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8.- ALERGIA A MEDICAMENTOS 8.1 INTRODUCCIN Reaccin adversa a un frmaco mediada inmunolgicamente. Se desarrolla en dos fases: 1) induccin de una respuesta inmunitaria especfica como consecuencia de la exposicin inicial al frmaco y 2) aparicin de los sntomas cuando se produce la reexposicin. En ocasiones, hay reacciones idiosincrsicas debidas a factores metablicos especficos del paciente, como les ocurre a los sujetos que desarrollan un sndrome similar al lupus eritematoso cuando son tratados con hidralazina debido a una acetilacin lenta, o a los que presentan deficiencia de glucosa-6-fosfato dehidrogenasa, cuyo tratamiento con clorocina induce hemlisis intravascular. Otras reacciones adversas estn relacionadas con propiedades farmacolgicas dosisdependientes del frmaco (p. ej., la taquicardia que se observa a veces tras administrar teofilina). Pueden producirse interacciones farmacolgicas cuando uno de los frmacos modifica la excrecin o la metabolizacin del otro, y un frmaco hasta entonces considerado seguro genera gran toxicidad si se administra junto con otro. Un ejemplo de este tipo de interacciones es la inhibicin del citocromo P450 por la eritromicina o el ketaconazol, lo cual genera cardiotoxicidad cuando se administran junto con terfenadina y astemizol. Es importante detectar y tratar las reacciones alrgicas cuando se producen debido a las actuales opciones diagnsticas y teraputicas. Todas las alergias medicamentosas pueden clasificarse, al menos tericamente, en uno de los cuatro grupos de la clasificacin de Gell y Coombs en funcin de los mecanismos inmunolgicos implicados. Reacciones de tipo I. Las reacciones de tipo I son mediadas por anticuerpos IgE, que inducen reacciones de hipersensibilidad inmediatas. Una vez producida la sensibilizacin, las posteriores exposiciones al frmaco darn lugar a una reaccin cruzada del complejo antgeno-hapteno con las IgE, unidas a los mastocitos y basfilos, lo que a su vez liberar los mediadores preformados (p. ej., histamina) y generar otros mediadores (p. ej., leucotrienos). La anafilaxia, el angioedema, el broncoespasmo o la urticaria sistmicos producidos por la alergia a la penicilina son reacciones alrgicas de tipo I. Reacciones de tipo II. Las reacciones de tipo II son mediadas por IgG, o tal vez por IgM. Los anticuerpos dirigidos contra los antgenos de la superficie celular modificados por el frmaco provocan cito-toxicidad mediada por el complemento. Estas respuestas dan lugar a citopenias, por ejemplo la anemia hemoltica positiva de Coombs, en la que el frmaco o sus metabolitos se unen a la membrana eritrocitaria. Los anticuerpos, dirigidos contra el frmaco o los antgenos de la membrana celular modificados por ste, se unen a su diaria, lo que provoca la fijacin del complemento y la consiguiente Tisis celular. Reacciones similares se observan en muchos tejidos, entre ellos la piel (fig. 10.3). En otras ocasiones, pueden formarse complejos inmanitarios frmaco-anticuerpo que se adhieren a la membrana celular, lo que tambin provoca fijacin del complemento y tisis celular. Reacciones de tipo III. Las reacciones de tipo III se producen por la formacin de inmunocomplejos. El tamao del inmunocomplejo determina el lugar del tejido donde se va a depositar y la consiguiente lesin. El ejemplo clsico es la enfermedad del suero, que afecta a la piel, las articulaciones y el sistema linftico, y que tambin suele producir fiebre. Un ejemplo de reaccin de tipo III, la vasculitis por hipersensibilidad.

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GUAS DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO SERVICIO DE ALERGIA E INMUNOLOGA Reacciones de tipo IV. Las reacciones de tipo IV o de hipersensibilidad retardada, son mediadas por clulas a travs de la respuesta de los linfocitos T a los antgenos del frmaco. Por lo general, se asocian con frmacos tpicos y las manifestaciones suelen limitarse a la piel, dando lugar a dermatitis de contacto. Estas reacciones se producen cuando los linfocitos T sensibilizan al antgeno. El frmaco o hapteno se combina con las protenas de la epidermis para formar un complejo antignico. Las clulas de Langerhans captan este complejo y lo transportan por los vasos linfticos para su presentacin a los linfocitos T en los ganglios linfticos regionales. Despus de su multiplicacin, las clulas T clonales son redistribuidas por la piel. Una vez que encuentran al antgeno, las clulas T son activadas, lo que da lugar a la liberacin de citocinas, al reclutamiento de clulas mononucleares y a la formacin de vesculas y edema. Las erupciones cutneas maculopapulares provocadas por el frmaco pueden producirse por la participacin de los linfocitos T. Las dermatosis exfoliativas ms graves (p. ej., el sndrome de Stevens-Johnson, fig. 10.6 y el sndrome de Lyell) tambin pueden deberse a reacciones alrgicas de tipo N. Aunque este tipo de reacciones son infrecuentes en la prctica clnica, las enfermeras, farmacuticos y el personal de la industria farmacutica tienen un riesgo elevado de padecerlas, en cuyo caso se tratara de una alergia profesional. Reacciones seudoalrgicas (anafilactoides) inducidas por frmacos. Las reacciones seudoalrgicas inducidas por frmacos merecen especial atencin, ya que no pueden clasificarse en ninguna de las categoras de la clasificacin de Gell y Coombs. Estas reacciones, como las que producen la aspirina y los medios de contraste radiolgicos (MCR), no responden a ningn mecanismo inmunitario. La alergia a la aspirina es importante debido a la elevada incidencia de reactividad cruzada con los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que cada vez se utilizan con ms frecuencia. Se calcula que entre el 20-30% de los adultos que sufren asma, plipos nasales o urticaria crnica padecern un agravamiento de la rinitis, del broncoespasmo o de la urticaria tras tomar una aspirina. Los MCR tambin pueden inducir reacciones anafilactoides, con un cuadro clnico muy parecido a las reacciones alrgicas de tipo I, ya que se deben a la liberacin de mediadores basoflicos y mastocticos, pero no mediante un mecanismo dependiente de IgE. La hipertonicidad de los MCR es probablemente la causa principal de la degranulacin celular y de la liberacin de los mediadores, ya que los nuevos MCR no jnicos producen menos reacciones de este tipo. 8.2 CODIFICACIN DE DIAGNSTICO CIE-10: T 88.7 8.3 ELEMENTOS DIAGNSTICOS Anamnesis Por lo general, basta con una anamnesis detallada para identificar las reacciones de hipersensibilidad a un determinado frmaco. Hay que repasar con el paciente todos los frmacos que ha tomado, con independencia de si se toleraron bien o no con anterioridad. Tambin se debe identificar la va y la frecuencia de administracin. No slo hay que revisar los frmacos tomados en las ltimas semanas, sino tambin aquellos a los que se produjo una exposicin ms remota, ya que se ha observado que la administracin parenteral intermitente es un factor de riesgo de reacciones alrgicas medicamentosas. Una informacin muy til para el mdico es el lapso de tiempo transcurrido entre la primera exposicin al frmaco y la aparicin de los sntomas. Se debe tener en cuenta que una respuesta inmunitaria primaria requiere 10-14 das. El rpido inicio de los sntomas tras la primera administracin sugiere una reaccin idiosincrsica. Sin embargo, cuando se ha producido sensibilizacin previa, es posible observar, y de hecho se observan en la prctica clnica, reacciones mediadas por el sistema inmunitario poco despus de administrar la primera dosis del frmaco responsable. Como se ha indicado anteriormente, el conocimiento del potencial sensibilizante de cada uno de los frmacos ms utilizados tambin es til para el mdico (fig. 8.1). Presentacin clnica y exploracin del paciente El conocimiento de los sntomas de presentacin, la exploracin fsica del paciente y las alteraciones de las pruebas de laboratorio son elementos de gran ayuda para establecer un diagnstico de alergia a los frmacos. El inicio rpido de los sntomas, como urticaria, angioedema, broncoespasmo o hipotensin, es caracterstico de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I. Dado que las reacciones de tipo II se asocian con citotoxicidad, suelen observarse alteraciones hematolgicas como manifestaciones iniciales de la alergia, por ejemplo trombocitopenia mediada inmunitariamente, anemia hemoltica de Coombs y granulocitopenia.

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La fiebre es una manifestacin habitual de las reacciones de hipersensibilidad de tipo III. En estos casos, tambin pueden observarse linfadenopata, exantema, prpura, artralgias, inflamacin articular, hepatitis y nefritis intersticial. Por el contrario, las reacciones de tipo IV suelen limitarse a la piel, apareciendo lesiones de tipo vesicular o eccematoide. Habida cuenta de que la alergia medicamentosa presenta una variedad muy amplia de manifestaciones clnicas, el paciente en el que se sospecha este tipo de alergia debe ser valorado prestando atencin fundamentalmente a los signos vitales, piel, articulaciones, tracto respiratorio y sistemas cardiovascular y linftico.

8.4 DATOS DE LABORATORIO Y GABINETE Pruebas de laboratorio Las principales pruebas de laboratorio cuando se sospecha una reaccin alrgica medicamentosa son el valor de hemat crito con recuento plaquetario, el test de Coomb, las pruebas para detectar inmunocomplejos circulantes, la transaminasas hepticas y el anlisis de orina para descartar proteinuria. Frmacos de uso frecuente que pueden producir reacciones alrgicas Frmacos haptnicos Penicilinas Cefalosporinas Sulfonamidas incl. Antimicrobianos, sulfasalacina, hipoglucemiantes, tiazidas, diazxido) Relajantes musculares Frmacos antituberculosos Anticonvulsivos Tiopental Quinidina Cisplatino Antgenos completos Insulina Enzimas (quimopapana, asparaginasa) Antitoxinas extraas Extractos orgnicos (ACTH, hormonas) Vacunas.

Fig. 8.1 Frmacos muy utilizados en la prctica clnica diaria que provocan reacciones alrgicas con ms Frecuencia. Los antibiticos son los frmacos que ms tendencia tienen a causar estas reacciones. (ACTH: hormona adrenocorticotrpica.)

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GUAS DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO SERVICIO DE ALERGIA E INMUNOLOGA Pruebas especficas para determinar la presencia de alergia Existen actualmente una serie de pruebas para diagnosticar la alergia medicamentosa, aunque slo las pruebas intradrmicas dirigidas a determinar los anticuerpos IgE tienen un valor predictivo importante. Las pruebas cutneas desempean un papel relevante en la valoracin de las reacciones alrgicas de tipo I a la penicilina. Dado que la mayora de los pacientes presentan una disminucin a lo largo del tiempo de las IgE especficas para el frmaco, la obtencin de resultados negativos en las pruebas cutneas permite la readministracin segura de penicilina cuando se requiere el uso de antibiticos betalactmicos.

Cuando se realizan con cuidado, las pruebas cutneas son bastantes seguras y proporcionan informacin muy til de una forma relativamente rpida. En el caso de la penicilina, casi nunca se observan reacciones adversas a las pruebas cutneas correctamente realizadas (menos del 1%), y la mayora de estas reacciones son de carcter leve y de resolucin espontnea. Las pruebas cutneas tambin pueden emplearse para diagnosticar alergia a otros frmacos.

Las pruebas cutneas comienzan con una prueba de escarificacin o prick. Si los resultados son negativos, se realiza una prueba intradrmica. Siempre hay que incluir un control positivo (histamina) y otro negativo (solucin salina). Los pacientes muy graves, los hipotensos o los que estn siendo tratados con antihistamnicos H1 o frmacos relacionados a veces no reaccionan al control positivo y pueden dar resultados falsos-negativos en las pruebas cutneas de tipo I. La respuesta positiva se caracteriza por la aparicin inmediata de una roncha o enrojecimiento en el lugar en el que se ha producido el pinchazo. Las pruebas cutneas no tienen utilidad predictiva para las reacciones no mediadas por IgE, como la fiebre medicamentosa, los exantemas maculopapulares, la dermatitis exfoliativa, la nefritis intersticial y la anemia hemolitica. Los resultados de estas pruebas slo proporcionan informacin sobre el estado actual de la hipersensibilidad tipo I, ya que la alergia medicamentosa puede ir desapareciendo con el tiempo, de manera que si se repiten las pruebas cutneas ms adelante, puede ocurrir que un paciente que ha dado positivo para un determinado frmaco d ahora resultados negativos.

La misma penicilina es un reactivo ineficaz para las pruebas cutneas, ya que debe conjugarse con las protenas tisulares para formar complejos multivalentes, que a su vez provocan la degranulacin de los mastocitos mediada por IgE. Para producir un determinante mayor activo para las pruebas cutneas, se ha combinado la penicilina con la polilisina, lo que ha dado lugar a la peniciloil-polilisina (PPL). Utilizada sola, la PPL identifica al 80-90% de los pacientes con riesgo de sufrir reacciones alrgicas a la penicilina mediada por IgE. Una mezcla con determinantes menores se comercializa actualmente en Europa, pero no en EE.UU., donde hasta ahora ningn laboratorio farmacutico se ha interesado por este producto. Hay que tener en cuenta que la mayora de las reacciones anafilcticas a la penicilina se deben a IgE especfica dirigida contra determinantes menores.

Los estudios recientemente publicados ofrecen informacin importante sobre el valor predictivo de las pruebas cutneas realizadas con los determinantes mayor y menor. Cuando se utilizan ambos tipos de determinantes, las pruebas cutneas alcanzan un elevado valor predictivo negativo. El 1% de los pacientes con alergia a la penicilina segn la historia clnica, pero con resultados negativos en las pruebas cutneas, desarrollan urticaria transitoria de

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GUAS DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO SERVICIO DE ALERGIA E INMUNOLOGA carcter leve, con o sin prurito, despus de la administracin de betalactmicos. Hasta hoy, no se ha publicado ningn informe de casos de anafilaxia provocada por la penicilina en sujetos con resultados negativos en las pruebas cutneas.

Existen otras pruebas inmunolgicas para diagnosticar y valorar la alergia medicamentosa; sin embargo, su fiabilidad es ms baja, adems requieren ms tiempo y son ms costosas. El anticuerpo IgE especfico para el peniciloil puede medirse mediante radioalergoabsorcin (RAST), tcnica capaz de detectar anticuerpos plasmticos. La RAST es menos sensible que las pruebas cutneas intradermicas. Aunque todava no estn disponibles para su uso clnico habitual, se han desarrollado pruebas RAST para otros antibiticos betalac- tmicos, para las sulfonamidas, trimetoprima, isoniazida y otros determinantes de frmacos.

La prueba de liberacin de histamina leucocitaria tambin puede detectar anticuerpos especficos IgE, pero carece de fiabilidad diagnstica para valorar los anticuerpos IgE para los frmacos haptnicos. Otras pruebas celulares, como la de proliferacin linfocitaria y la de induccin de citocinas, son tiles para establecer una determinada respuesta inmunitaria especfica a un frmaco, pero los resultados se correlacionan mejor con la exposicin reciente al frmaco que con la existencia de sensibilidad alrgica. Pruebas de provocacin

Cuando no es posible realizar pruebas cutneas ni tampoco RAST, las pruebas de provocacin o de dosificacin pueden ser tiles. Estas pruebas consisten en administrar inicialmen te el frmaco a una dosis baja, que se va aumentando progresivamente hasta alcanzar la dosis teraputica (fig. 8.2). El intervalo de tiempo entre una y otra dosis depende de la naturaleza de la posible reaccin. Veinte a 30 minutos entre una y otra dosis suele ser suficiente en las reacciones mediadas por IgE, mientras que en el caso de las reacciones de hipersensibilidad retardada puede ser necesario dejar pasar 2448 horas. Las pruebas de provocacin (tambin denominadas de dosificacin) son tiles cuando la probabilidad de que se trate de una verdadera alergia es baja. Debido a los posibles riesgos, estas pruebas deben realizarse siempre con el consentimiento informado del paciente y por mdicos expertos bajo monitorizacin estricta.

Protocolo para desensibilizacin a anestsicos locales Siga este orden. Pase a la fase siguiente transcurridos 15 minutos: 1. Prueba cutnea por escarificacin (prick) con anestsico no diluido (no utilizar agentes que contengan adrenalina) 2. Si los resultados son negarivos, administre subcutneamente (s.c.) 0,1 ml del agente en una dilucin 1/100. 3. Si no hay reaccin, administre s.c. 0,1 ml en dilucin 1/10 4. Si no hay reaccin, administre s.c. 1 ml del anestsico sin diluir 5. Si no hay reaccin, administre s.c. 2 ml del anestsico sin diluir
Fig. 8.2 Protocolo para desensibilizacin a agentes anestsicos locales.

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GUAS DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO SERVICIO DE ALERGIA E INMUNOLOGA La prueba del parche es un procedimiento diagnstico en el que se intenta provocar directamente una reaccin cutnea con el frmaco que infunde sospechas. Puede realizarse cuando se est investigando la posibilidad de hipersensibilidad a una medicacin tpica, conservantes o agentes presentes en el lugar de trabajo. No se recomienda para los frmacos de administracin oral o parenteral. Se aplican a la piel concentraciones no irritantes del antgeno sospechoso y se valora al paciente 48-72 horas despus para comprobar si se han formado vesculas o dermatitis localizada.

8.5 INDICACIONES TERAPUTICAS a) Medicamentos de 1,2 y 3era lnea: Tratamiento farmacolgico Es importante realizar una valoracin y un tratamiento adecuados de la hipersensibilidad medicamentosa, no slo por la posible morbimortalidad, sino tambin porque este tipo de hipersensibilidad reduce las futuras posibilidades teraputicas del paciente. En caso de una reaccin medicamentosa aguda, hay que interrumpir inmediatamente la administracin del mismo. Si el paciente est tomando ms de un frmaco, se debe interrumpir de inmediato la administracin de aqullos que se sepa tengan mayor propensin a provocar reacciones alrgicas y que al mismo tiempo sean menos necesarios para el paciente. Se produce as una interrupcin emprica hasta que desaparezca la reaccin. Hay que establecer tratamiento sintomtico en funcin de la naturaleza de la reaccin alrgica.

Los antihistamnicos son tiles para aliviar el prurito. Los antagonistas de la histamina tambin pueden emplearse para el alivio sintomtico de las erupciones cutneas de carcter leve cuando el paciente debe seguir tomando el frmaco del que se sospecha. Los corticosteroides pueden ser necesarios para tratar la urticaria y otros exantemas extensos, as como las reacciones sistmicas graves, como nefritis y enfermedad del suero. La utilizacin de esteroides para tratar los sndromes caracterizados por dermatitis exfoliativa (necrolisis epidrmica txica y sndrome de Stevens-Johnson) es an motivo de debate. En el caso de la anafilaxia, el tratamiento es con adrenalina acuosa (1:1.000) subcutnea, difenhidramina y corticosteroides (con el fin de prevenir o minimizar las reacciones alrgicas tardas). En la anafilaxia sistmica, puede ser necesario tambin utilizar apoyo cardiovascular agresivo, con administracin de lquidos intravenosos y agentes vasopresores. La hospitalizacin durante 24 horas para observacin est indicada en la anafilaxia grave.

Aunque infrecuente, a veces aparecen en la prctica clnica alrgicos a los frmacos que no pueden ser tratados adecuadamente con un frmaco o teraputica alternativos. Por ejemplo, en una paciente embarazada con sfilis no hay ninguna alternativa a la penicilina. En estas circunstancias, no queda ms remedio que proceder a la desensibilizacin al frmaco responsable de la alergia. Se han diseado protocolos estndar para desensibilizar a la penicilina, trimetoprima-sulfametoxazol, dapsona, sulfasalazina e insulina. Aunque conllevan algn riesgo para el paciente, estos protocolos son eficaces. Se precisa el consentimiento informado del paciente y una estricta supervisin mdica. Siempre que sea posible, la desensibilizacin debe realizarse en una unidad de vigilancia intensiva. Los frmacos de rescate, como la adrenalina, siempre deben estar a mano. La desensibilizacin consiste en administrar
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GUAS DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO SERVICIO DE ALERGIA E INMUNOLOGA dosis cada vez mayores del agente, comenzando con una dosis muy pequea, hasta alcanzar la dosis teraputica. Puede introducirse un nuevo incremento una vez transcurridos 15-30 minutos, de forma tal que la dosis teraputica se puede alcanzar a las 24 horas.

El mecanismo por el que la desensibilizacin induce tolerancia suele atribuirse a la induccin de un estado de desensibilizacin en las clulas activadas inmunolgicamente por IgE producido por dosis bajas del antgeno. Corno consecuencia, se requiere un umbral del antgeno ms elevado para que se produzca la liberacin de los mediadores. Con independencia de cul sea el mecanismo exacto, hay que tener en cuenta que la desensibilizacin genera una tolerancia de carcter transitorio que debe mantenerse activa mediante la administracin continua del frmaco. Si el paciente necesita en el futuro el frmaco al que se le ha desensibilizado y las pruebas cutneas an dan resultados positivos, hay que realizar una nueva desensibilizacin.

Se han diseado otros protocolos teraputicos para ciertos frmacos que inducen reacciones anafilactoides. Los pacientes con antecedentes personales de alergia a MCR presentan un mayor riesgo de reacciones alrgicas en futuras exposiciones; sin embargo, las pruebas cutneas no son tiles para detectar a los individuos en riesgo. Se han propuesto estrategias de prevencin que pueden reducir el riesgo de reacciones alrgicas a slo el 10% en el caso de MCR hipertnicos y al 1% en los MCR no inicos. Estos protocolos recomiendan el uso de MCR no fnicos y la premedicacin del paciente con corticosteroides y antihistamnicos.

En los alrgicos a la aspirina o a los AINE, los sustitutos que no suelen presentar reactividad cruzada, como el paracetamol y el trisalicilato de colina-magnesio, pueden ser eficaces en la mayora de los casos. De lo contrario, se puede estudiar la posibilidad de proceder a desensibilizacin oral, en la que se pueden administrar dosis inicialmente pequeas y progresivamente mayores de aspirina o AINE, de acuerdo con un protocolo establecido de antemano. Este procedimiento es muy similar a los protocolos de desensibilizacin comentados anteriormente y tambin debe realizarse con el consentimiento informado del paciente y bajo estricta supervisin mdica. Una vez alcanzada la dosis teraputica, es necesario administrar una dosis diaria de aspirina o AINE para mantener la tolerancia recin adquirida.

b)

Medidas higinicas y dietticas

Evitar el alergeno Como ocurre en cualquier otro caso de hipersensibilidad, evitar la exposicin al alergeno es el componente ms importante del tratamiento a largo plazo de la alergia medicamento. En la mayora de las situaciones clnicas, existen frmacos alternativos apropiados que se pueden utilizar sin preocuparse de las reacciones adversas. Por ejemplo, a los pacientes alrgicos a la penicilina es posible administrarles uno o ms antibiticos no lactmicos para la mayora de las enfermedades infecciosas. Los frmacos de estructura similar suelen tener reactividad inmunolgica y clnica cruzada, aunque esta reactividad es incompleta; por ejemplo, en el caso de la alergia a la insulina, la de origen animal puede sustituirse en muchos casos por insulina recombinante humana, aunque existe una reactividad cruzada parcial entre

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GUAS DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO SERVICIO DE ALERGIA E INMUNOLOGA ambas. Asimismo, muchos alrgicos a la penicilina toleran las cefalosporinas, a pesar de la estructura nuclear betalactmica comn que comparten ambos tipos de frmacos. La reactividad cruzada inmunolgica entre la penicilina y la cefalosporina es del 15-25 % en el caso de las de primera generacin, pero parece ser muy inferior en las de tercera generacin.

c)

Diagrama de flujo

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d) Bibliografa Adkinson NF. Drug allergy. In: Middleton E, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW, eds. Allergy: Principles and Practice. St Louis: CV Mosby; 1998: 1212-24. Bianca M, Vega JM, Garcia J, New aspects of allergic reactions to betalactams: Crossreactions and unique specificities. Clin Exp Allergy 1994, 24:407-15. Coleman JW, Blanca M. Mechanisms of drug allergy. lmmunol Today 1998, 19:196-8. DeShazo RD, Kemp SF. Allergic reactions to drugs and biologic agents. JAMA 1997, 278:1895-906.

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