento del catabolismo de
la IgG. En las clulas endoteliales, la IgG es
absorbido por endocitosis en fase fluida y
entregado a los endosomas (paso 1), donde
interacta con FcRn.Ligando - unido al receptor -
o bien se recicla de nuevo a la membrana
plasmtica apical en el que se devuelve a la
sangre (paso 2), o transportado a, y se libera en,
el polo basolateral de la clula (paso 3). Cuando
las concentraciones de IgG son altos y la unin a
FcRn se convierte en limitante, IgG no unido se
entrega junto con el lquido a granel a los
lisosomas donde se degrada (paso 4). c | FcRn-
IgG en la activacin inmune y la tolerancia. IgG se
endocitosis en el polo basolateral de la clula
(paso 1) y transportado por FcRn para el polo
apical de la clula, donde se libera en secreciones
(paso 2). Despus de la unin al antgeno, los
complejos de antgeno-IgG, internalizado por
endocitosis en fase fluida o a travs de sus
interacciones con FcRn (paso 3), se transcitosis
en la direccin opuesta (paso 4), la entrega de
complejos inmunes a la lmina propia para la
posterior induccin de activacin inmune o
tolerancia (paso 5).

Figura 4 | . va transcittica de pIgR-DIGA DIGA
se une a pIgR en la superficie basolateral de la
clula donde se internaliza junto con marcadores
de fase fluido y protenas de reciclaje basolateral
tales como Tf y su receptor (TfR) (paso 1). Carga
endocitosis se entrega a Rab5 y EEA1 positivo
basolateral endosomas temprano (BEE). En este
compartimiento de varios eventos de clasificacin
ocurrir, incluyendo el transporte de carga de fase
lquida (paso 2a) a Rab7-y endosomas tarde
Rab9-positivo (LE) y lisosomas (no se muestra), el
retorno de una fraccin significativa de protenas
de reciclaje basolateral a la superficie celular
basolateral (paso 2b), y la entrega de la mayora
de pIgR-DIGA y los complejos del receptor de Tf
restantes a la endosoma reciclaje comn Rab17-
positivo (CRE) (paso 2c). En la CRE pIgR-DIGA
est ordenada de todas las protenas de reciclaje
basolateral restantes (paso 3a). El destino de
pIgR-DIgA en este momento no est claro. Una
hiptesis es que se entrega directamente a la
membrana plasmtica apical (paso 3b,
vase BOX 4 ). Una hiptesis alternativa es que
pIgR-DIGA se transporta a la Rab11, Rab17-y los
elementos de Rab25-positivos del endosoma
reciclaje apical (ARE) (paso 3c). A partir de aqu
se ha entregado a la membrana plasmtica apical
(paso 4), donde la escisin proteoltica libera la
porcin de unin al ligando del receptor y DIGA
asociado en secreciones (paso 5). Algunos pIgR-
DIGA escapa escote y se internaliza junto con los
marcadores de la fase fluida del polo apical de la
clula (paso 6) en el que se entrega a Rab5 y
EEA1- apical principios positivos endosomas
(AEE). pIgR-DIGA se recicla a la superficie apical
a travs de la CRE o ARE (paso 7a), mientras que
los marcadores de fase lquido se entregan a los
endosomas tardos (LE) (paso 7b). DiGr, IgA
dimrica; pIgR, receptor de inmunoglobulina
polimrica; Tf, transferrina; TfR, receptor de la
transferrina.

Cuadro 4 | Cuntos compartimientos estn
involucrados en DIGA transcitosis?
En la actualidad, no est claro cmo muchos
endoctica compartimentos estn involucrados en
pIgR-DIGA transcytosis.Mathematical modelado
ha llevado a la hiptesis de que transcytosing
DIGA se entrega desde los endosomas de
reciclaje comn (CRE) a la superficie celular
apical. Un modelo alternativo propone que la
transcitosis requiere el paso a travs del
endosoma reciclaje apical (ARE) / compartimento
subapical, antes de la llegada en la membrana
plasmtica apical. Sostenemos que este ltimo
modelo se ajusta a los datos mejor por las
siguientes razones. En primer lugar, despus de
la clasificacin de la transferrina (Tf) complejos de
los receptores en la CRE, IgA se acumula debajo
de la membrana plasmtica apical en elementos
largos tubular endosomas y vesiculares, que
tienen una morfologa en forma de C y podra
representar vesculas transcittica. Es importante
destacar que, Tf no se observa en esta regin de
la clula. En segundo lugar, la GTPasa Rab11
podra ser un marcador compartimental-especfica
de la ARE.Although Rab11 se encuentra en
el trans -Golgi red (TGN) y Tf-rica endosomas de
reciclaje de las clulas CHO no polarizadas, hay
poca superposicin entre endgena Rab11 y la
endoctica compartimentos de los que se accede
por complejos de Tf-receptor endgeno en clulas
MDCK 46,51 . La pequea cantidad de Rab11 que
se ha informado de que se asocia con endosomas
de reciclaje es probable que refleje el transporte
de carga Rab11-dependiente entre la CRE y la
SE. Significativamente, la expresin de cualquiera
de mutantes dominantes negativos o dominante-
activo de Rab11 interrumpir pIgR-DIGA
transcitosis y reciclaje apical, pero no tienen
efecto sobre la clasificacin o el reciclaje de los
complejos de Tf-receptores internalizados. En
tercer lugar, otra GTPasa Rab, Rab25, que tiene
una distribucin similar a Rab11, tambin se
asocia con la ARE, y regula el trfico transcittica,
pero no reciclado Tf. En cuarto lugar, y quizs lo
ms convincente, el pH de son elementos es
6,5, mientras que la de la Tf-rica CRE es pH 5,8,
un hecho que es difcil de conciliar con un modelo
nico compartimento 48 . En este sentido, la
expresin de la protena M2 del virus de influenza
cido-activable, que se localiza en el ARE, altera
pIgR-DIGA transcitosis y reciclaje apical pero no
tiene ningn efecto sobre la clasificacin o el
reciclaje de Tf 89 . Se necesita ms investigacin
para resolver esta controversia.

Figura 5 | vas transcittica de FcRn-IgG en los
enterocitos de ratas recin nacidas, la unin de
IgG a FcRn se produce en la superficie celular
apical (paso 1), mientras que en el endodermo del
saco vitelino fetal de IgG es internalizado por
endocitosis en fase fluida (paso 2) y los
encuentros FcRn en el AEE. En el AEE, FcRn-IgG
se ordena a partir de marcadores de la fase de
fluido, que se entregan a LE (paso 3a) y
lisosomas (no se muestra), y de que sea
entregado a la ARE (paso 3b) o entregado a la
CRE a travs de la AEE (paso 3c). En la CRE,
FcRn-IgG se clasifica en vesculas 60 recubierta
con-100-nm que probablemente sirven como
portadores exocytic a la superficie celular
basolateral (paso 4). FcRn tambin puede
transportar la IgG en la direccin basolateral a
apical, aunque la va intracelular queda por
definir.Una posibilidad probable es que IgG,
internalizado por endocitosis fluidphase (paso 5),
se une a FcRn en el pH cido del BEE. FcRn-IgG
o bien recicla (paso 6 bis), o se entrega a la CRE
(paso 6b), son (paso 7) y la membrana plasmtica
apical (paso 8), donde se produce la disociacin
del ligando y la liberacin. AEE, apical endosoma
temprano, BEE, basolateral endosoma temprano,
LE, endosomas tardos.

Figura 6 | Modelo para transcitosis ligando-
estimulada de pIgR-DIGA.
La unin del ligando a pIgR (paso 1) promueve la
dimerizacin del receptor (paso 2). Ya sea en la
membrana plasmtica o en los endosomas la
tirosina quinasa p62 s asociados con el extremo
distal del dominio citoplsmico del receptor (aa
727-736) (paso 3). Esta interaccin es probable
que sea mediada por una protena
adaptadora. p62 s fosforila PLC (paso 4),
estimulando esta protena para formar DAG y Ins
(1,4,5) P3. p62 s actividad disminuye
rpidamente tras la unin del ligando, lo que
podra reflejar la disociacin de la quinasa del
complejo pIgR-DIGA. Ins (1,4,5) P3 se difunde a
travs de la clula donde se une a Ins (1,4,5) P3
receptores situados en el polo apical de la clula,
en la que promueve la liberacin de Ca2 +
intracelular de las tiendas, tales como la sala de
emergencias (paso 5). Activa unida a GTP Rab3b
directamente asociados con el extremo proximal
de la pIgR (aa 655-668) (paso 6). El GEF, que
promueve GDP / GTP intercambio y la activacin
de Rab3b es desconocida, como es el
compartimento donde se produce la asociacin
Rab3b-pIgR, aunque es probable que sea la CRE
o SON. La asociacin de Rab3b con pIgR-DIGA
es probablemente transitoria, ya que es poco
Rab3b encontrado asociado con este complejo en
el estado estacionario. La presencia de niveles
elevados de Ca2 + intracelular y el DAG estimula
la activacin y asociacin de la PKC con
endosomas (paso 7). La PKC activada estimula
pIgR-DIGA transcitosis, sin embargo, no ha sido
identificado el mecanismo de accin. Transcitosis
ligando-estimulado tambin depende de la
hidrlisis Rab3b de su GTP, aunque se
desconoce el GAP involucrados en este
proceso. Un posible candidato es el propio
pIgR. La hidrlisis de GTP Rab3b promueve la
disociacin y es permisiva para la liberacin
estimulada por ligando apical de complejos pIgR-
DIgA (paso 8). DAG, diacilglicerol; DIGA, IgA
dimrica, ER, retculo endoplsmico, GAP, la
protena GTPasa de la activacin, el FMAM, el
factor de intercambio de nucletidos de guanina,
Ins (1,4,5) P3, inositol-1, 4,5 - trifosfato; pIgR,
receptor de inmunoglobulina polimrica; PKC ,
protena quinasa C ; PLC , fosfolipasa C ; PP1, 4-
amino-5-(4-metil-fenil) -7 - (t-butil) pirazolo [3,4-d]
pirimidina.