ACTUALIZACIN

Avances en el tratamiento de la cirrosis heptica

M. Tejedor Bravo y A. Albillos Martnez
Servicio de Gastroenterologa. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Universidad de Alcal. CIBERehd. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Espaa.

PUNTOS CLAVE Profilaxis primaria de hemorragia por varices. El objetivo de la profilaxis primaria es evitar la primera hemorragia variceal. Se emplean bloqueadores beta adrenrgicos no selectivos o ligadura endoscpica con bandas, en caso de varices grandes o pequeas con alto riesgo de sangrado. Profilaxis secundaria. El objetivo de la profilaxis secundaria es prevenir el resangrado. Es de eleccin el tratamiento combinado farmacolgico (bloqueadores beta) y endoscpico (ligadura con bandas). En caso de fracaso, se debe considerar implantar una derivacin portosistmica intraheptica (DPPI). Tratamiento del sangrado agudo por varices. El tratamiento de eleccin de la hemorragia variceal combina frmacos vasoactivos con teraputica endoscpica, reservando la DPPI para los casos en que la hemorragia es refractaria o recidivante al tratamiento anterior. La implantacin precoz de una DPPI puede ser la primera opcin teraputica en pacientes con alto riesgo de fracaso al tratamiento estndar (Child C hasta 13 puntos o Child B con sangrado activo en la endoscopia). Profilaxis de PBE. La profilaxis de peritonitis bacteriana espontnea (PBE) est indicada en aquellos pacientes con protenas en lquido asctico < 1,5 g/dl con insuficiencia renal o hepatocelular avanzada, en caso de hemorragia digestiva alta y en aquellos con antecedente de PBE. Sndrome hepatorrenal. La combinacin de terlipresina y albmina es eficaz en revertir la mitad de los casos de sndrome hepatorrenal tipo 1. La terapia renal sustitutiva slo est indicada si el paciente se encuentra a la espera de un trasplante heptico. Hiponatremia dilucional. El tolvaptn es un antagonista de los receptores V2 de la hormona antidiurtica que permite aumentar el aclaramiento de agua libre y corregir la hiponatremia dilucional. Encefalopata heptica. La rifaximina ha demostrado ser eficaz en la profilaxis secundaria de la encefalopata heptica.

Introduccin
La cirrosis es la situacin final comn de mltiples enfermedades hepticas crnicas. Se caracteriza por fibrosis progresiva del parnquima heptico, aparicin de ndulos de regeneracin y colapso de los lobulillos hepticos. Finalmente se produce un aumento de la resistencia vascular intraheptica a nivel sinusoidal, con un aumento de la presin portal. La hipertensin portal condiciona la vasodilatacin arteriolar esplcnica y la disminucin del volumen sanguneo central, con activacin de los sistemas vasoactivos endgenos (sistema renina-angiotensina-aldosterona, hormona antidiurtica [ADH] y sistema nervioso simptico) con el fin de restablecer una volemia efectiva. Se desarrollan, adems, cortocircuitos porto-sistmicos secundarios a la hipertensin portal, de los que las varices esofgicas son el ms relevante. El objetivo de esta actualizacin es revisar los ltimos avances y la situacin actual del tratamiento de las complicaciones de la cirrosis: hemorragia variceal, ascitis, sndrome hepatorrenal (SHR), peritonitis bacteriana espontnea (PBE) y encefalopata heptica (EH).

Prevencin de la hemorragia por varices esofgicas

Las varices esofgicas se desarrollan cuando el gradiente de presin venosa heptico (GPVH) es superior a 10 mm Hg, es decir, cuando existe hipertensin portal clnicamente significativa. Slo aparece riesgo de sangrado cuando el GPVH es superior a 12 mm Hg.

Profilaxis pre-primaria
Su objetivo es evitar la aparicin de varices esofgicas en pacientes con cirrosis, que se forman con una tasa anual del
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5-10%. Puesto que el principal determinante del desarrollo de varices es el grado de hipertensin portal, se ha propuesto que un tratamiento encaminado a disminuir el GPVH podra tener un efecto protector sobre el desarrollo de varices. El riesgo de desarrollar varices al cabo de 4 aos en pacientes con un GPVH mayor de 10 mm Hg es el doble que en aquellos cuyo GPVH es menor de 10 mm Hg1. Groszmann et al1 compararon la tasa de aparicin de varices esofgicas al ao entre los pacientes con cirrosis sin varices tratados con timolol (un bloqueador beta adrenrgico no selectivo), y aquellos que reciban placebo. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos. Pero en aquellos pacientes en los que el GPVH se redujo en un 10% o ms con respecto al valor basal, la tasa de aparicin de varices fue menor. Esta reduccin fue ms frecuente en el grupo tratado con timolol. A falta de nuevos estudios que verifiquen esta hiptesis, en el momento actual no se recomienda el uso de bloqueadores beta en pacientes sin varices esofgicas. En ellos se debe realizar un seguimiento endoscpico cada 2-3 aos para su despistaje.

Diagnstico de cirrosis

Endoscopia oral

Sin varices

Pequeas varices Child B-C Signos rojos

Varices grandes

Repetir endoscopia en 2-3 aos

Bloqueadores beta

Bloqueadores beta/ligadura endoscpica Dependiendo de: -Intolerancia/ contraindicacin bloqueadores beta -Preferencias del paciente -Experiencia local

Profilaxis primaria
Su objetivo es evitar un primer episodio de hemorragia en aquellos pacientes con varices esofagogstricas. El riesgo de hemorragia de las varices esofgicas depende de tres variables: tamao y presencia de signos rojos, que se evalan endoscpicamente, y grado de insuficiencia heptica, segn la clasificacin de Child-Pugh. La variable ms determinante en el riesgo de hemorragia es el tamao, dividindose las varices en grandes o pequeas, segn sean mayores o menores de 5 mm. Las varices grandes y aquellas pequeas con signos rojos o en pacientes con cirrosis avanzada (Child-Pugh C) son las que presentan un mayor riesgo de hemorragia, y los pacientes que las presentan son candidatos a recibir profilaxis primaria. En la prctica clnica nos podemos encontrar ante las siguientes situaciones (fig. 1): Varices esofgicas de pequeo tamao sin signos rojos en pacientes en estadio A o B de Child Este tipo de varices presenta un riesgo muy pequeo de hemorragia (8% a los dos aos, frente a un 30% en caso de varices grandes). La profilaxis primaria no ha demostrado disminuir significativamente el riesgo de primera hemorragia con respecto a placebo2. La tasa de progresin de varices pequeas a grandes es del 5-30% anual, por lo que se debe realizar un seguimiento endoscpico cada dos aos en la enfermedad no descompensada y, anualmente, en caso de descompensacin. Varices esofgicas grandes, varices pequeas con signos rojos o varices en pacientes en estadio C de Child Este grupo de pacientes presenta un riesgo del 10 al 30% de presentar una hemorragia a los dos aos. Las medidas profilcticas disponibles son el tratamiento farmacolgico con bloqueadores beta y el tratamiento endoscpico. Las varices pequeas slo podrn tratarse con bloqueadores beta, mientras que ante varices grandes habr que elegir cul de las dos opciones es la ms conveniente.

Fig. 1. Profilaxis primaria: algoritmo de manejo y seguimiento de las varices esofgicas.

Bloqueadores beta. Los frmacos bloqueadores beta adrenrgicos no selectivos, propranolol y nadolol, reducen el riesgo de primera hemorragia variceal de un 24 a un 15% a dos aos, y la mortalidad de un 27 a un 23%3. Adems, al reducir la presin portal, los bloqueadores beta disminuyen el riesgo de desarrollar otras complicaciones como la ascitis o la PBE. El riesgo de hemorragia prcticamente desaparece cuando se alcanzan valores de GPVH menores de 12 mm Hg, aunque disminuye drsticamente cuando cae un 20% respecto de su valor basal4. Recientemente se ha comprobado que una disminucin del 10% con respecto al valor basal de GPVH tambin condiciona un importante descenso del riesgo de primera hemorragia5. La dosis se debe titular individualmente hasta alcanzar la dosis mxima tolerada por el paciente. Los principales efectos secundarios de los bloqueadores beta son la astenia y la disnea de esfuerzo. Si bien la tasa de efectos secundarios es mayor con el tratamiento farmacolgico que con el endoscpico, estos son ms leves y responden siempre a la bajada de dosis o a la retirada del frmaco. Ligadura endoscpica con bandas. En la actualidad, la ligadura endoscpica con bandas (LEB) es el tratamiento endoscpico de eleccin. Un reciente metaanlisis de ensayos clnicos controlados6 demostr la superioridad de la LEB con respecto al tratamiento con bloqueadores beta en la prevencin del primer episodio de hemorragia variceal, si bien no se encontraron diferencias significativas en cuanto a la mortalidad. Estos resultados, sin embargo, deben interpretarse con cautela, puesto que cuando se excluyen del anlisis los estudios de peor calidad metodolgica no se encuentran diferencias significativas entre ambos tratamientos. La LEB presenta como principal complicacin el sangrado por escaras, que ocasionalmente puede resultar mortal. Adems, en un ensayo clnico publicado en el ao 20097 se compara la
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eficacia de carvedilol en dosis de 12,5 mg al da con LEB en la profilaxis primaria de la hemorragia variceal y se observa que carvedilol fue ms eficaz en la prevencin del primer sangrado, aunque no hubo diferencias en la mortalidad. El carvedilol es un bloqueador beta no selectivo ms potente que el propranolol, pero faltan estudios que confirmen estos resultados antes de generalizar su recomendacin.

resangrado en torno al 50%9-11. Se deben realizar sesiones de ligadura una o dos veces al mes hasta la erradicacin de las varices esofgicas y controles endoscpicos semestrales posteriores. Tratamiento derivativo La derivacin percutnea portosistmica intraheptica (DPPI) es la opcin de rescate en los pacientes en los que recidiva la hemorragia a pesar de una correcta profilaxis secundaria. A lo largo del primer ao de seguimiento, se ha descrito una elevada tasa de disfuncin al ao debida a trombosis o a hiperplasia de la ntima. Dicha disfuncin se manifiesta por un aumento del GPVH por encima de 12 mm Hg o por la recurrencia de las complicaciones de la hipertensin portal que motivaron su colocacin. Recientemente se ha establecido12 que el empleo de prtesis recubiertas de politetrafluoroetileno (PFTE) disminuye la recurrencia de las complicaciones clnicas y la necesidad de reintervenciones para mantener su permeabilidad. La DPPI logra una menor tasa de resangrado que el tratamiento endoscpico (19 frente a 47%)13 y que el tratamiento farmacolgico (13% frente a 39%)14. Sin embargo, no mejora la supervivencia y aumenta la tasa de EH, motivos por los cuales no puede recomendarse como tratamiento de eleccin en la profilaxis secundaria.

Profilaxis secundaria
Su objetivo es evitar el resangrado variceal, que alcanza el 65% a los dos aos, siendo mximo el riesgo en las primeras 6 semanas tras el sangrado inicial. El riesgo es mayor con puntuaciones de Child y MELD ms altas, y con GPVH > 20 mm Hg. Existen las siguientes opciones teraputicas: Tratamiento combinado A diferencia de lo que ocurre en la profilaxis primaria, el tratamiento de eleccin en la profilaxis secundaria consiste en la combinacin de bloqueadores beta con LEB. Un metaanlisis reciente8 muestra que la terapia combinada es mejor que cada uno de los tratamientos por separado en la prevencin del resangrado, aunque no encuentran diferencias en la mortalidad. Se emplea el mismo esquema teraputico que en la profilaxis primaria, inicindose el tratamiento bloqueador beta inmediatamente despus de la suspensin de los frmacos vasoactivos (fig. 2). En caso de intolerancia o contraindicacin para el tratamiento bloqueador beta, se realizar la profilaxis secundaria solamente con LEB. Con un tratamiento exclusivamente farmacolgico se logran unas tasas de resangrado del 40% aproximadamente9-11. Se utilizan bloqueadores beta (propranolol y nadolol) en las dosis mximas toleradas por el paciente. La adicin al tratamiento mdico de nitritos (5 mononitrato de isosorbide en dosis de 20 mg dos veces al da con descanso nocturno) puede mejorar la eficacia de los bloqueadores beta, pero generalmente es mal tolerado. Cuando con el tratamiento mdico se reduce el GPVH por debajo de 12 mm Hg o en ms de un 20% con respecto al basal, el riesgo de resangrado baja de un 54 a un 18%9. Con LEB aislad, se logra una reduccin en la tasa de

Tratamiento de la hemorragia variceal

En el momento actual, la hemorragia variceal presenta una mortalidad de en torno al 20%15. La mejora en el manejo del paciente crtico y los avances en el tratamiento mdico y endoscpico han condicionado una disminucin en la mortalidad atribuible a la hemorragia digestiva, aumentando, sin embargo, la mortalidad derivada de las complicaciones de la misma: infecciones bacterianas, insuficiencia renal y deterioro heptico. Casi la mitad de los episodios de resangrado ocurren en los primeros 5 das, momento en el que los principales factores pronsticos son un GPVH 20 mm Hg, el estadio de Child-Pugh y la presencia de hemorragia activa durante la endoscopia diagnstica. El tratamiento tiene como objetivo mantener un soporte vital, prevenir las complicaciones y lograr la hemostasia.

Episodio agudo 0 5 Hemorragia das Iniciar bloqueo beta 1 sesin de terapia endoscpica

Prevencin del resangrado: profilaxis secundaria 2 semanas Completar bloqueo beta 6 semanas Continuar bloqueo beta 6 meses

Medidas de soporte generales

Proteccin de la va area Se recomienda la intubacin orotraqueal cuando el nivel de conciencia sea bajo para evitar la broncoaspiracin, y la colocacin de una sonda nasogstrica para vaciar el estmago y controlar la actividad de la hemorragia. Soporte hemodinmico Debe mantener un equilibrio entre el dao por hipoxia de los distintos rganos y la perpetuacin de la hemorragia por sobreexpansin. Para ello se atender a la reposicin de la volemia y a la correccin de la anemia.

Continuar las sesiones de terapia endoscpica hasta la erradicacin

Sesiones de terapia endoscpica cada 6 meses

Fig. 2. Profilaxis secundaria: algoritmo de manejo y seguimiento de las varices esofgicas

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Reposicin de la volemia. Se deben canalizar dos vas perifricas que permitan la infusin de expansores plasmticos, con el objetivo de mantener una tensin arterial sistlica de unos 90-100 mm Hg y una frecuencia cardiaca de unos 100 lpm. Correccin de la anemia. La decisin acerca de los requerimientos transfusionales se debe individualizar en funcin de las comorbilidades del paciente y la importancia de la hemorragia. En un nico estudio aleatorizado se ha demostrado que una estrategia de transfusin restringida (objetivo: mantener la hemoglobina entre 7 y 8 g/dl) frente a una estrategia liberal de transfusin (objetivo: mantener la hemoglobina entre 9 y 10 g/dl) disminuye de forma significativa el fracaso del tratamiento (16 frente a 28%), sin modificar la mortalidad16. Manejo de la coagulopata. En el paciente cirrtico coexisten defectos tanto en la sntesis de factores procoagulantes como en la de factores anticoagulantes, lo que limita la utilidad del cociente normalizado internacional (INR) para la evaluacin del estado global de la coagulacin17. El INR slo determina la vertiente procoagulante del sistema, por lo que no debera emplearse aisladamente para indicar el empleo de hemoderivados como el plasma fresco congelado. En torno a la mitad de los pacientes cirrticos presentan trombopenia (generalmente 40.000/l) que, sin embargo, mantiene una generacin de trombina adecuada. Cuando el recuento plaquetario cae significativamente, la generacin de trombina se ve disminuida y se favorece la tendencia al sangrado. Parece razonable mantener el recuento de plaquetas por encima de 50.000/l, mientras la hemorragia est activa, aunque esta cifra emprica no se basa en estudios controlados.

Prevencin de la encefalopata heptica El empleo de disacridos y antibiticos no absorbibles en la profilaxis de la encefalopata durante la hemorragia activa es habitual en la prctica clnica, pero no se basa en evidencias contrastadas. Prevencin de la insuficiencia renal La insuficiencia renal aparece en el 10% de los cirrticos con hemorragia variceal. En ms de la mitad de los casos es progresiva y se correlaciona con la gravedad de la hemorragia y la funcin heptica basal. Para garantizar una adecuada funcin renal, se debe realizar una adecuada expansin de volumen, realizar una profilaxis de la infeccin bacteriana y evitar los frmacos nefrotxicos y diurticos. Tambin deben evitarse las paracentesis de gran volumen, pues pese a una adecuada reposicin con albmina, persiste un riesgo del 18% de desarrollar un SHR20.

Tratamiento hemostsico primario

La combinacin de frmacos vasoactivos con terapia endoscpica (LEB) es el tratamiento de eleccin de la hemorragia variceal, con una eficacia hemosttica aproximada del 90%21. Frmacos vasoactivos El objetivo de todos ellos es producir una vasoconstriccin esplcnica que disminuya el flujo y la presin portal. Se debe iniciar el tratamiento de forma precoz ante la sospecha de hemorragia variceal. Se recomienda mantenerlo durante al menos 48 horas, y generalmente durante 5 das, por ser el periodo con mayor riesgo de resangrado. No se ha demostrado que el tratamiento con ms de un frmaco mejore los resultados. Somatostatina. Se administran de 1 a 3 bolos de 250 g en las 2-3 primeras horas, seguidos de una perfusin intravenosa continua de 500 g/hora durante 5 das. No est contraindicada en presencia de enfermedad cardiovascular. Como tratamiento aislado (sin LEB asociada) presenta una eficacia hemostsica del 60-80%. Terlipresina. Se administra en bolos de 2 mg cada 4 horas hasta lograr un periodo de 24 horas libre de hemorragia, bajando entonces a 1 mg cada 4 horas hasta completar 5 das de tratamiento. Los efectos secundarios de la terlipresina derivan principalmente de la importante vasoconstriccin que produce e incluyen cefalea, dolor abdominal y episodios de isquemia arterial perifrica. Est contraindicada en presencia de enfermedad cardiovascular. Presenta una eficacia hemostsica en torno al 80%, incluso sin LEB asociada. Octretido. No se emplea habitualmente, pues su efecto reductor de la presin portal es transitorio y produce taquifilaxia22. Sin embargo, hay centros donde es la nica opcin farmacolgica disponible. La dosis es de 50 g/hora en infusin continua durante 5 das. El vapretido se encuentra todava en fase de desarrollo clnico.
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Prevencin de complicaciones
Prevencin de las infecciones bacterianas Las infecciones ms frecuentes en los pacientes cirrticos con hemorragia son la PBE (50%), la infeccin del tracto urinario (25%) y la neumona (25%). Su aparicin se asocia con un mayor fracaso teraputico de la hemorragia durante los 5 primeros das y con una mayor mortalidad a las 6 semanas. La profilaxis antibitica disminuye significativamente el riesgo de infeccin bacteriana (del 22 al 6%) y muerte (del 25 al 16%)18. Los frmacos de eleccin para la profilaxis de las infecciones bacterianas en la hemorragia variceal son las quinolonas (generalmente norfloxacino 400 mg cada 12 horas) orales durante 5-7 das, pudindose emplear ciprofloxacino intravenoso en caso de que la va oral no est disponible. En aquellos pacientes gravemente descompensados (ascitis, malnutricin, encefalopata, bilirrubina > 3g/dl) se prefiere el empleo de ceftriaxona intravenosa durante 7 das, ya que ha demostrado ser ms efectiva que el norfloxacino oral para prevenir las infecciones probadas o posibles (11 frente a 33%)19. Tambin es til en aquellos contextos donde se sospeche un alto ndice de resistencia a quinolonas. El mayor intervencionismo y el empleo generalizado de quinolonas en la profilaxis de la PBE en los ltimos aos han tenido como consecuencia un incremento en la tasa de infeccin por bacterias grampositivas, especialmente en pacientes hospitalizados.

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Teraputica endoscpica Se debe realizar una endoscopia diagnstica en las primeras 12 horas del ingreso hospitalario y, siempre que sea posible, se aconseja realizar LEB durante dicha endoscopia. Se logra un control eficaz de la hemorragia en el 80-90% de los casos. La escleroterapia de las varices esofgicas no se recomienda en la actualidad como procedimiento endoscpico de eleccin. Sin embargo, puede ser de utilidad en caso de que la hemorragia sea tan importante que imposibilite la visualizacin de las varices para la colocacin de bandas. Los resultados de la endoscopia se pueden mejorar realizando un lavado del estmago a travs de sonda nasogstrica y con el empleo de procinticos (eritromicina en bolo intravenoso), medidas ambas destinadas a vaciar la cavidad gstrica de sangre y mejorar la visin durante la endoscopia23,24.

Tratamiento de rescate
En un 10-20% de los casos no se logra controlar la hemorragia o esta recidiva precozmente. Si la recidiva es leve y la funcin hepatocelular no est muy deteriorada (Child A y B), se puede intentar intensificar el tratamiento mdico y repetir la endoscopia teraputica. En caso de fracaso teraputico es necesario plantear otras opciones. Taponamiento esofgico En caso de que no se pueda controlar el sangrado con los mtodos antes mencionados, est indicado colocar un baln de Sengstaken-Blakemore, nunca durante ms de 48 horas, y siempre como terapia puente hasta la colocacin de una DPPI de rescate. Se est estudiando el uso de las prtesis esofgicas recubiertas autoexpandibles, que ofrecen la ventaja con respecto a los balones de poder mantenerse durante varios das y presentar menos efectos adversos. Recientemente se ha publicado un estudio25 que empleaba dichas prtesis, logrando un control inmediato de la hemorragia en 7 de los 9 pacientes en los que se coloc con xito. Los dos casos en los que no se control la hemorragia fueron debidos a un sangrado por varices gstricas. A pesar de estos esperanzadores resultados, faltan estudios para poder recomendar su uso rutinario. Tratamiento derivativo La DPPI es el tratamiento de rescate definitivo ante sangrados incoercibles con las medidas habituales. Logra un control hemostsico en el 95% de los casos, ya que descomprime el sistema portal, disminuyendo la presin portal. Por su eficacia y seguridad ha desplazado a las tcnicas quirrgicas derivativas. Recientemente se han publicado varios ensayos clnicos26,27 que demuestran mayor supervivencia con el empleo precoz de DPPI en determinados grupos de pacientes con hemorragia variceal y alto riesgo de fracaso teraputico: pacientes con cirrosis en estadio C de Child (hasta 13 puntos) o estadio B con sangrado activo en la endoscopia. El estudio de Garca Pagn et al27 demuestra que la colocacin de una DPPI en las primeras 72 horas del ingreso en este subgrupo de pacientes mejora los resultados con respecto al grupo tratado de forma convencional (frmacos vasoactivos asociados a LEB y colocacin de DPPI de rescate), disminuye significativamente el
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fracaso en el control de la hemorragia, el resangrado precoz (primeras 6 semanas) y tardo (entre las 6 semanas y el ao) y disminuye la mortalidad a un ao. En resumen, el tratamiento actual de la hemorragia variceal consiste en proporcionar un adecuado soporte hemodinmico con infusin de expansores plasmticos para mantener la tensin arterial sistlica en 90 mm Hg y con transfusin de concentrados de hemates para lograr una cifra de hemoglobina de 7-8 g/dl. Se debe iniciar la administracin de frmacos vasoactivos, preferentemente terlipresina o somatostatina, desde el mismo momento en el que se sospeche un origen variceal de la hemorragia, es decir, antes de la endoscopia diagnstica en un paciente con diagnstico o signos de cirrosis. Es conveniente realizar la endoscopia en las primeras 12 horas del ingreso hospitalario, procedindose en dicho acto a la ligadura de las varices. La antibioterapia profilctica es una parte consustancial del tratamiento, utilizndose en general quinolonas orales y, en los pacientes con insuficiencia heptica avanzada, ceftriaxona intravenosa. En caso de fracaso teraputico, el tratamiento de rescate consiste en la insercin de una DPPI, emplendose en la actualidad prtesis recubiertas de PFTE. En los pacientes con alto riesgo de fracaso al tratamiento endoscpico y farmacolgico estndar (Child-Pugh C hasta 13 puntos), la insercin precoz (en las primeras 24-48 horas) de una DPPI es probablemente la mejor opcin.

Ascitis, sndrome hepatorrenal e hiponatremia

Como se mencion al principio, la hipertensin portal condiciona la vasodilatacin arteriolar esplcnica y la disminucin del volumen sanguneo central, con una activacin de los sistemas vasoactivos endgenos, cuyo fin es restablecer una volemia efectiva. La estimulacin del eje renina-angiotensinaaldosterona aumenta la reabsorcin renal de sodio, contribuyendo al desarrollo de ascitis refractaria. La produccin excesiva de ADH aumenta la retencin renal de agua libre, favoreciendo la aparicin de hiponatremia dilucional. Por ltimo, la activacin del sistema nervioso simptico produce vasoconstriccin renal, con el desarrollo de SHR. Estas tres complicaciones estn ntimamente ligadas entre s y aparecen en estadios avanzados de la cirrosis, en los que la disfuncin circulatoria es grave. Puesto que no se han producido avances relevantes en el tratamiento de la ascitis refractaria, se revisarn las novedades teraputicas en los otros dos campos.

Tratamiento y prevencin del sndrome hepatorrenal

El SHR se define como una insuficiencia renal de carcter funcional, potencialmente reversible, que se desarrolla en la cirrosis heptica avanzada (Child C 11) con ascitis y disfuncin circulatoria grave, en ausencia de otras causas de fracaso renal. El SHR se clasifica en: 1. Tipo 1: deterioro rpidamente progresivo de la funcin renal, generalmente en relacin con algn desencadenante. Es el ms frecuente en el paciente hospitalizado y

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TABLA 1

Principales vasoconstrictores empleados en el tratamiento del sndrome hepatorrenal

Frmaco Terlipresina Noradrenalina Midorina ms octretido Albmina (administracin junto con vasoconstrictores) Otros (DPPI, hemodililis, MARS) Dosis 0,5-2,0 mg/4-6 horas Perfusin IV continua 0,5-3,0 mg/h 2,5-12,5 mg/8 h ms 100-200 g/8 h 1 g/kg/da (mximo 100 g/da) No establecido Edema agudo de pulmn Efectos adversos Retortijones, diarrea, vmitos. Eventos isqumicos a mltiples niveles Dolor torcico

DPPI: derivacin percutnea portosistmica intraheptica.

tes y se requiere ms investigacin en estos campos39-43. El empleo de terapia renal sustitutiva se reserva generalmente para aquellos pacientes que no han respondido al tratamiento con vasoconstrictores y estn a la espera de un trasplante heptico, aunque no est claro que mejore el pronstico. No se han realizado estudios que comparen la terapia renal sustitutiva con el tratamiento vasoconstrictor.

presenta un pronstico muy grave. Es al que nos referiremos en esta revisin. 2. Tipo 2: deterioro progresivo de la funcin renal en el contexto de progresin de la hepatopata. Los criterios diagnsticos del SHR tipo 1 se han actualizado recientemente28. Ya no se considera la ausencia de infeccin como un criterio necesario para el diagnstico, no se emplean el aclaramiento de creatinina ni los ndices urinarios para el diagnstico, y debe ser refractario a la expansin de volumen con albmina. El nico tratamiento definitivo del SHR es el trasplante ortotpico heptico (TOH), pero la terapia vasoconstrictora se puede usar como puente hasta el mismo (tabla 1). El tratamiento ms empleado es la combinacin de terlipresina y albmina intravenosas. Slo la mitad de los pacientes responde a esta combinacin29. Distintos estudios han establecido como predictores de buena respuesta niveles de bilirrubina inferiores a 10 mg/dl, un aumento de al menos 5 mm Hg en la presin arterial al tercer da de tratamiento, un mayor aclaramiento de creatinina basal, una menor actividad de renina plasmtica y un estadio de Child 1130-32. Todos los ensayos clnicos publicados33-36 encuentran que el empleo de terlipresina y albmina es ms eficaz en la mejora de la funcin renal que la albmina aislada, aunque no hay diferencias en cuanto a la mortalidad. La supervivencia es mayor en aquellos pacientes en los que se logra la reversin del SHR. Se produce recurrencia del SHR hasta en un 20% de los casos tras la retirada del tratamiento; en estos casos, la reintroduccin de la terlipresina suele ser eficaz. La terlipresina se inicia en dosis de 1 mg cada 4-6 horas y se aumenta cada 48 horas en caso de que no exista respuesta (descenso del 25% en los niveles de creatinina) hasta una dosis mxima de 2 mg cada 4-6 horas. La duracin mxima del tratamiento son 14 das en caso de respuesta, y debe suspenderse en caso de que la creatinina srica no se reduzca a la mitad tras 7 das de tratamiento con dosis plenas. Siempre debe asociarse albmina, en una dosis de 25 a 50 g al da. Otros frmacos vasoactivos menos empleados son la noradrenalina (infusin intravenosa continua 0,5-3 mg por hora) y la combinacin de octretido y midodrina (100200 g cada 8 horas, va subcutnea, y 2,5-12,5 mg cada 8 horas, por va oral, respectivamente)37,38. Se han realizado algunos estudios para evaluar la utilidad de la DPPI y la dilisis extracorprea con albmina en el tratamiento del SHR, pero los resultados no son concluyen-

Nuevas opciones teraputicas en la hiponatremia

En el cirrtico se define la hiponatremia como una concentracin de sodio srico inferior a 130 mmol/l. Es causa de una importante morbimortalidad: predispone a padecer EH, se asocia frecuentemente a insuficiencia renal e infecciones bacterianas y aumenta el riesgo de complicaciones tras el trasplante heptico. Aparece cuando la disfuncin circulatoria est avanzada y condiciona la activacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona-ADH. La ADH en este contexto tiene como objetivo aumentar la presin arterial para mantener la presin de perfusin de los distintos rganos, pero secundariamente tambin aumenta la retencin de agua libre a nivel del tbulo colector. El agua retenida causa edema celular y cerebral, y diluye el sodio plasmtico, lo que da lugar a una hiponatremia dilucional. Clsicamente, el tratamiento de la hiponatremia del cirrtico se basa en la restriccin de la ingesta hdrica (mximo 0,8 l al da), pero la eficacia de esta medida es escasa. Asimismo, se recomienda la suspensin del tratamiento diurtico con valores de natremia inferiores a 125 mmol/l, pues favorece la eliminacin urinaria de sodio. El avance ms reciente en el tratamiento de la hiponatremia dilucional ha sido el desarrollo e introduccin de una nueva familia de frmacos, los vaptanes (conivaptn, tolvaptn, lixivaptn y satavaptn), antagonistas de los receptores V2 de la ADH. Estos frmacos logran aumentar la excrecin renal de agua libre, disminuyendo por tanto la osmolaridad urinaria y aumentado tambin la osmolaridad plasmtica y la natremia. Tolvaptn es el nico frmaco de esta familia aprobado en Europa para su empleo en el paciente con cirrosis. En 2006 se publicaron dos ensayos clnicos44 de tratamiento de la hiponatremia euvolmica o hipervolmica con tolvaptn. Dichos ensayos incluyeron, entre otros, pacientes cirrticos con Child < 10, y con natremias comprendidas entre 120 y 135 mmol/l. Tolvaptn fue superior al tratamiento convencional en la resolucin de la hiponatremia, tanto a los 4 das de tratamiento (40 frente a 13%), como a los 30 das de tratamiento (53 frente a 25%). Los principales efectos secundarios de tolvaptn fueron la sed y la boca seca, y menos frecuentemente la hipotensin, el mareo y el sncope. Tolvaptn est indicado en pacientes cirrticos con ascitis y natremias inferiores a 125 mmol/l. La dosis inicial es de 15 mg al da, que puede aumentarse progresivamente a 30 mg al da y posteriormente a 60 mg al
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ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (III)

da, en funcin de la correccin de la natremia (6-10 mmol/l al da) y evitando ascensos mayores a 12 mmol/l al da, hasta alcanzar una concentracin de sodio srico > 130 mmol/l45..

de Child 9 y bilirrubina total 3 mg/dl), se benefician del empleo de quinolonas de forma profilctica, ya que estas disminuyen el riesgo de PBE (del 30 al 6%) y mejoran la supervivencia al ao (del 48 al 60%)51.

Manejo clnico de la peritonitis bacteriana espontnea

La PBE se define como la infeccin del lquido asctico sin un origen intraabdominal claro que lo justifique. Ocurre hasta en un 3% de los pacientes ambulantes y un 10% de los ingresados. Los principales microorganismos implicados son bacterias gramnegativas (E. coli) que predominan en el contexto de infecciones adquiridas en la comunidad, y cocos grampositivos (esptreptococos y enterococos), ms frecuentes en pacientes hospitalizados. Hasta un tercio de los grmenes gramnegativos aislados son resistentes a quinolonas y a cotrimoxazol. Dicho porcentaje aumenta en aquellos pacientes sometidos a profilaxis con norfloxacino, en quienes son tambin ms frecuentes las infecciones por bacterias grampositivas. La resistencia a cefalosporinas sigue siendo baja, independientemente del empleo profilctico de quinolonas, por lo que siguen siendo el tratamiento de primera eleccin de la PBE (cefotaxima 2 g cada 8 horas por va intravenosa)46. Como alternativa se pueden emplear otros betalactmicos de amplio espectro. Se debe asociar albmina (1,5 g/kg al da el primer da, y 1 g/kg al da el tercer da)47 en caso de que existan niveles de creatinina srica > 1 mg/dl, urea > 30 mg/dl o bilirrubina total > 4 mg/dl48,49, ya que se ha visto que disminuye la incidencia del SHR. Dado el riesgo de desarrollar resistencias, se recomienda realizar profilaxis de PBE slo en aquellos subgrupos de pacientes con alto riesgo de presentarla:

Profilaxis secundaria de la encefalopata heptica

La EH es un sndrome neuropsiquitrico de origen metablico causado por un exceso de amonio en la circulacin sistmica que alcanza el sistema nervioso central y causa sntomas como alteraciones conductuales, trastornos de atencin, desorientacin y, en los casos ms graves, coma. El tratamiento de los episodios agudos est bien establecido, y consiste bsicamente en el uso de disacridos no absorbibles (lactulosa y lactitiol) y antibiticos no absorbibles (neomicina, paramomicina, metronidazol) por va oral o en forma de enemas. Recientemente se ha establecido la utilidad de ciertas medidas farmacolgicas para la prevencin secundaria de los episodios de EH. Un ensayo clnico52 demostr la eficacia de la lactulosa en comparacin con placebo para la prevencin de episodios agudos de EH (19,6 frente a 46,8%). El uso de lactulosa de forma crnica se ve limitado por la aparicin de mltiples efectos secundarios, que incluyen flatulencia y diarrea, entre otros. Otro ensayo clnico53 compara la eficacia de rifaximina, un antibitico no absorbible, en dosis de 550 mg cada 12 horas, con placebo, para la prevencin secundaria de episodios de EH. Ms del 90% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento siguieron el tratamiento concomitante con lactulosa durante el estudio. La EH fue menos frecuente en el grupo de rifaximina que en el de placebo (22,1 frente a 45,9%). Asimismo, la necesidad de hospitalizacin por EH fue menor en el grupo de rifaximina (13,6 frente a 22,6%). La rifaximina presenta menor tasa de efectos adversos que otros antibiticos frecuentemente utilizados, lo que permite su empleo a largo plazo en la profilaxis secundaria de la EH.

Pacientes con antecedente de peritonitis bacteriana espontnea

El tratamiento con norfloxacino (400 mg cada 24 horas) disminuye la recurrencia de PBE del 68 al 20% y la probabilidad de infeccin por gramnegativos del 60 al 3%50.

Bibliografa

Pacientes con hemorragia digestiva

Entre un 25 y un 65% de los pacientes con hemorragia digestiva presentarn una infeccin bacteriana, y por lo tanto est indicada la profilaxis con quinolonas o cefalosporinas de tercera generacin, como ya se mencion anteriormente.

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Pacientes con protenas bajas en lquido asctico e insuficiencia heptica avanzada

Los pacientes con protenas en lquido asctico < 1,5 g/dl y que asocien deterioro de la funcin renal (creatinina srica 1,2 mg/dl, nitrgeno ureico 25 mg/dl o sodio srico 130 mEq/l) o presenten insuficiencia heptica avanzada (estadio
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