Archivos de Cardiologa de Mxico

Volumen Volume

74

Suplemento Supplement

Abril-Junio April-June

2004

Artculo:

Fisiopatologa de la circulacin extracorprea

Derechos reservados, Copyright 2004 Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez

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Fisiopatologa de la circulacin extracorprea

Francisco Javier Molina Mndez*

Resumen
La falla multiorgnica subsecuente a la circulacin extracorprea es un significativo predictor de muerte y tiene como causas principales a un estado inflamatorio sistmico, a infeccin y a la hipoperfusin orgnica. El estado inflamatorio guarda estrecha relacin con la produccin de citocinas las que pueden ser contrarrestadas con anestsicos voltiles, con opioides y con compuestos adenlicos.

Summary PATHOPHYSIOLOGY OF EXTRACORPOREOUS

CIRCULATION

Multiorganic failure subsequent to extracorporeous circulation is a significant predictor of death and has as causes systemic inflammatory condition, infection, and organic hipoperfusion. Inflammatory condition is closely related to the production of cytokines which can be counteracted with volatile anesthesics opioids and with adenylic-derived drugs.

Palabras clave: Circulacin extracorprea e inflamacin. Citocinas. Anestsicos voltiles. Key words: Extracorporeous circulation. Inflammation. Cytokines. Volatile anesthesics.

a ciruga cardaca provoca una respuesta inflamatoria vigorosa, la cual tiene implicaciones clnicas importantes. En el reporte de la base de datos nacional de la Sociedad de Cirujanos Torcicos, 20% (22,000 pacientes) de pacientes de bajo riesgo desarrollaron complicaciones postoperatorias. La incidencia de falla multiorgnica seguida a la circulacin extracorprea (CEC) fue de 11%, con una tasa de mortalidad de 41%. La falla multiorgnica adquirida es el mejor predictor de mortalidad en los pacientes de ciruga cardaca quienes requieren ventilacin mecnica postoperatoria prolongada. Los factores que influencian la incidencia, severidad y la mejora clnica de la respuesta inflamatoria no estn bien entendidos. Tres perspectivas por separado contribuyen a nuestro entendimiento de la asociacin entre la respuesta inflamatoria y la secuela clnica adversa. Primera. La interaccin compleja de molculas humorales proinflamatorias o antiinflamatorias puede influenciar la presentacin clnica y el curso del sndrome de respuesta inflamatorio sistmico, donde el balance de las ci* Jefe del Departamento de Anestesiologa Cardiovascular.

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tocinas (proinflamatorias antiinflamatorias) determinan el curso clnico despus de ciruga cardaca. Segunda. Un escenario mltiple puede ser visto, donde serias secuelas se desarrollan despus de ciruga cardaca como resultado de eventos adversos, como infeccin o hipoperfusin orgnica. Tercera. Ha sido sugerido que existe una idea equivocada acerca de la respuesta inflamatoria. El estado proinflamatorio, el sndrome de respuesta inflamatorio sistmico puede ser slo un aspecto de una respuesta multifactica. La inmunosupresin generalizada inducida por la circulacin extracorprea puede jugar un rol importante en el desarrollo de complicaciones infecciosas. En forma acumulativa, esas respuestas representan el atentado del cuerpo a reestablecer la homeostasis y puede clnicamente manifestarse como proinflamatoria predominante (sndrome de respuesta inflamatoria sistmica), antiinflamatoria (sndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria), o una respuesta mixta intermedia.

Correspondencia: Dr. Francisco Javier Molina Mndez. Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez. (INCICH, Juan Badiano No. 1 Col. Seccin XVI, Tlalpan 14080 Mxico, D.F.).

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Fisiopatologa de la respuesta inflamatoria a la ciruga cardaca Factores que activan la respuesta inflamatoria: Activadores no especficos de la respuesta inflamatoria incluyen trauma quirrgico, prdida sangunea o transfusin, e hipotermia. La CEC puede especficamente activar la respuesta inflamatoria va respuesta a tres mecanismos distintos (Fig. 1). Un mecanismo que involucra directamente activacin de contacto del sistema inmune seguido a la exposicin de la sangre a superficies extraas de los circuitos de la CEC. Un segundo mecanismo involucra el dao isquemia-reperfusin al cerebro, corazn, pulmones, riones e hgado como resultado del pinzamiento artico. La restauracin de la perfusin al liberar el pinzamiento artico es asociado con la activacin de los ndices de la respuesta inflamatoria. La endotoxemia puede indirectamente activar la cascada inflamatoria. La hipoperfusin esplcnica, un hallazgo comn durante y despus de la CEC, puede daar la barrera mucosa, llevando a translocacin de endotoxinas intestinales. La concentracin de endotoxinas sistmicas correlaciona estrechamente con el grado de disfuncin cardiovascular seguido a la CEC. Sin embargo, la importancia de endotoxinas en estimular la respuesta inflamatoria en ciruga cardaca permanece en debate. En realidad, las endotoxinas pueden ser un contaminante de los lquidos, como la cardiopleja, cebado de la CEC que rutinariamente son usadas en la ciruga cardaca. Existe un estudio que examina la incidencia y tiempo de hipoperfusin esplcnica (medicin del PH intramucoso), permeabilidad intestinal y endotoxemia, durante la CEC no se encontr asociacin entre acidosis de la mucosa y su endotoxemia o permeabilidad intestinal. La circulacin extracorprea ha sido comparada al sndrome inflamatorio sistmico. La activacin del complemento, reacciones en fase aguda, activacin de neutrfilos, sobre-regulacin de molculas de adhesin, cambios en la activacin de neutrfilos pueden todos contribuir a la compleja vasodilatacin y a disfuncin sistmica multiorgnica. Mltiples mediadores son tambin potencialmente responsables como parte de esta respuesta inflamatoria. Las manifestaciones clnicas son complejas e incluyen alteraciones como sangrado, isquemia/reperfusin, infeccin, disfuncin del sistema multiorgnico, incluyendo disfuncin del sistema nervioso central. La activacin de la coagulacin ocurre con el dao
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Circulacin extracorprea

Factores iniciales Activacin de contacto Isquemia-Reperfusin Endotoxemia

Activacin del sistema inmune Complemento Citocinas Coagulacin/Fibrinlisis Endotelio Sistema inmune celular

Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica

Fig. 1. Diagrama esquemtico de la secuencia de eventos por lo cual la circulacin extracorprea puede llevar al desarrollo del sndrome de respuesta inflamatoria sistmica.

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tisular durante la ciruga y progresa cuando la interfase sangunea con superficies no endoteliales de los circuitos de perfusin se lleva a cabo, llevando a trombosis y reacciones de defensa que son responsables de la morbilidad asociada con ciruga de corazn abierto. La circulacin extracorprea (CEC) requiere heparina, siendo sta un anticoagulante no ideal ya que requiere un cofactor antitrombina III para su actividad, teniendo un margen muy limitado de actividad. El complemento es activado durante la circulacin extracorprea, reperfusin de tejidos isqumicos, y neutralizacin de heparina con protamina. La exposicin de sangre a superficies extraas resulta en un contacto directo de activacin de la cascada del complemento, predominantemente por la va alterna. La interfase sangre-gas de los circuitos de CEC puede tambin jugar un papel importante para dicha activacin. La formacin de complejos heparina-protamina activan la cascada del complemento principalmente por la va clsica (C4a). En los primeros cinco das despus de la ciruga cardaca hay un segundo aumento retardado en los productos de la activacin del complemento. Esta activacin

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retardada del complemento parece ser mediada por protena C reactiva en respuesta a los complejos heparina-protamina. El rol central del complemento en la respuesta inflamatoria a la ciruga cardaca ha sido demostrada por los efectos de los inhibidores especficos del complemento. El complemento soluble humano del tipo de receptores 1 atena el dao miocrdico y pulmonar, mientras que bloquear la formacin de C3a previene la activacin de neutrfilos, monocitos y plaquetas en modelos de CEC. Los anticuerpos monoclonales anti-C5a atenan la disfuncin pulmonar, miocrdica, mesentrica y microvascular mediada por la CEC. El grado de cortocircuitos pulmonares postoperatorios correlaciona con la activacin de la va clsica por complejos protamina-heparina. Concentraciones de C3a postoperatorias pueden predecir la probabilidad de disfuncin pulmonar, renal y hemosttica. Las citocinas son otro grupo mayor de molculas que son parte del complejo de la respuesta inflamatoria. stas son pequeas protenas que semejan hormonas y que despus que son producidas por y liberadas de las clulas lesionadas, stas son transportadas a lugares distantes del cuerpo y afectan la funcin de ciertas clulas en esas localizaciones. Las citocinas son producidas en respuesta a una variedad de estmulos fisiolgicos y patolgicos. Las citocinas proinflamatorias juegan un papel pivote en los estmulos de los procesos inflamatorios, con con:rop odarobale FDP centraciones elevadas de citocinas especficas, como la interleucina-1 (IL-1) e interleucina-6 VC ed AS, de cidemihparG (IL-6) son predictivas descarga en un subgrupo de pacientes crticamente enfermos. El factor arap de necrosis tumoral (FNT ) e IL-1 estn elevadas tempranamente despus de ciruga cardaacidmoiB arutaretiL ca y con picos tardos de:cihpargiIL-6 e IL-8. Los padeM de respuescientes quienes desarrollan sndrome sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c ta inflamatoria sistmica (SRIS) demuestran elevaciones significativas de citocinas comparados a pacientes no complicados con SRIS. Dentro del subgrupo de pacientes quirrgicos de ciruga cardaca quienes desarrollaron SRIS, los no sobrevivientes tuvieron concentraciones dramticamente altas las IL-8 e IL-18 comparados con los sobrevivientes. Adems, las concentraciones altas de IL-6 correlacionan con mortalidad en ciruga cardaca peditrica. El xido ntrico (ON) puede tener algunos roles protectivos en la respuesta inflamatoria. La va-

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sodilatacin inducida por ON puede prevenir la acumulacin de mediadores dainos en el endotelio. El ON puede recoger radicales libres y prevenir la sobre-regulacin de las molculas de adhesin de los neutrfilos. El rol del ON en la respuesta inflamatoria es complejo, sin embargo, tiene algunos efectos potenciales deletreos. La disminucin inducida por citocinas de la funcin miocrdica parece estar relacionada a un aumento en la sintetasa del ON inducible, la cual es sobre-regulada por la CEC. La prevencin de la sobre-regulacin de sintetasa del ON inducible reduce la inestabilidad hemodinmica despus de la CEC, mientras que la inhibicin de la sintetasa del ON puede revertir la hipotensin refractaria en el estado de choque establecido. El ON parece ser una poderosa toxina celular directa, inactivando enzimas involucradas en la gliclisis, el ciclo de Krebs, y la cadena transportadora de electrones, reduciendo el trifosfato de adenosina y concentraciones de antioxidantes, predisponiendo a la muerte celular. Las citocinas, particularmente IL-1, juega un papel pivote en el proceso de la dilatacin inflamatoria inducida por ON. La liberacin de ON durante la CEC parece ser dependiente del tipo de flujo de la CEC, con atenuacin de la liberacin de ON basal durante flujo no pulstil llevando a cierre de capilares funcionales en rganos blanco, como resultado de una disminucin en el dimetro de corte transversal del vaso. Las alteraciones preexistentes pueden influenciar sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c la respuesta inflamatoria en ciruga cardaca. El balance desordenado de citocinas puede ser un cihpargidemedodabor futuro fisiopatolgico de la enfermedad cardaca isqumica. Los pacientes con disfuncin ventricular izquierda preoperatorio programados para CEC parecen tener un mayor grado de liberacin de citocinas, la cual es asociado con mayor incidencia de alteraciones hemodinmicas y complicaciones perioperatorias. La concentracin de citocinas en pacientes programados para trasplante cardaco es ms elevada que en los pacientes programados para puentes aorto-coronarios. La posible explicacin incluye que estos pacientes tienen una severa disfuncin miocrdica. La CEC parece causar mayor estrs oxidativo en pacientes con diabetes, existiendo diferencias cualitativas en la respuesta inflamatoria del paciente diabtico. Los pacientes pobremente controlados de diabetes alteran la respuesta inflamatoria. El curso perioperatorio de libera-

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cin de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias en pacientes adultos programados para puentes aorto-coronarios no difieren con la edad. La anestesia epidural torcica combinada con anestesia general para puentes aorto-coronarios disminuye la respuesta al estrs perioperatorio, (midiendo epinefrina), y puede disminuir el dao pulmonar y miocrdico postoperatorio. Sin embargo, la anestesia epidural torcica no altera significativamente la respuesta de citocinas durante la CEC. La apnea durante la CEC puede llevar a la activacin de enzimas lisosomales en la circulacin pulmonar, las cuales son relacionadas con el dao pulmonar agudo postoperatorio. sta puede ser atenuada por una maniobra de capacidad vital llevada a cabo antes de la terminacin de la CEC; sin embargo, la presin positiva continua de la va area aplicada durante la CEC parece ser inefectiva. La administracin de opioides, como la morfina,

puede reducir la liberacin de ciertas citocinas. Los derivados opioides han sido reportados como atenuantes de la disfuncin postisqumica y postcardiopleja, potencialmente por abrir los canales de KATP. Los anestsicos voltiles pueden atenuar el dao postisqumico. El pretratamiento con anestsicos voltiles semejan el efecto benfico del preacondicionamiento isqumico; el efecto cardioprotector puede ser bloqueado por antagonistas de los canales de KATP, o por bloqueo de los receptores del subtipo de adenosina A1. El pretratamiento con isoflurano inhalado antes de la oclusin de la arteria coronaria redujo el tamao del infarto, sugiriendo un efecto como-preacondicionamiento (preacondicionamiento qumico), de igual forma se ha demostrado que atena la activacin y adherencia de neutrfilos al endotelio, as como la generacin superxido del neutrfilo.

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