Sin Tes Is e Stereo Control Ada

Master en Qumica Sinttica e Industrial Jose L. Vicario Universidad del Pas Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea Dep.
Qumica Orgnica II
SNTESIS ESTEREOCONTROLADA
CATLISIS ASIMTRICA
INTRODUCCIN: CONCEPTOS Y DEFINICIONES
Jose Luis Vicario Departamento Qumica Orgnica II Facultad de Ciencia y Tecnologa joseluis.vicario@ehu.es http://www.ehu.es/GSA
Introduccin
INTRODUCCIN
Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II
CATLISIS ASIMTRICA: UN PROCESO BAJO CONTROL CINTICO

EFECTO DEL CATALIZADOR Un catalizador slo disminuye la energa de activacin de la reaccin que cataliza (no interviene en su termodinmica) El catalizador induce un nuevo curso mecanstico para la reaccin que cataliza.
Intermedio de reaccin. EA
React.
Prod.
Esto supone la formacin de un intermedio de reaccin en el que el catalizador se encuentra incorporado.
EA React. Prod.
Reaccin no cataltica. Reaccin cataltica.
1.- La catlisis (asimtrica) es un proceso eminentemente bajo control cintico 2.- Existe la posibilidad de modulacin estrica/electrnica a travs del catalizador
Introduccin
INTRODUCCIN
CATLISIS ASIMTRICA: VENTAJAS Y DESVENTAJAS

VENTAJAS DESVENTAJAS
Menor
cantidad
de
reactivo
quiral
Dificultad para incrementar
la
pureza
(normalmente caro). No hay necesidad de llevar a cabo
ptica del producto final en caso de que la reaccin no sea totalmente
reacciones para unir/desligar la fuente de informacin quiral al sustrato. Mayores posibilidades (y ms sencillo
enantioselectiva. Los metales normalmente empleados son txicos y caros y es difcil su reciclaje. Los ligandos empleados son muy complejos y caros. A veces no estn disponibles an ambas formas enantiomricas.
experimentalmente) para la variacin en la estructura del inductor de quiralidad
(ligando y metal).
Introduccin
INTRODUCCIN
TIPOS DE CATALIZADORES
METALES DE TRANSICIN EN SOPORTE SLIDO TIPOS DE CATALIZADORES COMPLEJOS DE METALES DE TRANSICIN Homognea Actividad por contenido en metal Modulacin estrica y electrnica Vida del catalizador Sensibilidad al envenenamiento Condiciones de reaccin Problemas de difusin Reciclado del catalizador
Introduccin
Cat. HETEROGNEA
Cat. HOMOGNEA
Heterognea
INTRODUCCIN
ESTRUCTURA DE UN CATALIZADOR QUIRAL
La situacin ms habitual:
Los cidos de Lewis promueven un gran nmero de reacciones orgnicas Muchas reacciones orgnicas transcurren a travs de la formacin de una especie organometlica intermedia Catalizador = Complejo Metlico + Ligandos Quirales Alternativa: Ciertas molculas orgnicas de pequeo tamao son capaces de promover ciertas reacciones orgnicas (ORGANOCATLISIS) En este caso, la molcula orgnica se une al sustrato mediante la formacin de un nuevo compuesto o intermedio de reaccin mediante una transformacin reversible... o bien, activa al sustrato mediante la formacin reversible de un agregado molecular via puentes de hidrgeno o fuerzas electrostticas. Catalizador = Molcula orgnica quiral de pequeo tamao Sin olvidar: Muchos enzimas catalizan un gran nmero de transformaciones en sntesis orgnica Catalizador = Enzima (Protena)
Introduccin
INTRODUCCIN
ESTRUCTURA DE UN CATALIZADOR QUIRAL CATALIZADOR:
COMPLEJO METLICO (METAL DE TRANSICIN)
LIGANDOS Modulacin estrica Regioselectividad Diastereoselectividad Enantioselectividad Modulacin electrnica Actividad cataltica Selectividad qumica CENTRO METLICO ACTIVO Proporciona reactividad Condiciona el tipo de reaccin
Introduccin
INTRODUCCIN
LIGANDOS QUIRALES: EJEMPLOS
Me Me P P
Me P P
Me
PPh2
P OMe Ph
P Ph OMe
PPh2
O O
PPh2 PPh2
Me Me
Me Me
DIPAMP 325 Euro/g
CHIRAPHOS 354 Euro/g
DIOP 108 Euro/g
Me-DUPHOS 400 Euro/g
Me-BPE 431 Euro/g
PPh2
Ph Ph
PPh2 PPh2
PPh2
Me Fe Cy2P PCy2
O O Ph
OH OH Ph
OH OH
BINAP 325 Euro/g
(S)-[2.2]PHANEPHOS 628 Euro/g
Josiphos 500 Euro/g
TADDOL 25.40 Euro/g
BINOL 22.10 Euro/g
Ph
O N
t
O N
t
O N
Bu
N N
O
tBu
N OH
t
N HO
t tBu
O NH HN
O P O N Ph
PPh2 Ph2P
Bu
Ph
Ph
Bu
Bu
tBu-box 408 Euro/g
tBu-Pybox 281 Euro/g
SALEN 26.50 Euro/g
Trost ligand 210 Euro/g
Feringas Phosforamidite 462 Euro/g
Introduccin
INTRODUCCIN
CATLISIS ASIMTRICA: UN PROCESO BAJO CONTROL CINTICO

EFECTO DEL CATALIZADOR QUIRAL
CATALIZADOR AQUIRAL
O OH NH 2
CATALIZADOR QUIRAL
O OH OH NH 2
H2 cat.
H2 cat. quiral
O OH NH 2
NH 2
()-alanina
cat H H CO2H NH2 CO2H NH2
NH2
(S)-alanina Estados de transicin Enantiomericos EA(R) = EA(S) Estados de transicin diastereomricos EA(R) EA(S)
CO2H NH2 H H cat. quiral
cat. quiral H H CO2H
H cat
EA(R)
CO2Et
CO2Et NH2
EA(S)
CO2Et H NH2 CO2Et
EA(R)
CO2Et NH2 H2N H
EA(S)
CO2Et H NH2
H2N H
(R)
(S)
(R)
(S)
Introduccin
INTRODUCCIN
MODO DE ACCIN DE UN CATALIZADOR QUIRAL
Introduccin
http://www.nobel.se/chemistry/educational/poster/2001/catalyst.html
INTRODUCCIN
MECANISMO DE REACCIN: EL CICLO CATALTICO
El catalizador no se consume en la reaccin. El mecanismo de una reaccin cataltica se expresa en forma cclica (ciclo cataltico) El estudio cintico indicar cual es el paso determinante de la velocidad Conviene que el paso determinante sea aquel en el que se genera el(los) estereognico(s)
UN CICLO CATALTICO
centro(s)
DETERMINACIN DE MECANISMOS EN REACCIONES CATALTICAS

Heterogeneous General Homogeneous
Determine adsorption Isoterms
Determine overall rate law and selectivity as a function of concentration
Determine complex Formation and equilibria of metal complexes
Identification of surface species (LEED, Auger, mass spectrometry); Analogies with organometallics
Postulated Mechanism
Spectroscopic Identification of Intermediates: Analogies with stoichiometric reactions
Rate laws of Individual steps
Support effects
Differential poisoning
isotope studies
Stereochemistry
Solvent and Ligand effects
Best available Catalytic mechanism
Introduccin
INTRODUCCIN
DOS PARMETROS IMPORTANTES: TON Y TOF
TON (TurnOver Number): Es el nmero de ciclos catalticos que es capaz de dar el catalizador antes de verse desactivado. Tambin se define (a nivel acadmico) como el nmero de molculas de sustrato transformadas por molcula de catalizador.
TON
Moles de sustrato Moles de catalizador
Rendimiento de producto 100
Un TON elevado (106-1010) indica que se tiene un catalizador estable y de vida larga. TON = 1 en una reaccin estequiomtrica TOF (TurnOver Frequency): Es el nmero de ciclos catalticos que es capaz de dar el catalizador por unidad de tiempo.
TOF
Moles de sustrato Moles de catalizador
Rendimiento de producto 100
1 Tiempo de reaccin
Un TOF elevado indica que se tiene un catalizador muy activo.

Introduccin
INTRODUCCIN
CATLISIS ORGANOMETLICA
Fuente de informacin estereoqumica. Normalmente de un ligando que suele tener simetra C2 Cantidad subestequiomtrica
Organometallic
Catalysis
Activacin del sustrato por formacin de enlaces C-M, facilitando la reaccin y proporcionando organizacin en el estado de transicin
Introduccin
INTRODUCCIN
UNA SITUACIN MUY COMN: CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS
Fuente de informacin estereoqumica. Normalmente de un ligando que suele tener simetra C2 Cantidad subestequiomtrica
Lewis Acid
Catalysis
Activacin del sustrato por complejacin, facilitando la reaccin y proporcionando organizacin en el estado de transicin
Introduccin
INTRODUCCIN
UNA SITUACIN MUY COMN: CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS ASPECTOS A CONTEMPLAR
Qu puede hacer un cido de Lewis Quiral en la reaccin? Qu diferencias se logran con respecto a la reaccin en su ausencia? Qu controla el proceso cataltico?: velocidad de reaccin, paso determinante en el mecanismo, modo de unin entre el cido de Lewis Quiral y el sustrato. Existe un cido de Lewis Quiral de uso general para la reaccin en cuestin o para el sustrato en cuestin? Cmo se organiza el cido de Lewis con el Ligando Quiral?. Geometra del complejo formado. Cules son las reglas generales para conseguir buen regio- diastereo- y enantiocontrol en la reaccin en estudio?. Qu factores mecansticos intervienen al variar la estructura de los reactivos? Se puede predecir la generalizacin de las condiciones experimentales una vez optimizadas con un sistema modelo?.
Introduccin
INTRODUCCIN
UNA SITUACIN MUY COMN: CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS CARACTERSTICAS DE LOS CIDOS DE LEWIS
Un estado de oxidacin elevado conduce a cidos de Lewis ms fuertes p. ej.: Cu(II) es un cido de Lewis ms fuerte que Cu(I)
Para el mismo estado de oxidacin menor tamao conduce a cidos de Lewis ms fuertes p. ej.: Mg(II) > Ca(II) > Sr (II) > Ba(II)
Un contrain ms labil conduce a un cido de Lewis ms libre p. ej.: Cu(SbF6)2 > Cu(OTf)2 > CuCl2 La coordinacin con el ligando va a disminur la acidez del metal
La acidez decrecer en presencia de un disolvente coordinante p-. Ej.: Un mismo metal ser menos cido en THF que en diclorometano
Introduccin
INTRODUCCIN
UNA SITUACIN MUY COMN: CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS CIDOS Y BASES DE LEWIS DUROS Y BLANDOS (Principio HSAB) Bases blandas
Baja electronegatividad Alta polarizabilidad Fciles de oxidar No se unen fuertemente a sus electrones de valencia
cidos blandos
Radio inico grande Poca carga positiva Alta polarizabilidad Baja electronegatividad
Principio HSAB
Los cidos duros prefieren unirse a bases duras y los cidos blandos prefieren unirse a bases blandas
Introduccin
INTRODUCCIN
EFECTOS NO LINEALES
Situacin lgica:
O OH NH 2
H2 cat. quiral e.e.: 99%
O OH NH 2
O OH NH 2
H2 cat. quiral e.e.: 80%
O OH NH 2
(S)-alanina: 99% e.e.
(S)-alanina: 80% e.e.
Sin embargo:
e.e. (cat.)
O H
e.e. (prod.) >99 >99 >99 99 85 80
Et2Zn Tolueno, 0C
NMe2 OH (-)-DAIB
OH
>99 80 50 30 20 10
Noyori, R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4028
Introduccin
INTRODUCCIN
EFECTOS NO LINEALES
100
En un sistema lineal:
(+)-NLE
80
e.e. = e.e.max x e.e.cat Efecto no lineal positivo ((+)-NLE, asymmetric amplification):
e.e. Producto
60
Correlacin lineal
40
e.e. > e.e.max x e.e.cat

(-)-NLE
20
Efecto no lineal negativo ((-)-NLE, asymmetric depletion): e.e. < e.e.max x e.e.cat
0 0 20 40 60 80 0
e.e. catalizador
Introduccin
INTRODUCCIN
EFECTOS NO LINEALES Qu informacin da la existencia de un efecto no lineal?
Que en el paso determinante de la reaccin cataltica intervienen dos molculas de catalizador o ligando quiral.
100
Un ejemplo: El modelo ML2

meso e.e. Producto
80
g=0 g=0.5
M + LR + L S
Cantidad de catalizador
MLRLR
x KRR
MLSLS
y Kss
MLRLS
z KRs Producto racmico
60
g=1
40
g=5 g=25 g=100
Producto eemax
Producto - eemax
20
Se define:
Parmetro : cantidad relativa de catalizador meso y homoquiral Parmetro g: constante de velocidad relativa entre la reaccin conducente a producto racmico y enantiopuro
= g =
z x + y KRS KRR
0 0 20 40 60 80 0
e.e. catalizador
Si g=1: (cat. homoquiral y meso tienen la misma actividad) =0 (no hay cat. meso) Si g<1: (cat. homoquiral tiene mayor actividad que meso) Si g>1: (cat. homoquiral tiene menor actividad que meso)
eeprod
Correlacin lineal (+)-NLE (-)-NLE
= eeprod x eemax x
1+ 1 + g
Significa que el cat. meso secuestra molculas del enantiomero minoritario que contamina el catalizador
Introduccin
Kagan, H. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9430
INTRODUCCIN
EFECTOS NO LINEALES: ALGUNOS EJEMPLOS
Reaccin aldlica (A)
O BnO
+
2+
1)
O N Ph N Cu N Ph O
OTMS
(10 mol%) CH2Cl2, 20C, 4h.
OH BnO
O StBu
100
S tBu
2) HCl/THF
Evans, D.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 669
Reaccin de Diels-Alder
80
B A
O N Ph N Ph O
(B)
e.e. Producto
O
60
O N
O O
(2 mol%)
N O O O
40
Ni(ClO4)26H2O (2 mol%) CH2Cl2, -40C, 72h.
20
Curran, D.P. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 3074
Adicin conjugada (C)

S N Cu
i
0 0
O
20
40
60
80
e.e. catalizador
O
Pr
MgCl
(5 mol%)
THF, HMPA, -78C, 1h. Pfaltz, A. et al. Tetrahedron 1994, 50, 4467
Introduccin
INTRODUCCIN
OTROS FENMENOS RELEVANTES EN CATLISIS ASIMTRICA
Resolucin cintica Resolucin cintica dinmica Activacin asimtrica
Introduccin
INTRODUCCIN
IMPORTANCIA DE LA CATLISIS ASIMTRICA EVOLUCIN DE LAS PUBLICACIONES
5000
Sntesis asimtrica 4500 Catlisis asimtrica 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 1941 1951 1961 1970 1980 1990 2000
Primera publicacin en catlisis asimtrica: 1928 (Reaccin enzimtica) Primera publicacin en catlisis asimtrica con metales: 1947 (Natta, G. et al polimerizacin asimtrica)
Introduccin
INTRODUCCIN
IMPORTANCIA DE LA CATLISIS ASIMTRICA EVOLUCIN DE LAS PUBLICACIONES
700 600 500 400 300 200 100 0 1965 1975 1985 1995 2005
Organocatlisis Catlisis enzimtica Catlisis metlica
Introduccin
INTRODUCCIN
CATLISIS ASIMTRICA
1. Hidrogenacin cataltica de olefinas 2. Reacciones de reduccin 3. Reacciones de adicin a alquenos 4. Reacciones de formacin de enlaces C-C
Introduccin
Master en Qumica Sinttica e Industrial Jose L. Vicario Universidad del Pas Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea Dep. Qumica Orgnica II
CATLISIS ASIMTRICA
REDUCCIN DE ENLACES C=C: HIDROGENACIN CATALTICA ASIMTRICA
Introduccin
HIDROGENACIN CATALTICA
2 R2 R
4 R R4
H H2 2 catalizador catalizador
H H
2 R * R2 1 * R1 R
H H
R R
1 1
R R
3 3
* *
R R
3 3
4 R R4
Activa la molcula de H2
H2
CATALIZADOR METAL DE TRANSICIN
Activa el enlace C=C

C M C M C C
Acta como molde para la reaccin

H C M C
Introduccin
H C M C
HIDROGENACIN CATALTICA
MODELO DE ENLACE EN COMPLEJOS DE METALES DE TRANSICIN
ENLACE METAL - OLEFINA
ENLACE METAL H2
C M C
Donacin d Retrodonacin d *
H M H
Donacin d Retrodonacin d *
Introduccin
METALES DE TRANSICIN ACTIVOS
H Li Be
Catlisis heterognea Catlisis homognea B Al Ti V Cr Mn Fe Co Ni C Si N P O S F Cl
He Ne Ar Kr Xe
Na Mg K Ca Sc Y
Cu Zn Ga Ge As Se Br In Tl Sn Sb Te Pb Bi Po I
Rb Sr Cs Ba
Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd W Re Os Ir Pt Au Hg
La Hf Ta
At Rn
Fr Ra Ac Unq Ce Pr Nd Pm Sm Eu Gd Tb Dy Ho Er Tm Yb Lu U Np Pu Am Cm Bk Cf Es Fm Md No Lr
Th Pa
Introduccin
LIGANDOS QUIRALES
Ar H Boc N Ph H P Ar P Ph
PPh2
R P P
P OMe Ph
P Ph OMe
PPh2
R R
DIPAMP
TMO-DEGUPHOS
CHIRAPHOS
DUPHOS
QUIRALIDAD EN EL FSFORO
QUIRALIDAD EN EL ESQUELETO CARBONADO
FOSFINAS QUIRALES
QUIRALIDAD AXIAL QUIRALIDAD PLANAR
X
PPh2
PPh2 PPh2
CH3 CH3
P(c-C6H11)2 P(c-C6H11)2
Fe PPh2 PPh2
PPh2
BINAP Introduccin
BICHEP
(R)-(S)-BPPFA
(S)-[2.2]PHANEPHOS
HIDROGENACIN CATALTICA ASIMTRICA
1968-71
HOOC
[(-)-MPF]2RhCl H2 (3 atm), MeOH, 60C

15% ee
HOOC CH3 Ph P
C3H7
Ph
CH3
(-)-metilpropilfenilfosfina 69% ee
Knowles, W.S. et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1968, 1445.
COOH
[(R,R)-DIOP]RhCl H2 (1 atm), EtOH, 20C

72% ee
Ph
COOH
O O
PPh2 PPh2
Ph
NHAc
NHAc
(R,R)-DIOP
Kagan, H.B. et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1971, 481.
Introduccin
1977
CO2H NHAc
Ar
[(R,R)-DIPAMP]-Rh+
Ar
CO2H NHAc
P OMe Ph P Ph OMe
H2 (3 atm), MeOH, 50C

95% ee
(R,R)-DIPAMP
Knowles, W.S. et al. J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 5946.
1985
O R
1
[(S)-BINAP]RuCl2L2
R
2
OH
PPh2
H2 (100 atm), ROH

ee > 95%
PPh2
(S)-BINAP
Noyori, R. et al. J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 7117; ibid, 1987, 5856.
Introduccin
HIDROGENACIN CATALTICA ASIMTRICA: POR QU Y PARA QU?

Metales de transicin txicos y caros. Ligandos quirales no comerciales y extremadamente costosos. Ausencia de catalizadores genricos. Equipos especiales para trabajar a altas presiones.
PRODUCTO FINAL DE GRAN VALOR AADIDO
Reaccin limpia. Economa de tomos. Reaccin reproducible a escala industrial. Respetuosa con el medio ambiente.
Introduccin
HIDROGENACIN DE ENAMIDAS
HIDROGENACIN DE DEHIDROAMINOCIDOS
R1 CO2Me NHAc
R = H, Alquil, Aril;
1
Catalizador H2 (1-4 atm), MeOH
R1
CO2Me
*
NHAc
ee = 90 - >99%
METAL DE TRANSICIN: FOSFINA QUIRAL:
Rh (I), Ru (II)
R P P
PPh2
P OMe Ph P Ph OMe
PPh2
R R
(R,R)-DIPAMP
(S)-BINAP
(S,S)-BPE
(S,S)- DUPHOS
Introduccin
MECANISMO DE LA HIDROGENACIN DE DEHIDROAMINOCIDOS
CO2Me
+ P P MeO2C
I
+ P P
I
Ph NHAc
S S
O Ph NH
16 e-
Rh
16 e
-
Rh
H Ph CO2Me H NHAc
H2
S = MeOH
H PhHC MeO2C H
18 e-
H N
+ H
MeOH
III O Rh
H P
III
O Ph NH
Rh P MeO2C
P P
18 e-
Intermedio MH2
Introduccin
Landis, C.R. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12714.
MECANISMO DE LA HIDROGENACIN DE DEHIDROAMINOCIDOS

INTERMEDIOS DIASTEREOMRICOS POSIBLES
CO2Me NHAc CO2Me NHAc
R R
[(S)-BINAP]RhClO4 H2 (1-4 atm), MeOH
RR
R
Rh Rh
R
O CH3 H3C O
Rh Rh
MeO2C
N H
N H
CO2Me
P C Rh Mayoritario Menos reactivo

Introduccin
Minoritario Ms reactivo Landis, C.R. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12714.
SENTIDO DE LA INDUCCIN: REGLA EMPRICA
Rh
Rh
R R P Rh P R P Rh
R P R R
ENAMIDA (Z)
R
AMINOCIDO (R)
Introduccin
AMINOCIDO (S)
Brown, H.C. et al. Tetrahedron, 1988, 44, 4905.
SENTIDO DE LA INDUCCIN: REGLA EMPRICA
CO2H Ph + NHCOR3
Ph CO2H + H2
H2
(S)-BINAP-Rh +
COOH Ph
R
(R)-BINAP-Rh +
NHCOR3
COOH Ph
(S)-BINAP-Rh +
NHCOR3
NHCOR3
Introduccin
PROBLEMAS:
Necesaria la funcin -NHAc
Necesidad de enamidas diastereomricamente puras Amidas ,-disustituidas no dan buena enantioselectividad No se conoce un catalizador general
CO2R3 NHGp
[(R,R)-Et-DUPHOS-Rh]+ H2 (1-4 atm), MeOH
R1
COOR3 NHGp
ee = 95-99%
Et P P
Et
E + Z
Et
Et
Gp = Ac, Boc, Cbz R1 = H, Alquil, Aril, Heteroaril, Alquenil
(R,R)-Et- DUPHOS
Burk, M.J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 657.

R2 R1 CO2Me NHAc R2
Me Me
[(S,S)-Me-BPE-Rh]+ H2 (1-4 atm), MeOH
R1
CO2Me
P P
NHAc
ee = 96-98%
Me Me
R1, R2 = H, Alquil, alquenil, Ph, -(CH2)n-, -(CH2)n-X-(CHn)nIntroduccin
(S,S)-Me-BPE
Burk, M.J. et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 7054.
APLICACIN INDUSTRIAL: SNTESIS DE L-DOPA

CHO + HO OCH3 AcHN COOH COOH
Ac2O
NHAc AcO OCH3
DIFOSFINA:
P OMe Ph
P Ph OMe
H2 (difosfina)Rh(COD)ClO4
(R,R)-DIPAMP
COOH NH2 OH
H3O+
AcO OCH3
COOH NHAc
HO
L-DOPA
95% ee
Introduccin
MONSANTO
HIDROGENACIN DE OTRAS ENAMIDAS a-ARIL ENAMIDAS

Ph R
[(R,R)-BPE-Rh]+ [(R,R)-Me-DUPHOS-Rh]+ H2 (3 atm), MeOH
Ph R NHAc
ee = 93-97%
E + Z
NHAc
R = H, Me, MeOCH2O-
Burk, M.J. et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 6084.
SNTESIS DE 1-ALQUILTETRAHIDROISOQUINOLINAS
R1 NCHO
(S)-BINAP-Ru H2 (1 atm) MeOH
R1 NCHO
CH3O NH CH3O
R2
CH3O NH HO
R2
CH3O NH CH3O
OCH3
OH
OCH3
OCH3
tetrahidropapaverina, >99% ee Introduccin
(S)-norreticulina, 96% ee
(S)-salsolidina, 97% ee
Noyori, R. et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 297.
ANLOGOS ESTRUCTURALES
O OH
CIDO ,-INSATURADO
ANALOGA ESTRUCTURAL
N H
ENAMIDA
O
ANALOGA ESTRUCTURAL
O
STER DE ENOL
R2
R1 COOH
R1
COOH
CO2Et OBz
94-99 % ee
82-90 % ee
R1 = H, Me, i-Pr, n-Pr, Ph, Ar
R1 = H, Me, i-Pr, n-Pr, Ph, Ar
Burk, M.J. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 1931.
Et Et
Burk, M.J. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4345.
Permite trabajar con mezclas E/Z

P P
Permite trabajar con derivados mixtos Alto rango de sustitucin en
Et
Et
(S,S)-Me-BPE Introduccin
HIDROGENACIN DE CIDOS ,-INSATURADOS CIDOS ,-INSATURADOS

O N H
ENAMIDA ANALOGA ESTRUCTURAL
OH O
CIDO , -INSATURADO
PROBLEMA
No existe un punto de anclaje a la distancia adecuada. Los complejos de Rh (I) no dan buena enantioselectividad
SOLUCIN
L2Ru(OAc)2 es un excelente catalizador para hidrogenacin. Es necesario un punto de anclaje en la olefina Los complejos (difosfina)Ru(OAc)2 deberan intercambiar ligandos OAc con el sustrato para dar buena enantioselectividad
Introduccin
HIDROGENACIN DE CIDOS ,-INSATURADOS

R2 R1 R4 COOH R2
[(S)-BINAP]Ru(OAc)2 H2, (100 atm), MeOH
R1
* *
R4
COOH
ee = 95-99%
Presin de H2 elevada.
PPh22 PPh
PPh PPh22
Mejores resultados: R1, R2 R4 = Ar. Enantioselectividad desciende drsticamente cuando R4 = alquilo.
(S )-H (S )-BINAP 8- BINAP

COOH CH3O
COOH
(S)-Naproxeno
Introduccin
(S)-Ibuprofeno
MONSANTO
HIDROGENACIN DE CIDOS INSATURADOS: MECANISMO EXPERIMENTOS PREVIOS

Adicin de H2 sin Experimentos con D2 /MeOH, H2/MeOD y D2/MeOD
COOH
COOH
COOH
H 0.95
D 0.84
D 0.96
H 0.71
D 0.94
D 0.81
D2, MeOH
H2, MeOD
D2, MeOD
-H: Proviene de H2 -H: Proviene del disolvente

Introduccin
Halpern, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 589.
HIDROGENACIN DE CIDOS INSATURADOS: MECANISMO

R O P P O
18 e-
HH
O O CH3
Intermedio MH
O O
R O
Ru
AcOH
P P
Ru H S
18 e-
R
P P
O Ru S S
H H R H
18 e-
AcOH
P P
Ru S
O H
HO O
HOOC
H H R H H
HOOC R
Ru(P2)(OAc)2
18 e-
MeOH
R
H
S = MeOH
H O P
18 e-
MeOH
H O H H
HH
P P
H O Ru S O OMe
18 e-
Ru S
Introduccin
Halpern, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 589.
HIDROGENACIN DE CIDOS INSATURADOS
APLICACIN INDUSTRIAL: SNTESIS DE CILAZAPRIL

O N N O COOH O
H2 (difosfina)RuOAc2
95-99% ee
O
N N COOH
DIFOSFINA:
CH3O CH3O
P(p-Tolil)2 P(p-Tolil)2
N EtO2C Ph N H N COOH
(S)-pTolMeOBIPHEP
Cilazapril
HOFFMANN LA ROCHE
Introduccin
HIDROGENACIN DE ALCOHOLES ALLICOS
O H O
CIDO , -INSATURADO
ANALOGA ESTRUCTURAL
O H
ALCOHOL ALLICO
[(S)-BINAP]Ru(OAc)2
+
OH
H2
OH
geraniol (E)
[(R)-BINAP]Ru(OAc)2
(R)-citronelol, 97-99% e.e.
+
nerol (Z)
OH
H2
[(S)-BINAP]Ru(OAc)2
OH
(S)-citronelol, 97-99% e.e.
Introduccin
Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1596 y 4129.
HIDROGENACIN DE ALCOHOLES ALLICOS
APLICACIN INDUSTRIAL: SNTESIS DE TETRAHIDROLIPSTATINA

O O C11H23 C6H13 O O C6H13
(difosfina)Ru(BF4)2 H2
C11H23
H2, cat.
C11H23
C6H13
OH
OH
OH
97% ee
96% de
DIFOSFINA:
NHCHO O
CH3O CH3O P(Ar)2 P(Ar)2
Ar: 3,5-(t-Bu)2C6H3
Tetrahidrolipstatina
(S)3,5ditBuMeOBIPHEP
Introduccin
HOFFMANN LA ROCHE
HIDROGENACIN DE OLEFINAS FUNCIONALIZADAS

AVANCES RECIENTES
USO DE LIGANDOS MONODENTADOS

O P O N Et Et
R1
CO2Me NHAc
[Rh(COD)]BF4 H2 (4 atm), CH2Cl2
R1
CO2Me NHAc
>99 ee
Rto cuant.
Feringa, B.L.; de Vries, J.G. et al., Acc. Chem. Res. 2007, ASAP. APLICACIN INDUSTRIAL
O P O N
OH H2N O NH
O OMe MeO
CO2H
Rh(COD)2BF4
i
O OMe MeO
CO2H
O OMe MeO CONH2
H2 (75 atm) PrOH/H2O, 55C
90% 98% ee TON: 5000 TOF: 1800
Aliskiren (Rasilez) Inhibidor de renina Tratamiento de hipertension
Introduccin
NOVARTIS
HIDROGENACIN DE OLEFINAS
CONCLUSIONES
Reaccin limpia y selectiva en la mayora de los casos. Metal de transicin : Ligando : Rh (I) / Ru (II) Difosfina quiral Rh(I) : INTERMEDIO MH2 Ru(II) : INTERMEDIO MH
Catalizador
Cada metal opera con un mecanismo diferente Precoordinacin del sustrato.
Empleo de distintos metales y ligandos quirales segn el tipo de sustrato. Rh (I) DIPAMP, BPE,DUPHOS
Enamidas, enaminas, steres de enol, cidos ,-insaturados. Enamidas exocclicas, cidos , -insaturados, alcoholes allicos.
Ru (II) BINAP
Introduccin
OLEFINAS NO FUNCIONALIZADAS
Apenas se ha desarrollado. No existe efecto de precoordinacin del sustrato. Los catalizadores convencionales de Rh(I) y Ru(II) no dan buena selectividad. Difcil determinacin del exceso enantiomrico.
R1 R2 Ar
DISEO DE NUEVOS CATALIZADORES
H2, catalizador CH2Cl2, tolueno heptano

Ar
R1
R2
Si
M CH(TMS)2
M
O
Ar2P N
Ir
t
COD
Bu
M = Ti, Zr Buchwald, S.L.. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4916.
Introduccin
M = La, Nb, Sm, Y, Lu Marks, T.J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10241. Pfaltz, A. et al. Synlett. 1999, 1814.
OLEFINAS NO FUNCIONALIZADAS
AVANCES RECIENTES
Nuevos catalizadores ms efectivos.
R1 R2 Ar R1
H2 (50 bar), catalizador CH2Cl2, 25C

Ar
R2
+
O o-Tolil o-Tolil P Ir Ph N
i
O N Ir Pr
N N R
ee: 80 - >99% Pfaltz. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5194. Science 2006, 311, 642.
ee: 76 - >99% Pfaltz. et al. Chem. Eur. J. 2006, 12, 4550.
Introduccin
CATLISIS ASIMTRICA
REDUCCIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS
Introduccin
MTODOS DE REDUCCIN DE ENLACES C=O Y C=N
1. Hidrogenacin cataltica 2. Hidrosililacin 3. Adicin de hidruros metlicos
Introduccin
Introduccin
HIDROGENACIN DE CETONAS
ACTIVACIN DEL ENLACE C=O
H O M C H M O
O M H
COMPLEJO
Coordinacin M O=C
COMPLEJO
Coordinacin M
C=C vs C=O
vs
E (C=C) < E (C=O)

Introduccin
Catalizadores ms activos Estabilizacin del intermedio
HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS CATALIZADORES DE Rh(I)

Hidrogenacin generalmente ms lenta y menos estereoselectiva Modulacin de PAr2 con sustituyentes dadores de electrones
No se conoce un catalizador de Rh(I) capaz de dar excesos altos de manera general
O O O
OH
H2 [(difosfina)Rh]ClO4
O
(R)-Pantolactona
(R1)2P P(R2)2 N Boc
R1 Ph c-C6H11 p-tolil m-tolil

Introduccin
R2 Ph c-C6H11 p-tolil m-tolil
S/C 90 200 130000 150000
H2 (atm) 50 1 12 10
ee (%) 87 66 95 98
(difosfina)
Achiwa, K. et al., Synlett. 1992, 169.
HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS CATALIZADORES DE Rh(I)

Hidrogenacin generalmente ms lenta y menos estereoselectiva Modulacin de PAr2 con sustituyentes dadores de electrones
No se conoce un catalizador de Rh(I) capaz de dar excesos altos de manera general
O O O
OH
H2 [(difosfina)Rh]ClO4
O
(R)-Pantolactona
(R1)2P P(R2)2 N Boc
R1 Ph c-C6H11 p-tolil
R2 Ph
S/C 90
H2 (atm) 50 1 12 10 10
ee (%) 87 66 95 98 98
HOFFMANN- LA ROCHE
c-C6H11 p-tolil
Escala 200 kg
130000 150000 150000
200
(difosfina)
mtolil mtolil
Introduccin
mtolil mtolil
Achiwa, K. et al., Synlett. 1992, 169.
HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS
CATALIZADORES DE Ru (II): NATURALEZA DE LOS LIGANDOS ANINICOS

O O OH O OMe
H2, [(R)-BINAP]Ru(II)
OMe
Sistema cataltico Ru(OAc)2[(R)-BINAP] Ru(OAc)2[(R)-BINAP] + 2 CF3CO2H Ru(OAc)2[(R)-BINAP] + 2 HClO4 Ru(OAc)2[(R)-BINAP] + 2 HCl Ru(OAc)2[(R)-BINAP] + 2 HCl Ru(Cl)2[(R)-BINAP] Ru(Br)2[(R)-BINAP] Ru(I)2[(R)-BINAP]
T (C) ta ta ta ta 100 ta ta ta
H2 (atm 100 100 100 100 4 100 100 100
Rto (%) 1 99 99 99 98 99 99 99
ee (%) 15 51 99 98 99 99 99
Introduccin
Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856.
HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS MECANISMO

H2 (P2)Ru(Cl)2
18 e-
HCl
Cl P P Ru H S S
18 e-
O OMe
MeOH
Cl P P Ru H
HCl
OMe O O
18 e-
MeOH
Cl P
18 e-
H2
Ru
P
OH H
S OMe
O OMe
Cl O P Ru +OH P H
MeOH
OMe
2 MeOH
Cl P Ru S
18 e
-
OMe O + O H H
18 e-
S = MeOH
Introduccin
Noyori, R. et al., Acta Chem. Scand. 1996, 50, 380.
HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS ESTADOS DE TRANSICIN POSIBLES

O O
H2, [(R)-BINAP]RuCl
OH
O OMe
OMe
+ HO
Ru Ru
O OCH3
CH3O
+ OH
Ru Ru
R
P C Rh Cl H
Introduccin
Noyori, R. et al., Acta Chem. Scand. 1996, 50, 380.
OH R
O R1 O
H2, (S)-BINAP-Ru(II) R
O O R2
H2, (R)-BINAP-Ru(II) R
O O N(CH3)2
O
OH
OH
OR2
R1
R1
98-99 % ee
93-98 % ee
94-96 % ee
98 % ee

X OH R H 2, (S )-BINAP-Ru(II) R X O H 2 , (R )-BINAP-Ru(II) R
CO2H
X OH
O OEt R O
CO2Et
97-99 % ee
Introduccin
96 % ee
97 % ee
Noyori, R. et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5509.

OH X R
O R N(CH3)2 R O OH
H2, (S)-BINAP-Ru(II) R
O X
H2, (R)-BINAP-Ru(II) R
O O
R1 O
OH X
SCH3
OCH3
94-96 % ee
91-92 % ee
83 % ee
90-96% ee

O X OR
X BnO BnO Cl Cl (i-Pr)3SiO Cl(CH3)3N
Introduccin
Ru(Br)2[(R)-BINAP] H2 (100 atm), MeOH

R Et Et Et Et Et H T (C) ta 100 ta 100 ta ta
OH X
O OR
ee (%) 78 98 56 97 95 96
APLICACIN INDUSTRIAL: SNTESIS DE LEVOFLOXACINA
O F O HO [(R)-BINAP]Ru(Br)2 H2 HO N CH3N O N OH CO2H
>99% ee
Levofloxacina
TAKASAGO INT. CORP. > 50 toneladas / ao

Introduccin
HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS CATLISIS HETEROGENEA ASIMTRICA

O R O OCH3 Ni/Raney c. (R,R)-tartrico, NaBr H2, H2O / MeOH R
60-75% ee
OH
O OCH3
Brunner, H. et al., Tetrahedron: Asymmetry. 1990, 1, 159.
O OMe O Pt/Al2O3 / quinina H2, C6H6, EtOH AcOH
OH OMe O
88-94% ee
Blaser, H.U. et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 121, 12675.
Introduccin
HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS RESOLUCIN CINTICA
(S)
R1
OH
O OR3 R2
(R)
OH R1
O OR3 R2
(S)
O R
1
(S)
O H2, cat OR R2
3
(S)
R1
OH
O OR3 R2
(R)
OH R1
O OR3 R2
(R)
(R)
Introduccin
O R1
O OR3 R2
H2, quiral Hcat. 2, cat
(S)
R1
OH
O OR3 R2
(R)
OH R1
O OR3 R2
kS
(S)
(S)
(S)
O R1
O OR3 R2
H2, quiral Hcat. , cat

2
(S)
R1
OH
O OR3 R2
(R)
OH R1
O OR3 R2
kR
(R)
(R)
(R)
Introduccin
O R1
O OR3 R2
(S)
R1
OH
O OR3 R2
(R)
OH R1
O OR3 R2
kS
(S)
(S) Conversin: 50%
(S)
O R
1
O OR R2
3

2
(S)
R1
OH
O OR3 R2
(R)
OH R1
O OR3 R2
kR
(R)
(R)
(R)
kS >> kR : RESOLUCIN CINTICA

Introduccin
HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS RESOLUCIN CINTICA DINMICA
O R1
O OR3 R2
(S)
R1
OH
O OR3 R2
(R)
OH R1
O OR3 R2
kS
(S)
(S) Conversin: 100%
(S)
kinv
inversin
O R
1
O OR R2
3

2
(S)
R1
OH
O OR3 R2
(R)
OH R1
O OR3 R2
kR
(R)
(R)
(R)
kS >> kR kinv >> kS

Introduccin
: RESOLUCIN CINTICA DINMICA
HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS RESOLUCIN CINTICA DINMICA

100 100 100 100
% SEL a 100% conversin
% SEL a 100% conversin
10
32 10 krpido 50 klento =1
0.1 50 kinv krpido = 0.01
0 0 5 10 50 100
0 0.01 0.1 1 10 100
Krpido/Klento
Kinv/Klento
ismero mayoritario
%SEL =
(R,R) + (S,S) + (R,S) + (S,R)
x 100
Introduccin
HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS: RESOLUCIN CINTICA DINMICA

O O [(R)-BINAP]RuBr2 OCH3 X H2 (50-100 atm), MeOH CH2Cl2 R1 X OH O OCH3 + R1 OH
O OCH3 X
()
R1
R1 = CH3, Ar, X = NHAc, NHBoc, CH2NHAc, Cl
sin / anti : 90/10 - >99/1 95 - 99% ee para el ismero sin

O O [(R)-BINAP]RuBr2 OCH3 n
n = 1, 2, 3
HO H2 (100 atm), MeOH CH2Cl2
O OCH3 +
HO
O OCH3
()
n
anti / sin : 95/5 - >99/1 91 - 99% ee para el ismero anti
O [(R)-BINAP]RuBr2 O H2 (100 atm), MeOH
OH
O O +
OH
O O
()
sin / anti : 99:1 99% ee para el ismero sin Introduccin
Noyori, R. et al., Tetrahedron: Asymmetry. 1990, 1, 1.
HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS: RESOLUCIN CINTICA DINMICA
APLICACIN INDUSTRIAL: SNTESIS DE CARBAPENEMS

O O OCH3 [(R)-BINAP]RuBr2 H2 (100 atm), MeOH OH O OCH3 NHBn
()
NHBn
sin / anti : 94/6 98% ee
OH H H SR N O CO2H NH O TBDMSO H OAc
carbapenems
TAKASAGO Int. Corp. > 120 toneladas / ao

Introduccin
HIDROGENACIN DE CETONAS NO FUNCIONALIZADAS
No existe efecto de precoordinacin
Catalizadores habituales no funcionan
Actividad Enantioselectividad
Sistema cataltico para cetonas aromticas
RuCl2(difosfina) + (1,2-diamina) + Base inorgnica

Noyori, R. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703.
Introduccin
HIDROGENACIN DE CETONAS AROMTICAS
ELECCIN DEL LIGANDO DIAMINA
O [RuCl2(difosfina)] / diamina KOH, H2 (4 atm), i-PrOH
OH
Difosfina (S)-BINAP PPh3 (S)-BINAP (S)-BINAP
Diamina NH2CH2CH2NH2 (S,S)-DPEN (R,R)-DPEN (S,S)-DPEN
ee (%)
Ph
57 75 14 97
Ph
H 2N
NH2
(S,S)-DPEN
Introduccin
O Ar
OH R2
catalizador R
OH
OH Ar R
OH
t-BuOK, H2 (4-8 atm), i-PrOH

OH N R2
N
OH
N
94-96 % ee
OH
Ar2 Cl H2 N P Ru N P Ar Cl H2
2
96-99 % ee
OH R2 O
93-99 % ee
OH
>99 % ee
>99 % ee
NCH3
97-99 % ee
OH N S
99 % ee
97 % ee
OMe
OH R
1
Ar = 3,5-(CH3)2C6H3
OMe
trans-RuCl2[(S)-XylBINAP][(S)-DAIPEN]
96 % ee Introduccin
95-98 % ee
HIDROGENACIN DE CETONAS AROMTICAS MECANISMO

P P Cl H2 N Ru N Cl H2
OH
Ar
O
R
R
O + H H2 N N H2
18 e-
H P
t-BuOH
H2 N N H2
Ar
Ru X
18 e-
P P
Ru X
t-BuOK
Cl H2 N P Ru P N Cl H2
18 e-
H2 t-BuOH H2 i-PrOH
OH
t-BuOK
Ar
R H
R O S P Ru X N H2 H2 N
+ S P P
S = i-PrOH X = H, OiPr
H2 N N H2
t-BuOK
18 e-
Ar
Ru X
t-BuOH
18 e-
Introduccin
HIDROGENACIN DE CETONAS AROMTICAS SISTEMAS CATALTICOS MODIFICADOS

CATALIZADOR HETEROGNEO
H N O Ph2 Cl P Ru P Ph2 Cl H2 N N H2 Ph
Ph
Noyori, R. et al., Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 369.
SISTEMA CATALTICO SIN NECESIDAD DE BASE INORGNICA

Ar2 H P Ru P Ar2 H H2 N N H2 BH3 Ph
RuH(1-BH4)[(S)-XylBINAP][(S,S)-DPEN]
Ph
Ar = 3,5-(CH3)2C6H3 Introduccin
HIDROGENACIN DE CETONAS AROMTICAS DIALQUILCETONAS

O R
R n-Bu n-Bu PhCH2CH2 PhCH2CH2 I-Pr c-C6H11 c-C6H11 t-Bu
H2, catalizador CH3

Catalizador (R,S,R,S)-Me-PennPhos-Rh (R)-XylBINAP/(R)-DAIPEN (R,S,R,S)-Me-PennPhos-Rh (R)-XylBINAP/(R)-DAIPEN (R,S,R,S)-Me-PennPhos-Rh (R,S,R,S)-Me-PennPhos-Rh (R)-XylBINAP/(R)-DAIPEN (R,S,R,S)-Me-PennPhos-Rh
OH R
Rto (%) 96 100 99 100 99 90 99 51
CH3
ee (%) 75 1 73 51 84 92 85 94
(R,S,R,S)-Me-PennPhos
Introduccin
Zhang, X. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1100.
HIDROGENACIN DE ENONAS SELECTIVIDAD: C=C vs C=O

O R1
H2
R3 R4 R2
H2 cat
C=C
O R1 R
2
C=O
OH R1 H R2 R3 R4
R3 R4 H H
cat
+ O
H2 (4 atm) RuCl2(PPh3)3
+ OH
Aditivo
C=C / C=O 250 : 1
NH2(CH2)2NH2 + KOH
Introduccin
1 : 1500 Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10417.
HIDROGENACIN DE ENONAS
O R1 R2
R3 R4
trans-RuCl2[(S)-XylBINAP][(S)-DAIPEN] H2 (8-10 atm), t-BuOK K2CO3 i-PrOH R1
OH
R3 R4 R2
OH
OH R1 R4
OH
OH
OH
89-97 % ee
93 % ee
>99 % ee
99 % ee
99 % ee
OH
OH
OH
OH
96 % ee
94 % ee
97 % de
>99 % de
Introduccin
HIDROGENACIN DE CETONAS:
ACTIVACIN ASIMTRICA
CONCEPTO
ACTIVACIN ASIMTRICA
DESACTIVACIN ASIMTRICA
R
inactivo
R
activante
R
activo
R
desactivante
muy activo
activo
S
inactivo
R
activante
S
activo
R
desactivante
menos activo
inactivo
Introduccin
Mikami, K. et al., Nature 1997, 385, 613.
ACTIVACIN ASIMTRICA
RuCl2(S)-XylBINAP
inactivo
RuCl2[(S)-XylBINAP][(S,S)-DPEN]
(S,S)-DPEN
activante
muy activo
RuCl2(R)-XylBINAP
inactivo
RuCl2[(R)-XylBINAP][(S,S)-DPEN]
menos activo
O RuCl2[()-XylBINAP] / (S,S)-DPEN) H2 (100 atm), t-BuOK, MeOH
OH
90% ee
Introduccin
ACTIVACIN ASIMTRICA
Ar2 Cl H2 N P Ru N P Cl H2 Ar2
Ph
Ph
(S,S)-DPEN RuCl2()-XylBINAP
Ph
(S,S)-DPEN
Ph
H2 Cl Ar2 N P Ru N P H2 Cl Ar2
(S,SS)-RuCl2 (S,SS)-RuHX (cat) (R,SS)-RuHX (cat)
(R,SS)-RuCl2
ciclo (S,SS) 13
k(S,SS) = 13 k(R,SS)
ciclo (R,SS) 1 H2
H2
O
OH OH
S / R: 99/1
S / R: 46/54
Introduccin
TRANSFER HYDROGENATION
Versin cataltica de la reaccin de Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV)
Es un proceso redox entre una cetona y un alcohol (que actua como reductor, normalmente
i-PrOH), oxidndose a la correspondiente cetona (acetona)

O R1 R2
OH
Cat.
R
1
OH
Se genera una especie cataltica intermedia tipo M-H de manera anloga a como sucede en la hidrogenacin cataltica
OH
MLn
O
Ln M H
O R1 R2 O
X-MLn XH precatalizador
O MLn H
Necesaria una base

OH
O
R
1
Ln M H
R
2
R1
R2
O MLn H
R1
OH
R1
Ln M H
R2
R2
Introduccin
Review: Gladiali, S.; Alberico, E. Chem. Soc. Rev. 2006, 35, 226.
O R1
OH Me
catalizador (1 mol%) t-BuOK, (2 mol%) R2 i-PrOH, de -30C a reflujo

OH R2
OH R1 R2
OH
OH R2
O
R1
96-99 % ee
R2
95-99 % ee
OH
96 % ee
95-99 % ee
OH
( )n
99 % ee
OH
X 98-99 % ee
Ts N Ru N H2 Cl
OH R2 R1
Catalizador
88 % ee Introduccin
97-99 % ee
Noyori, R. et al., Chem. Commun. 1996, 233. Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8738.
ORIGEN DE LA ENANTIOSELECTIVIDAD
O Ph Me
Ph
Ru(p-cimeno)Cl2, Ligando t-BuOK, (2 mol%) i-PrOH, 30C

Ph Ph Ph
OH Ph Me
Ph Ph
Ligando tiempo conversin ee (conf.)
(R)
H 2N
(R)
NHTs
(R)
H 2N
(S)
NHTs
(R)
TsHN
(R)
NHTs
22h 100 98(R)
220h 32 70(S)
15d 0 -
MODELO PROPUESTO
La necesidad de grupo amino primario sugiere interaccin por puente de hidrgeno en la segunda esfera de coordinacin del metal Interaccin (sp3)-
Ts N Ph Ph H
Puente de hidrgeno
H Ru H O R
Introduccin
N H
OTROS CATALIZADORES DESARROLLADOS
O N
i
Pr
PPh3 Fe Ph2P Ru Cl Cl
Ph2 Cl P N Ru Cl P H N Ph2 2
Quiralidad planar Ligandos fosfina dadores aumentan reactividad
Catalizador extremadamente Activo (TOF >50000 h-1)
Pfeffer, M. et al., Org. Lett. 2005, 7, 1247.
Rigo, P. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3584.
Introduccin
RESOLUCIN CINTICA DE ALCOHOLES

OH R1 R2 O catalizador (1 mol%) t-BuOK, (2 mol%) acetona, 25c R1 O R2 OH
+
OH R1 R2
+
OH R1 R2
OH Me Me2N
Rto: 44%, 98 % ee Krapido/Klento > 30 OH
OH MeO Me MeO
Rto: 47%, 97 % ee Krapido/Klento > 50
OH
Ts N
Ru N H2 Cl
OH Fe
OH
Catalizador
Rto: 43%, 93 % ee Krapido/Klento = 14
Rto: 49%, 45 % ee Krapido/Klento = 4
Introduccin
HIDROGENACIN DE CETONAS
CONCLUSIONES
Reaccin limpia y selectiva en la mayora de los casos. Cetonas funcionalizadas: Catalizador: Ru(BINAP)X2
Precomplejacin del sustrato Cetonas no funcionalizadas: Cetonas aromticas:

Ru(BINAP)X2 + DIAMINA QUIRAL + BASE INORGNICA
El origen de la selectividad en este caso reside en la interaccin entre sustrato carbonlico y el ligando diamino Catalizador selectivo C=O vs C=C Posibilidad de llevar a cabo la reaccin en condiciones MPV Dialquilcetonas: No se conoce catalizador general
Introduccin
HIDROGENACIN DE COMPUESTOS AZOMETNICOS
La reduccin estereoselectiva es ms compleja En la reaccin de formacin del compuesto azometnico no siempre hay conversin completa Incompatibilidad con H2O Equilibrio imina / enamina Isomera Z / E del doble enlace C=N
El producto de reduccin forma complejos estables con los metales de transicin
Poco desarrollada No se conoce un catalizador general para esta reaccin Distintos catalizadores segn el tipo de funcin azometnica
Metal de transicin: Ru (II), Rh (I), Ir (I) y Ti (IV) Ligando quiral
Introduccin

X N R1
Metal
X H2 HN R1
R2
Ligando
catalizador
R2
Tipo de sustrato N-Ariliminas
H2 (atm) 20-80 20-40 100 60-100 4 4-70 5-33
T (C) 0-ta ta ta <0-ta >0-ta ta-40 ta-65
ee (%) 80-90 85-94 75-89 91-96 70-96 82-99 98-99
difosfina Ir iminofosfina Ru Rh Ti difosfina Acil hidrazonas difosfina ebthi Sulfoniminas Iminas cclicas Iminas cclicas Iminas Iminas
DUPHOS, difosfina: BINAP, BPPM, DIOP, BDPP... iminofosfina:

Ar2P N
t
ebthi:
Bu
Introduccin
APLICACIN INDUSTRIAL: SNTESIS DE METOLACHLOR
H2, (80 atm), AcOH N CH3O [IrCl(COD)]2, n-Bu4NI (R)-(S)-XYLIPHOS CH3O Cl HN CH3O
O N
79% ee
CH3 PAr2 Fe PPh2
Ar: 3,5-(CH3)2C6H3
(S)-Metolachlor
(R)-(S)-XYLIPHOS
NOVARTIS AG > 10.000 toneladas / ao
Introduccin
HIDROGENACIN DE COMPUESTOS AZOMETNICOS OTROS CATALIZADORES DESARROLLADOS

NAr N Ar
+ O
H H
Ph2P
NAr H2 catalizador Ar HN *
+
Ir N
N P Ar Ar Ir
Bn
PH
t
PH Pd
t Bu OCOCF3
Bu
Fe
OMe
Ar=3,5-Me2C5H3
F3COCO
Zhou, Q.-L. et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12886.
Tang, W. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1612.
Knochel. P. et al., Org. Lett. 2007, 9, 3089.
H H P P Ru
t
H H P
Bu
t
P Pd
t
PMP N OMe R O
Bu
PMP HN OMe R O
Bu
Bu
(1 mol%) H2 (50 atm) CH2Cl2, 50C, 24h
Ts N Ar Me
F3COCO OCOCF3 (1 mol%) H2 (75 atm) CH2Cl2, 40C, 24h Ar
Ts HN Me
Zhang, X. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6360. Introduccin
Zhang, X. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3832.
Introduccin
HIDROSILILACIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Consiste en la adicin 1,2- de un hidruro de silicio (hidrosilano)
Desde que se descubri que el catalizador de Wilkinson (RhCl(PPh3)3) era activo en esta transformacin se han desarrollado numerosos catalizadores quirales basados en Rh(I)
O R1 R2
R3
R3
Si H R3
Cat.
R1
SiR33 R2
Elaboracin acuosa
OH R1
R2
Algunos ejemplos:
O Me
+ Ar2SiH2
[Rh(cod)Cl]2 Ligando
OH Me
Me N Me
O PPh2
Ph2P NMe2 (S)-Amphos
Fe
Ph2P Me Me (S)-TRAP
Me Me
PPh2 O (R,R)-DIOP
Rto: 96%; 85%ee Ojima, I. et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 1261.
Rto: 98%; 72%ee Payne, N. C. et al., Inorg. Chem. 1982, 21, 182.
Rto: 97%; 992%ee Fu, G. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3892.
Introduccin
HIDROSILILACIN DE CETONAS CATALIZADA POR Rh(I)

Problemas:
Excesiva dependencia de la enantioselectividad con la naturaleza del diarilsilano Los diarilsilanos son reactivos caros (uso estequiomtrico)
Me N Me Ph2P Me Fe Me Me
O R1 R2
Ar1
Me (2 mol%) [Rh(cod)Cl]2 (1 mol%)
OH R1 R2
+
Ar2
SiH2
THF, 25C
OH
OH Ar Me Alk1 OH Alk2
MesPhSiH2 95%ee
MesPhSiH2 95-99%ee
o-Tol2SiH2 72-96%ee
Introduccin
Fu, G. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3892.
HIDROSILILACIN DE CETONAS CATALIZADA POR Rh(I)

Mejora sustancial: Ligandos nitrogenados bidentados
O Ar R2
Ph
[Rh(cod)Cl]2
SiH2
OH R1 R2
+
Ph
H N HN PyThia S
Ligando
O N
N N
CO2Et
Pr
i-Pr-Pybox
Pr
Rto: 86-99%; 87-98%ee Brunner, H. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1982, 21, 337.
Rto: 95-98%; 92-99%ee Itoh, H. et al., Organometallics 1991, 10, 500.
Se elimina la dependencia con respecto a la naturaleza del silano La hidrosililacin de compuestos azometnicos no da buenos resultados (ee maximo 85%)
O
OH Ph
SiH2
Fe
PPh2
Ph
HN
OH
+
Ph
Introduccin
[Rh(cod)PPh3] THF, 25C 63%
85% ee
Uemura, S. et al., Chem. Commun. 2001, 2360.
HIDROSILILACIN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA POR Ti(IV)

Catalizadores tipo titanoceno:
Cl Ti Cl
+ PhSiH3
O Ar R2
(0.5 mol%)
OH Ar R2
84-99 ee%
PMHS
MeOH, 15C 84-90%
Catalizador muy activo y estable Necesidad de activar el catalizador con nBuLi (se genera la especie cataltica activa de tipo hidruro de Ti(III)). Trabajos posteriores permiten emplear PhSiH3 como activante Reductor: PMHS (polimetilhidrosiloxano) muy barato
Introduccin
Buchwald, S. et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5640.
HIDROSILILACIN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA POR Ti(IV)

Hidrosililacin de iminas:
F Ti F
Especie cataltica (identificada)
N R1
R3
(1.5 mol%)
HN R1
R3
97-99 ee%
Ti H
+
R2
PhSiH3
MeOH, 15C 80-96%
R2
Catalizador muy activo y estable Reductor: PhSiH3 Dependencia de la enantioselectividad con el sustituyente en el nitrgeno (ee altos si R3 = Me, Ar), (ee>50% cuando R3=Bn)
NHMe Me
NHMe Me
N H (S)-nornicotina
NHPMP
NHPMP
97% ee
93% ee
99% ee
98% ee
90% ee
Introduccin
Buchwald, S. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 37, 81103.
HIDROSILILACIN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA Cu(I)

Catalizadores basados en hidruro de cobre (I)
Ar MeO MeO P P Ar Ar Ar Ar = 3,5-Me C H 2 6 3
O Ar R2
(R)-3,5-xyl-MeO-BIPHEP
CuCl (0.005mol%), NaOtBu (0.005mol%)
(0.005 mol%)
OH Ar R2
88-97% ee
PMHS
Tolueno, -50C 85-99%
Catalizador muy activo (TOF 50000 h-1) y estable (TON 20000) El catalizador es una especie de hidruro de cobre(I) generada in situ Reductor: PMHS (polimetilhidrosiloxano) muy barato
OH Me
F 3C
94% ee Introduccin 95% ee
OH Me
MeO
OMe OH Me
OH
OH
94% ee
92% ee
97% ee
Lipschutz, B. H. et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8779.

Hidrosililacin de iminas
O Ar O O P P Ar Ar Ar
Ar = 3,5-tBu2-4-MeC6H2
O N Ar P R2
(3,5-Me2C6H3) (3,5-Me2C6H3)
MeO MeO
Si H
Si H
OMe OMe
O (-)-DTBM-SEGPHOS
CuCl (6mol%), NaOtBu (6mol%)
O HN Ar P R2
(3,5-Me2C6H3) (3,5-Me2C6H3)
94-99% ee
(6 mol%)
Tolueno, 25C 90-99%
Hidrosililacin de fosfiniliminas Necesidad de sustituyente voluminoso en el tomo de nitrgeno Reductor: TMDS (Tetrametildisiloxano)
NP(O)xilil2 Me
NP(O)xilil2 Me
NP(O)xilil2 Me F
NP(O)xilil2
NP(O)xilil2
MeO
99% ee Introduccin 95% ee
95% ee
98% ee
97% ee
Lipschutz, B.H. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2228.

Los sistemas , -insaturados dan adicin 1,4
P(p-Tol)2 P(p-Tol)2
O R1O R2
(S)-p-Tol-BINAP
PMHS
(1 mol%)
O R1O R2
90-91% ee
Tolueno, 25C 84-98%
Vlido para steres acclicos, lactonas, lactamas y cetonas cclicas
Buchwald, S. L. et al, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9473. Posibilidad de resolucin cintica dinmica de enonas cclicas quirales racmicas
O R1 R2
Introduccin CuCl/(S)-p-Tol-BINAP (10 mol%) NaOtBu (1.7 eq.), tBuOH (1.7 eq.)
O R1 R2
91-94% ee
PMHS Tolueno, 25C 89-95%
Buchwald, S. L. et al, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2892.

Hidrosililacin de sistemas ,-insaturados: Variaciones
Un catalizador ms activo para enonas cclicas
O Ar O O P P Ar Ar Ar O (-)-DTBM-SEGPHOS
Ar = 3,5-tBu2-4-MeC6H2
O
90-99% ee
+
n=0,1
PMHS
(0.1 mol%)
( )n
R1
Tolueno, 25C 88-96%
( )n
R1
Lipshutz, B. H. et al, Org. Lett. 2002, 4, 4045.
Introduccin

Hidrosililacin de sistemas ,-insaturados: Variaciones
nico sistema descrito para la hidrosililacin 1,4 de enonas acclicas
Fe
PPh2
PCy2
O R1 R2
(R)/(S)-JOSIPHOS
CuCl (2 mol%), NaOtBu (2 mol%)
O R1 R2
87-99% ee
PMHS
(1 mol%)
Tolueno, -78C 91-97%
R1, R2 = Me, Ph, Bn, CH2CH2Cy
Lipshutz, B. H. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4789. nico sistema descrito para la hidrosililacin 1,4 de nitroalquenos
(S)/(R)-JOSIPHOS (0.1 mol%)
R O2 N
CuOtBu (0.1 mol%)
R1 O2 N R2
66-94% ee
R2
PMHS Tolueno, 25C 55-94%
R1 = Me, n-Pr, i-Pr R2 = Ar, Arhet Introduccin
Carreira, E.M. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4793.
Introduccin
ADICIN 1,2- DE HIDRUROS METLICOS
REDUCCIN DE CETONAS CATALIZADA POR OXAZABOLOLIDINAS

Oxazaborolidinas: Un catalizador ptimo para la reduccin con borano
Backbone chirality Informacin quiral para control estereoqumico Lewis basic site Punto de coordinacin para BH3
R R O B R
R N
Lewis acidic site Punto de coordinacin para la cetona Activacin del electrfilo
Reviews: Cho, T.C. Tetrahedron 2006, 62, 7621. Corey, E.J. et al Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986 Primer estudio: Una versin estequiomtrica
O
Ph Ph H2 N OH 1.25 eq.
Ph Ph
Ph
1.00 eq. 99%
OH
94% ee
BH3THF 2.50 eq.
NH B H3 B H
Ph
Introduccin
Itsuno, S. et al. Chem. Commun. 1981, 315.

El mejor mtodo: Reduccin CBS (Corey-Bakshi-Shibata)
Ph N Ph
O R1 R2
B O Me
(10%)
OH R1 R2
BH3 THF, THF, -78C
Corey, E.J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5501.

OH R1
95-99% ee
OH R S
94% ee
OH Me
N
97% ee
O
OH Me
OH
Br
OH
R2
99% ee
O
92% ee
91% ee
OH Ar
O OMe
Ph
OH
MeO OH
OH R2 R1
OH Fe R
( )n
OMe
94-97% ee
96% ee Introduccin
97% ee
94-98% ee
95-99% ee
Corey, E.J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986

Reduccin CBS: Mecanismo
H Ph Ph
BH3
O RL RS
N H3B
O B Me
Interaccin estrica mnima
H Ph Ph N O B Me
Ph Ph
Me RS B N O H2B H RL O
Ph
OH RL RS
H2O
OBH2 RL RS
Ph
Me RS N B O H2B H RL O
La clave del control esteroqumico reside en la diferencia de volumen estrico de los dos sustituyentes de la cetona de partida
Introduccin

Reduccin CBS: Preparacin del catalizador
Ph H Ph B O OH Me O B Me N
Ph N H Ph HO
MeB(OH)2 Tamiz molecular 4 Tolueno, reflujo
0.1 mmHg
N
Ph Ph B O Me
(-MeB(OH)2)
Se guarda bajo argon durante meses a -40C como disolucin en tolueno
Slido cristalino Estable durante tiempo prolongado Se guarda bajo argon durante meses No es excesivamente sensible a oxgeno y humedad ambientales (se puede pesar y transferir en atmsfera abierta)
BH3SMe2 Xileno/hexano
Ph H 3B N B O Ph H 3B
cristalizacin
N B O
Ph Ph
Me
Me
Es fundamental garantizar la pureza del catalizador para obtener buenos rendimientos y diastereoselectividades, asi como para garantizar la reproducibilidad de los resultados
Introduccin

Reduccin CBS: Mejorando el catalizador
H Ph Ph
Cuando el catalizador original no proporciona buen resultado los dos sustituyentes de la cetona son de tamao similar El sistema es conformacionalmente muy flexible Modulacin de la enantioselectividad con el sustituyente en el tomo de boro Empleo de un borano voluminoso (catecolborano) y temperatura baja
Ph N Ph
O B R
O R1
OH
B O
nBu
(10%)
OH R1 R2
R2
catecolborano, THF, -78 a -40CC
Br
OH
OH
OH Cl3C
OH
MeO
95% ee Introduccin
NO2
97% ee
Ar
Me
95-97% ee 91% ee 90% ee
CATLISIS ASIMTRICA
ADICIN A ALQUENOS
Introduccin
ADICIONES CATALTICAS ASIMTRICAS A ALQUENOS
1. Epoxidacin y aziridinacin 2. Dihidroxilacin y aminohidroxilacin 3. Hidrometalacin y Carbometalacin 4. Hidroformilacin 5. Reaccin de Heck
Introduccin
Introduccin
EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS EPOXIDACIN DE ALQUENOS
Los epxidos son uno de los intermedios sintticos quirales ms verstiles en sntesis orgnica Su reactividad es predecible (la apertura de epxidos es regio- y diastereoselectiva) Permite la preparacin de unidades con funcionalidad 1,2 La reaccin consiste tpicamente en la adicin electrfila de un perxido catalizada por un metal de transicin. Alternativamente existe la epoxidacin con percidos orgnicos pero al no necesitar catlisis metlica no se han desarrollado apenas variantes enantioselectivas.
R1 R2 R3
+
R4
R5
Cat.
O R
1
R3 R4
R2
Introduccin
Reviews: Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024. Xia, Q.-H. Chem. Rev. 2005, 105, 1603. Arends, I. W. C. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6250.

Epoxidacin de Sharpless:
Epoxidacin enantioselectiva de alcoholes allicos
Catallizador: Alcxido de Ti(IV) y (+)- (-)-tartrato de dialquilo (DAT) como ligando quiral El complejo Ti(IV)-tartrato es muy sensible a la humedad. Se incluye tamiz molecular 4 Oxidante: terc-butil hidroperxido o cumeno hidroperxido Reaccin muy eficaz, enantioselectiva y reproducible Ambos enantiomeros del ligando quiral (tartrato de dialquilo) son comerciales y baratos Estereoqumica predecible: Regla nemotcnica:
(S,S)-(-)-tartrato
O R1 R3 OH
R3 R1 R2 OH
t BuOOH Ti(OiPr)4 (5 mol%) (+)- (-)-DAT (5 mol%)
R1 R2
R2
R3 OH
R2 O R1 R3 OH
Tamiz 4 CH2Cl2, -20C

HO EtO2C OH
HO EtO2C
OH CO2Et
(R,R)-(+)-tartrato
CO2Et
(R,R)-(+)-DET
(S,S)-()-DET
Introduccin
Katsuki, T.; Sharpless, K.B., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974.

Epoxidacin de Sharpless: Mecanismo
E
i i PrO O PrO Ti E O O
HO
O Ti O O
t
Rgem
E O O RZ R
gem
RZ RE
Ti(OiPr)4 + (R,R)-DET
RE
HO O RZ RE Rgem
EtO
Bu
E=CO2Et
BuOOH
E
i
O E O Z Ti R O O
t
PrO O PrO Ti E O O O
Rgem
E PrO i O PrO Ti E O O
i
O Ti O E O RZ
Rgem
RE
O EtO
E=CO2Et
EtO
Bu
Bu
E=CO2Et
BuOOH
BuOH
Introduccin
Sharpless, K.B.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6430.

Epoxidacin de Sharpless: Mecanismo
Intermedio clave para el control estereoqumico:
R2 E
i iPrO
O E O Z Ti R O O
t
R1
Rgem
PrO
O O
Ti E
RE
O EtO E=CO2Et
Bu
Consecuencias:
El volumen del sustituyente RZ puede influir de manera importante en la reaccin Sustituyente RE: No influye apenas en la reaccin Sustituyente Rgem: Interacciona con el ligando tartrato (grupo E) y puede influir en la reaccin Sustituyentes R1 y R2: Ambos interactan con el ligando tartrato (reaccin ms lenta) R1 interacta con el ligando tartrato ms que R2 (posibilidad de resolucin cintica) Especie cataltica bimetlica (cantidad de metal) Posibilidad de efectos no lineales
Introduccin
Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.

Gran espectro de alcoholes allicos
OH
OH
OH
98% ee (DET)
OH
91-97% ee (DET)
OH
98% ee (DET) 98% ee (DIPT) 99% ee (DET)
Influencia de la naturaleza de los sustituyentes: E: nula; gem: media-baja; Z: Elevada
OH
OH
OH
OH
58% ee (DIPT) 85% ee (DET)
95% ee (DET)
66% ee (DIPT)
Introduccin

Alta tolerancia a la presencia de otros grupos funcionales (siempre que no interfieran con el alcohol allico al interactuar con Ti(IV))
O
OH BocHN
NC
91% e.e. (DIPT)
OH N3 Ph
99% d.e. ((+)-DIPT y (-)-DIPT)
O O OH
99% d.e.
OH
OH
Ph
No react.
((+)-DET) y (-)-DET)
Centros estereognicos adicionales tienen poca influencia si estn en el sustituyente E pero influyen grandemente en el sustituyente gem Z
OBn OTs OH OBn OBn
95% d.e. ((+)-DET) y (-)-DET)
BnO O O
98% d.e. ((+)-DIPT y (-)-DIPT)
BnO
OH
OH
OH
67% d.e. ((+)-DET) No react. ((-)-DET) 92% d.e. ((+)-DIPT) 50% d.e. ((-)-DIPT)
Introduccin

Epoxidacin de Sharpless: Resolucin cintica de alcoholes allicos
Se hace uso de la influencia de los sustituyentes de un alcohol allico secundario
HO RZ RE
R Rgem
Ti(OiPr)4, (R,R)-(+)-dialquiltartrato.
HO RZ O
R Rgem
tBu
H
rpido
RE anti-epxido
HO RZ RE
H Rgem
Ti(O Pr)4, (R,R)-(+)-dialquiltartrato.
HO RZ O
H Rgem
tBu
H
lento
RE
sin-epxido
Introduccin

Epoxidacin de Sharpless: Resolucin cintica de alcoholes allicos
OH R1 R2
Ti(OiPr)4, (R,R)-(+)-DIPT
OH R1 R2
OH
tBu
H
CH2Cl2, -20C
R1
R2
OH
tBu
OH
OH Me3Si C5H11
OH
Krapido/Klento=104 Rtoalcohol: 57% (99%ee) Rtoepoxido: 41% (99%de)
Introduccin

Epoxidacin de Sharpless: Aplicacin prctica
CF3 O NHMe
()-Fluoxetina
Antidepresivo Prozac (Elli-Lilly) El ismero (S) se mantiene en el organismo durante ms tiempo. Ventas de Prozac en el ao 2000: 2200 millones de dlares
tBuOOH Ti(OiPr)4 kat., (+)-DET kat.
OH
O OH
Red-Al DME, 0C 98% 87% 1) PDC, CH2Cl2 2) NH2Me, NaBH3CN
OH
OH
CH2Cl2, -20C 89%
CF3
1) MsCl, Et3N 2)
CF3
OH NHMe
O NHMe
HO
90%
()-Fluoxetina Introduccin
Sharpless, K.B.; et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 4081.

Epoxidacin de alcoholes allicos: Otros catalizadores desarrollados
O O N O
tBu
Ph N OH Ph
O
OH N
t
Bu
+ VO(OiPr)3 Yamamoto, H. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, xx, 971 (INTED.
+ VO(OiPr)3 Bolm, C. et al., Synlett 2000, 899.
Ph Ph O O Ph OOH OH Ph
H N HO O
+ VO(OiPr)3 Adam, W. et al., Org. Lett. 2003, 5, 725. Introduccin
+ VO(OiPr)3
Ph
Wu, H.-L. et al., Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 2625.

Epoxidacin de Jacobsen
Epoxidacin enantioselectiva general para alquenos Catallizador: Sal de Mn(III y un ligando tipo salen Oxidante: NaOCl Reaccin muy eficaz, enantioselectiva y reproducible Catalizador muy activo (hasta 0.01 mol%) Alquenos conjugados y olefinas Z dan los mejores resultados Buen comportamiento de olefinas trisustituidas El catalizador no es muy robusto (problemas para reutilizar y/o reciclar)
R3 R1 R2 R4
R1 R3 R3
Mn-Salen
O R2
NaOCl
CH2Cl2 MeCN
N Mn
t
N
t
Bu
t
O Cl O Bu
t
Bu
Bu
Mn-SALEN
Introduccin
Jacobsen, E.N. et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6703.

N Mn
tBu t
N
tBu
O Cl O Bu
t
R3 R1 R2 R4
Bu
Mn-Salen
O R2 R3
R1 R3
NaOCl
CH2Cl2 0C
Ar
92% e.e. 97% e.e. 88% e.e.
CO2Me
Me3Si
78-93% e.e.
72-85% e.e.
O O
94% e.e.
Ph
Me Ph
Ph
Ph Me
95% e.e.
Ph
93% e.e. Introduccin 92% e.e.
88% e.e.
Yoon, T.P.; Jacobsen, E.N. Science. 2003, 299, 1691.

Sentido de la induccin: Regla nemotcnica
N Mn
t
N
t
(S,S)-salen-Mn
Bu
Bu
t
O Cl O Bu
t
O R1
H R1 H R2
H R1
H R2
Bu
R2
NaOCl CH2Cl2 0C
O R1 R2
(R,R)-salen-Mn
Introduccin
Yoon, T.P.; Jacobsen, E.N. Science. 2003, 299, 1691.

Epoxidacin de Jacobsen: Aplicacin prctica
Control de regioqumica por Puente de hidrgeno
Me N
NaOCl Mn-SALEN (0.7%). PhCl, 5C 97% e.e.
MeCN/H2O. Parafina 150C 78% (dos pasos)
O H
O
Escala: 600 Kg
Reaccin de Ritter
H2O
NH2
O HN
OH
OH N
OH
cis-aminoindanol
OH
OH
N N N
OH
Ph H N O
OH
Frmaco anti-VIH Crixivan (Merck) Ventas del frmaco (2002): 780 millones de dlares
CONHtBu
Indinavir Introduccin
Davies, I. W.; Reider, P. J. Chem. Ind. 1996, 412.

Epoxidacin de Alquenos no funcionalizados: Otros catalizadores
N NO N Ru O Cl O Ph Ph
tBu
PPh3 O La O O O
O O La O O O
PPh3 tBu
Katsuki, T. et al. Synlett, 1999, 1157

Ph
Inanaga, J. et al. Chirality, 2003, 15, 83
O Yb OiPr O Ph
deVries, J. G. D. et al. Tetrahedron Lett., 2001, 42, 6919

Introduccin
EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS AZIDIDINACIN DE ALQUENOS
Mucho menos desarrollada, debido a la menor utilidad sinttica mostrada por las aziridinas Dos posibilidades para su formacin: Transferencia de nitreno a un alqueno Reaccin entre diazoalcanos e iminas
R5 N R2 R1 R4 R3
Cat.
R2 R
1
Cat.
R4
R3
R5 N
+ PhI
R3
N R
R1 R 2 N2
R4
Introduccin
EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS AZIRIDINACIN DE ALQUENOS

Transferencia de nitreno a alqueno
Catalizador de Mn(III)
+ N Mn O O Ph Ph N
Ts
Ar
(0.05 mol%)
PhI
N Ts
N Ar
CH2Cl2, 0C
PhI
Komatsu, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3392. Catalizador de Cu(I)
Cl
N Cl
N Cl
Cl
R1 Ar
+
R3
O NC
PhI
N Ts
(5 mol%) CuOTf (6 mol%) CH2Cl2, 0C

Ar
Ts N
PhI
Ph
CO2Me
Ph
98%ee Introduccin
87%ee
66%ee
92%ee
94%ee
Jacobsen, E. N. et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5326.
EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS AZIRIDINACIN DE IMINAS

Reaccin entre diazoalcanos e iminas
Catalizador: cido de Lewis Mecanismo por pasos (diastereoselectividad?) MECANISMO:
A.L.
R1 N H R2
Ac. Lewis
R2 H N2 R3
A.L. R1
R2 R3
R1
R2 N R3
R3CHN2
R1
N2
Ejemplo:
Ph Ph
MeO
O O B H
MeO
OMe
+
N R1 H OMe
N2CHCO2Et
(10 mol%) CH2Cl2, 25C

R1
d.r.: 15:1 a 33:1 e.e.: 79-93%

CO2Me
Introduccin
Wulff, W. D. et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7185.
Introduccin
DIHIDROXILACIN Y AMINOHIDROXILACIN DE ALQUENOS DIHIDROXILACIN DE ALQUENOS

Dihidroxilacin de Sharpless
R3 R1 R2 R4
AD-mix tBuOH/H2O
R
3
OH OH R1 R4 R2
1kg AD-mix:
699.6 g. K3Fn(CN)6 293.9 g. K2CO3 5.52g (DHQ)2-PHAL () o (DHQD)2-PHAL () 1.04g. K2OsO2(OH)4

Et N
Et N H MeO N N O N N O
Et N O
Et N N O
N H OMe
H OMe
H MeO N
Dihidrokinina-phtalazina (DHQ)2-PHAL
Dihidrokinidina-phtalazina (DHQD)2-PHAL
Excelente rendimiento y enantioselectividad Ambas formas pseudoenantiomricas comerciales Vlido para un amplio espectro de olefinas (olefinas conjugadas dan los mejores resultados) Empleo de reactivo de osmio Reviews:
Introduccin
Adolfsson, H.; Zaitsev, A. B. Synthesis 2006, 1725. Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.

Dihidroxilacin de Sharpless: Mecanismo
HO OH R1
alto e.e.
R2
H2O
O O O Os O R2 R1
R2
R1
O Os O
R2
R1
O
L*
Ciclo primario (alta enantioselectividad)
O O Os O L* O R2
L*
K2Fe(CN)6
R1
R1
O O
O Os
O O
R1
Ciclo secundario (baja enantioselectividad)
R2
R2
L*
O Os O
O L* O
R1
R2
Bajo e.e.
HO R2
OH R1
H2O
Mecanismo: [3+2]
Paso determinante: Hidrlisis del complejo trioxoglicolato de osmio Dos ciclos catalticos enlazados, uno proporciona alta enantioselectividad y el otro baja La distribucin de ambos ciclos depende de la velocidad relativa entre la hidrlisis y la adicin
Introduccin
Sharpless, K.B.; Jacobsen, E.N. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1123.

Dihidroxilacin de Sharpless: Prediccin de la estereoqumica
AD-Mix
OH OH RS RL RM H
RS RL
RM H
AD-mix tBuOH/H2O
RS RL
RM H
El sustituyente ms Voluminoso se coloca en este cuadrante NW Los sustituyentes aromticos encajan ptimamente Zona de atraccin SW Introduccin
RS RL
RM H
AD-Mix
NE Zona libre
RM H
OH OH
Barrera estrica
RS RL
Barrera estrica muy importante
SE

Algunos ejemplos:
R2
Ph
97%ee
OPMP
Ph
Ph
99%ee 73%ee
R1
91-98%ee
SiMe3
91-94%ee
R Cl
86-98%ee
O
Ar
O OMe
95-99%ee
OEt
C5H11
92%ee 97%ee
Cl
O
C5H11
95%ee Introduccin
O
15%ee
O
88%ee
OEt
DIHIDROXILACIN Y AMINOHIDROXILACIN DE ALQUENOS AMINOHIDROXILACIN DE ALQUENOS

Dihidroxilacin de Sharpless: Aplicacin prctica (L-784,512)
MeO2S
AD-mix-
CF3
MeO2S
F3C Me H OH OH
tBuOH/H2O, r.t. 90% 89% e.e. Escala 500g

MeO2S
L-784,512 Inhibidor de COX-2 (antiinflamatorio) Fase preclnica (Merck)

F F O O
CF3
Introduccin
Reider, P.J. et al Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3961.

Aminohidroxilacin de Sharpless
R3 R1 R2 R4
Cl
K2OsO2(OH)4 (4 mol% Ligando (5 mol%)

Na
OH NHGp R
3
Gp
tBuOH/H2O
R1
R4 R2
Et N H MeO N N O N N O
Et N H OMe
Et N H MeO N O
Et N N O
N H OMe N
Dihidrokinina-phtalazina (DHQ)2-PHAL
Dihidrokinidina-phtalazina (DHQD)2-PHAL
Excelente rendimiento y enantioselectividad Control eficiente de la regioselectividad en la mayora de los casos Fuente de nitrgeno: Gp = Ts (cloramina-T), Ms, Cbz, Boc. Ac Vlido para un amplio espectro de olefinas (olefinas conjugadas dan los mejores resultados) Empleo de reactivo de osmio Reviews: Nilov, D.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1169. OBrien, P. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 326.
Introduccin

Aminohidroxilacin de Sharpless: Mecanismo
GpHN alto e.e. R
2
OH R1
H2O
Gp N Os N Gp R2 R1
R2
R1
O Os N Gp
OsO4 + GpNClNa
O O
O
R1
R1
2
R2
L*
Ciclo primario (alta enantioselectividad)
O O Os O L* N Gp R2
L*
GpNClNa
R1
O O
O Os
O O
R1
Ciclo secundario (baja enantioselectividad)
GpHN
R2 NHGp
O Os O L*
O N Gp
R1
L*
R2
Mecanismo: Anlogo a la dihidroxilacin
GpHN Bajo e.e. R2
OH R1
H2O
La regioselectividad viene controlada por el ligando, mediante efectos estereoelectrnicos El producto (aminoalcohol) puede actuar como ligando quiral (autocatlisis o prdida de control estereoqumico)
Introduccin
Nilov, D.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1169.

Algunos ejemplos:
O EtO
O MeO O
97%ee
76%ee
99%ee
99%ee
Ph
SiMe2Ph
99%ee 98%ee
OTBS
95%ee
O P
OEt OEt
MeO
OMe
O OMe
O
92%ee
98%ee Introduccin
88%ee
Nilov, D.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1169.

Aplicacin en sntesis:
O DHQ, AcNNaBr
tBuOH/H 2O
NHAc Ph CO2iPr OH
Ph
CO2 Pr (71%, >98% ee)
1) HCl, H2O 2) PhCOCl
Ph Ph
NH CO2iPr OH
AcO Ph BzNH OH HO O O
OH
H AcO OBz
Taxol
Introduccin
Sharpless, K. B. PCT Int Appl. 1997, WO 9744316
Introduccin
HIDROMETALACIN Y CARBOMETALACIN DE ALQUENOS HIDROSILILACIN DE OLEFINAS

R2
+
R1
Regioselectiva
HSiR3
Cat.
R2 R1
SiR3
R3Si R1
R2
Antimarkovnikov en olefinas disustituidas Markovnikov en olefinas monosustituidas
Mecanismo:
Sililmetalacin Hidrometalacin
SiR3 M R1
R1 M
R1 M
SiR3
R3Si
SiR3
HSiR3 +
R1
R1
R1
+ HSiR3
Introduccin
Review: Brunner, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2749.
HIDROMETALACIN Y CARBOMETALACIN DE ALQUENOS HIDROSILILACIN DE OLEFINAS

Algunos ejemplos:
OMe Ph2P
MARKOVNIKOV
HSiCl3
(0.1 mol%) [PdCl(C3H5)]2 (0.1 mol%) THF, 40C
SiCl3 R
e.e.: 94-97%
1) EtOH, Et3N 2) 2) H2O2, KF/KHCO3
OH R
Hayashi, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9887.
PPh2 PPh2
REACCIN INTRAMOLECULAR
Ar
Si H
Ar (2 mol%) [[Rh(COD)2]BF4 (2 mol%)

( )n
THF, 40C
Si O ( )n
1) EtOH, Et3N 2) 2) H2O2, KF/KHCO3
Ar OH OH
e.e.: 96-97% Introduccin
Bosnich, B. et al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2121.
HIDROMETALACIN Y CARBOMETALACIN DE ALQUENOS HIDROALUMINACIN DE OLEFINAS

Algunos ejemplos:
PPh2 PPh2
R1
R R2 R2
DIBAL-H
(21 mol%) [Rh(COD)2]BF4 (14 mol%) THF, 25C
R2
e.e.: 84-97%
R1
R R1 OH
Rovis, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 532.
PPh2 PPh2
OR2
O R1 R1 OR2
DIBAL-H
(21 mol%) Ni(COD)2 (14 mol%) Tolueno, 60C
R1
e.e.: 97-97%
OH
Introduccin
Rovis, T. et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 5246.
HIDROMETALACIN Y CARBOMETALACIN DE ALQUENOS HIDROBORACIN DE OLEFINAS

Algunos ejemplos:
PPh2 PPh2
O
Ar
+
O
BH
(4 mol%) [Rh(COD)2]BF4 (2 mol%) DME, -78C
O B Ar
Regioselectividad: >99% e.e.: 91-94%
N PPh2
Ar
Me
+
O
BH
(7 mol%) [Rh(COD)2]BF4 (6 mol%) THF, 20C
O B Ar
O Me
Introduccin
Brown, J. M. et al. Tetrahedron: Asymmetry. 1995, 6, 2593.
HIDROMETALACIN Y CARBOMETALACIN DE ALQUENOS HIDROBORACIN DE OLEFINAS

Algunos ejemplos:
N Fe PAr2 N Ar = 3,5-(CF3)2C6H3
O
Ar
+
O
BH
(1 mol%) [Rh(COD)2]BF4 (2 mol%) DME, 0C
O B Ar
Togni, A et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 931.

Ph Ph O O O Ph P N Bn O Ph Ph
O Ar
+
O
BH
(2 mol%) Rh(nbd)Cl (1 mol%) DME, 20C
O B Ar
Introduccin
Takacs, J. M. et al. Org. Lett. 2006, 8, 3097.
HIDROMETALACIN Y CARBOMETALACIN DE ALQUENOS CARBOMETALACIN DE OLEFINAS

Un ejemplo:
Me Cl Zr Cl
i iPr
Me
Pr
R2
(1 mol%) CH3CHCl2, 25C
R2 Al R2
R1
R23Al
O2
R2 R1 OH
R1
Me Me
iPr
Negishi, E.-I. et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1577.
Cl Zr Cl
i
SNTESIS ITERATIVA DE POLIPROPIONATOS
Pr
HO
Me3Al
(1 mol%) CH3CHCl2, 25C
I2
HO
AlMe2
HO
Regioselectividad: >99% e.e.: 95%
Introduccin
Negishi, E.-I. et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2770.
Introduccin
HIDROFORMILACIN DE ALQUENOS
HIDROFORMILACIN DE OLEFINAS
R1
CO/H2
Cat.
CHO R1
H
H
R1
CHO
Regioselectividad: Control por el catalizador
PASO DETERMINANTE
Mecanismo:
R O H L Rh L CO
R
H2
R O OC H H Rh L H L
L L
H Rh CO
R L Rh L CO
CO
R CHO R1 H
R
H L Rh CO L CO R
R1
CHO
L Rh L CO
H L Rh CO L CO
CO
L Rh L CO
L L
PASO
H Rh CO
R
R
R
O Rh L H H
H OC L
O L Rh L
DETERMINANTE
H2
CO
Introduccin
Reviews: Claver, C. et al. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 2113. Breitt. B. Acc. Chem. Res. 2003, 32, 264. Landis, C. R. Acc. Chem. Res. 2007, ASAP.
HIDROFORMILACIN DE ALQUENOS
HIDROFORMILACIN DE OLEFINAS
Algunos ejemplos:
Et N P PPh2 O O
CHO
Ar
CO/H2 (10 atm)
(0.1 mol%) [Rh(acac(CO)2] (0.1 mol%) Benceno, 60C
Ar
Ar
CHO
Regioselectividad: 85:5 a 90:10 e.e.: 96-99%
Zhang, X. et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7198.

Ph HN O N N O H N O O P P N N O H N O O O NH Ph
Ph
Ph
AcO
CO/H2 (10 atm)
(1 mol%) [Rh(acac(CO)2] (1 mol%) Tolueno, 80C
CHO AcO
AcO
CHO
Regioselectividad: 102:1 e.e.: 98%
Introduccin
Landis, C. R. et al. Org. Lett. 2007, 9, 2665.
Introduccin
REACCIN DE HECK
REACCIN DE HECK
H R1 R2 R3
R R1 R2 R3
R-X
Base
BaseHX
Reaccin descubierta en 1970 por Mizoroki y Heck El catalizador es compatible con medios acuosos La primera versin asimtrica (fosfinas quirales como ligandos) es de 1989
CO2Me
R = Aril, alquenil X = Haluro, OMs, OTs
Pd(OAc)2 (3 mol%) (R)-BINAP (9 mol%) Ag2CO3 (2.0 equiv.) NMP, 60C 74%
CO2Me
OTf
Pd(OAc)2 (10 mol%) (R,R)-DIOP (10 mol%) Et3N Benceno, 25C 90%
O
45% ee
46% ee
Shibasaki, M. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 4738. Desde entonces se ha desarrollado de forma importante Dos tipos de versiones asimtricas
Overman, L. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5846.
Reaccin intramolecular con transposicin del doble enlace reactivo Reaccin intramolecular (con transposicin del doble enlace reactivo) generando un centro cuaternario.
Introduccin
Reviews: Shibasaki, M. et al. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1533. Beletskaya, I. P. et. al. Chem. Rev. 2000, 100, 3009. Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176.
REACCIN DE HECK
REACCIN DE HECK
Mecanismo:
Eliminacin reductora Et3NH+XPdL2 Et3N L Pd X
R R1
2 * R R * + 3
R-X Adicin oxidante L Pd X R R1 H R2 R3 Coordinacin+ insercin 1,2 L
L H
R2 R3
R1
-Eliminacin sin
L Pd X H R1
R2 L R3 R Rotacin interna Pd X R L
R2 R3 R1 H
L=PR3
Control de regioqumica: Paso de insercin 1,2 Volumen de los sustituyentes del alqueno Interacciones estricas con los ligandos. Control de estereoqumica: Paso de coordinacin + insercin 1,2
Introduccin
Shibasaki, M. et al. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1533.
REACCIN DE HECK
REACCIN DE HECK
Mecanismo: Control de la enantioselectividad
Dos posibles mecanismos para el paso de insercin 1,2
R1 H
P Pd P
P Pd
R X
R1 X
P Pd P
R R1
R1
*
R3
R2 R3
Via catinica
R2
R3
R2
P Pd P
via neutra
R X
P P R Pd X
R
1
ee elevado
H R2 R3
P R1 P H R3
R Pd X R2
P Pd P R2
R R1
R1
*
R3
R2 R3
ee bajo
La via neutra transcurre por prdida de coordinacin del ligando bisfosfina quelante
Introduccin
Shibasaki, M. et al. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1533.
REACCIN DE HECK
REACCIN DE HECK
Ejemplos: Reaccin intramolecular
Pd(OAc)2 (7 mol%) (R)-BINAP (17 mol%) K2CO3 THF, 60C 90% 90% e.e.
MeO OTBDPS
MeO
OTBDPS MeO OTf
Me N
(-)-Eptazozina
Shibasaki, M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 8477.
Ejemplos: Reaccin intramolecular; Resolucin cintica

O MOMO TfO O
O
Pd(OAc)2 (20 mol%) (R)-Tol-BINAP (40 mol%) K2CO3

TBDPSO
O MOMO
MeO AcO
O
O H O O
Tolueno, 100C
OTBDPS
()
60% 96% e.e. 87% d.e. Introduccin
(+)-Wortmanina
Shibasaki, M. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4680.
REACCIN DE HECK
REACCIN DE HECK
Ejemplos: Reaccin intermolecular
O
Pd(OAc)2 (3 mol%) (R)-BINAP (6 mol%) iPr2NEt benceno, 40C 71% 93% e.e.
Ph
PhOTf
O MeO2C MeO2C
Br
Ph
Pd(OAc)2 (1 mol%) (R)-BINAP (2 mol%) Et3N ClCH2CH2Cl, 40C 63% 97% e.e.
O MeO2C MeO2C Ph H
Hayashi, T. et al. Chem. Commun. 1994, 1323.
Introduccin
CATLISIS ASIMTRICA
FORMACIN DE ENLACES CARBONO-CARBONO
Introduccin
FORMACIN DE ENLACES C-C
1. Adicin 1,2 de reactivos organometlicos a compuestos

carbonlicos y azometnicos
2. Reaccin aldlica y Mannich 3. Adiciones conjugadas 4. Sustitucin nuclefila allica 5. Reacciones de cicloadicin 6. Otras reacciones catalizadas por metales de transicin
Introduccin
1. Adicin 1,2 de reactivos organometlicos a compuestos

Introduccin
ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS
ADICIN 1,2 A ALDEHDOS

Permite preparar alcoholes secundarios quirales Ventaja sobre la reduccin de cetonas: Formacin de un enlace C-C Permite la introduccin modular de sustituyentes, sin limitacin de sustrato (las reducciones enantioselectivas suelen necesitar de sustituyentes aromticos para dar buen resultado) Nuclefilo organometlico ms utilizado: Reactivos tipo dialquilzinc.
O R
1
+
H
R2
Zn
Cat.
OH R1
R2
R2
Otros organometlicos ms reactivos (organolticos, Grignard, etc.) no suelen ser tiles por reaccionar muy rpido por va no cataltica, y por tanto sin enantioselectividad. Alternativamente se emplean reactivos de Boro, estao o aluminio u otros metales, inertes frente a aldehidos a menos que sean activados por un catalizador
Introduccin
Review: Pu, L. Chem. Rev. 2001, 101, 757.
ADICIN 1,2 A ALDEHDOS

Dos posibilidades para la catlisis Activacin del nuclefilo: catlisis con bases de Lewis que complejan al metal del reactivo organometlico.
B:
B
R1
O H
OH R1
R2
Zn
R2
R2
Zn
R2
R2
Los reactivos R2Zn no reacccionan con aldehidos a menos que una base de Lewis los active (ligand acceleration)
Activacin del electrfilo: Catlisis con cidos de Lewis que se coordinan con el aldehdo
O R1 H
A:
A O R1 H
R2
Zn
R2
R1
OH
R2
Los aldehdos no reacccionan con reactivos R2Zn a menos que un cido de Lewis los active
Introduccin
CATLISIS POR BASES DE LEWIS

Reaccin test empleada:
O R
1
+
H
Et
Zn
Cat.
OH R1
Et
Et
Algunos ejemplos (ms de 100 en la bibliografa)

Ph N Me Ph OH
NMe2 OH
NMe2
N OH
SH
O
85-99% ee (S) Soai, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7111
93-99% ee (S) 93-99% ee (S) 98-99% ee (R) Noyori, R. et al., Van Koten, G. et al., Nugent, W. A. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6071 Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6521 Org. Lett. 2002, 4, 2133
C 8F15
O
OH
N O
HN OMe
N Me OH
C 8F15
N H OH
tBu
87-99% ee (R) Ha, D.-C. et al., Org. Lett. 2002, 4, 3759.
76-99% ee (S) Seto, C.T. et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 7505. Introduccin
80-98% ee (S) Bolm, C. et al., Chem. Eur. J. 2005, 11, 945.
70-96% ee (R) Quin, Y. et al., J. Org. Chem. 2007, 72, 1373.
Pu, L. Chem. Rev. 2001, 101, 757.

O R1 H
R2
Zn
Cat.
OH R1
R2
R2
A favor:
Reaccin altamente enantioselectiva Reaccin bastante general en cuanto a la variabilidad estructural en el electrfilo Suele ser necesaria muy poca carga de catalizador (0.1 0.02 mol%) Reaccin muy rpida Ligandos (aminoalcoholes) accesibles y baratos, adems de fcilmente modulables
En contra:
Falta de generalidad en cuanto a la variabilidad estructural en el organometlico (Ar2Zn y R2Zn secundarios y terciarios no suelen dar buenos resultados y se necesita modular el catalizador) Reactivos de zinc no comerciales (slo Me2Zn, Et2Zn y Ph2Zn) Slo son reactivos los nuclefilos tipo R2Zn (los compuestos RZnX son inertes en estas condiciones)
Complicados de preparar Prdida de un equivalente de nuclefilo Introduccin

Un aspecto a contemplar: autocatlisis
OH N
OH
N R N
CHO
N (90% ee, 2 mol%)

Tolueno, 0C
Pri
Zn i
N R N
89-96% ee
Pr
Wynberg, H. J. Macromol. Sci. Sect. A 1989, 26, 1033.

OH
OH CHO
+
N
N (90% ee, 2 mol%)
Pri
Zn i
Pr
Tolueno, 0C
N
96% ee
Hori, H. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 982.
Introduccin

Otro aspecto a contemplar: Efectos no lineales
NMe2 OH
OH
CHO
Et
Zn
(5 mol%)
Et
Tolueno, 0C
100
e.e. (cat.)
80
e.e. (prod.) >99 >99 >99 99 85 80
(+)-NLE
60
40
>99 80 50 30 20 10
e.e. Producto
20
0 0 20 40 60 80 0
La formacin de un complejo L2Zn meso estable (no cataltico) explica este importante (+)-NLE
e.e. catalizador
Introduccin
Noyori, R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4028
CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS

Reaccin test empleada:
O R
1
+
H
Et
Zn
Cat.
OH R1
Et
Et
Algunos ejemplos
CF3SO2 N Ti N CF3SO2 O iPr O iPr
O iPr O Ti i O O Pr
O O Ph Ph Ph O Ti O Ph O iPr O iPr
97-99% ee (S) Ohno, M. et al., Tetrahedron. 1992, 48, 5691
96-99% ee (S) Chan, S.C. et al., Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3651

Me2N P NMe2 O
95-99% ee (S) Seebach, D. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1991, 30, 99
OZnR OZnR P Me2N O NMe2
98-99% ee (R) Introduccin Ishihara, K. et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 6474.

O R1 H
R2
Zn
Cat.
OH R1
R2
R2
A favor:
Reaccin altamente enantioselectiva Reaccin bastante general en cuanto a la variabilidad estructural en el electrfilo y ms general que el caso anterior en cuanto a variabilidad estructural en el nuclefilo Elevados TON y TOF (0.001 0.0001 mol%)
En contra:
Ligandos complejos y caros Presencia de especies multimetlicas; mecanismo no completamente esclarecido Reactivos de zinc no comerciales (slo Me2Zn, Et2Zn y Ph2Zn) Slo son reactivos los nuclefilos tipo R2Zn (los compuestos RZnX son inertes en estas condiciones) Complicados de preparar Prdida de un equivalente de nuclefilo
Introduccin

Empleo de reactivos de Grignard:
Se genera un reactivo R2Zn por transmetalacin con ZnCl2 empleando dioxano para secuestrar el MgX2 formado
O
dioxano
O iPr O Ti i O O Pr
R2MgX + ZnCl2
R2
Zn
R1
H,
(10 mol%)
OH R1 R2
R2
Et2O, -78C
MgX2 dioxano
87-96% ee
Seebach, D. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1991, 30, 1008
Empleo de organoboranos:
Se genera un reactivo R2Zn por intercambio de metal con Et2Zn
CF3SO2 N O iPr Ti N O iPr
(0.8 mol%)
TIPSO
Et2Zn
BEt2
BEt3 Introduccin
TIPSO
2
H , CF3SO2
TIPSO
R1 OH
Zn
Tolueno, 0C 85-98% ee
Knochel, P. et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 3311

Un ejemplo a nivel industrial: L-694,458
Inhibidor de elastasa neutrfila humana Tratamiento de COPD (Chronic obstructive pulmonary disease) como fibrosis qustica o enfisema pulmonar Fase preclnica (Merck) Activo via oral
NHTf NHTf (5 mol%)
OH O O
93% ee
O O
CHO
+ (nPr)2Zn
Ti(OiPr)4 (5 mol%) Tolueno, 0C 98% Escala >600g
O Et Et N O HN O N O O O NMe
L-694,458
Introduccin
Cvetovich, R. J. et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 6575.
ALQUINILACIN DE ALDEHDOS
Empleo de reactivos de zinc: Se genera un reactivo RZnMe por desprotonacin del acetiluro El in acetiluro es mejor nuclefilo y se transfiere antes que el grupo metilo
OH
O R1
Cat.
+
H
O
R2
Me2Zn
R1
*
R2
Fe
N OH Ph Ph
i O O Pr Ti i O O Pr
N Ph
OH Ph
88-98% ee Bolm, C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3002
88-98% ee Chan, S.C. et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12636
79% ee (R2=Ph) Chan, S.C. et al., Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3651

Et Et OH
Ph HO
Me NMe2
Ph TsHN
96-99% ee Introduccin Carreira, E., M. et al., Acc. Chem. Res.. 2000, 33, 373
88-92% ee (S) Wang, R. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5747
ALQUINILACIN DE ALDEHDOS
Empleo de reactivos neutros
El in acetiluro se genera por desprotonacin in situ introduciendo una amina terciaria como base Un cido de Lewis activa al elecrfilo
Ph Me
OH
O R1
HO
+
H
R2
NMe2 , Zn(OTf)2
H
Et3N, Tolueno, 60C
R1 R2
96-98% ee
Carreira, E. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9687.
Empleo de organoboranos
Ph HN B Ph O Ph
OH R1 Ph
93-97% ee
O R1
+ Ph
H
BMe2
Tolueno, -78C
Introduccin
ALQUINILACIN DE CETONAS
Se genera un centro cuaternario Estudios muy limitados
O2N
OTBS
R3 HO R1 OR2 O
81-94% ee
O R1 O OR2
HO
R3
NMe2 , Zn(OTf) 2
H
Et3N, Tolueno, 70C
Jiang, B. et al., Org. Lett. 2002, 4, 9687.
N
t
N HO
tBu t
O Me
Bu
tBu
OH
Bu
Ph HO
, ZnMe2
Ph
H
Tolueno, 0C
Me
71% ee Introduccin
Cozzi, , P. G.. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2895.
Catalizador de cobre
OH S H N O
Ph
, Cu(OTf)2
+
Ar R
HO Ar R
88-97% ee
Ph
H
Et3N, Tolueno, 25C
Chan, A. S. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5057.
Introduccin
Aplicacin industrial: Efavirenz
But Zn
O Cl N H OMe CF3
O Ph
CF3 Cl OH N H OMe
98% ee
Me
MgCl
THF/Tolueno, 25C 80%
Inhibidor de transcriptasa inversa del VIH Tratamiento de SIDA Nombre comercial: Sustiva (Merck)
CF3 Cl O N H Efavirenz O
Introduccin
Reider, P. J. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 711.
ADICIN 1,2 A COMPUESTOS AZOMETNICOS

Reaccin ms complicada
La funcin azometnica tiene mucha menor electrofilia que los correspondientes compuestos carbonlicos. Esto permite (u obliga) emplear reactivos organometlicos ms enrgicos (organolticos y Reactivos de Grignard), aunque los reactivos de dialquilzinc tambin son tiles en este contexto. La formacin de la imina por condensacin no siempre es cuantitativa Isomeria Z/E del doble enlace C=N Isomeria imina/enamina Tendencia de las iminas enolizables por la -desprotonacin frente a adicin
Claves para el control estereoqumico

Control de isomera Z/E Capacidad del ligando quiral para acelerar la reaccin de adicin en su presencia frente a la reaccin de fondo no cataltica Control de los proceso dinmicos de coordinacin ligando-metal (el ligando, normalmente bidentado, ha de permanecer unido en todo momento al metal), as como de la naturaleza de las especies reactivas (estado de agregacin) Reviews:
Introduccin
Friestad, G. K. et al., Tetrahedron 2007, 63, 2541. Bloch, R. Chem. Rev. 1998, 98, 1407. Enders, D. et al. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1895.
ADICIN 1,2 A IMINAS: CATLISIS POR BASES DE LEWIS

Reactivos de zinc:
N R1 X
+
H
R2
Zn
Cat.
R2
HN R1
Ph NH Ph
X R2
O N OH Ph
H
OH N
OH
OH
X = P(O)Ph2 85-87% ee Soai, C. et al., Chem.Commun. 1992, 1097
X = P(O)Ph2 78-94% ee Beresford, K. J. M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6041
X = P(O)Ph2 78-94% ee Gong, L.-Z. et al. Chem. Eur. J. 2004, 10, 1481
X = P(O)Ph2 75-93% ee Tanner, D. et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 7364

3,5-(CF3)2C6H3 OH
N Cl Cl
N Cl Cl
OH 3,5-(CF3)2C6H3
Introduccin
X = CHO 88-91% ee Gong, L.-Z. et al. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2901
X = CHO 71-94% ee Gong, L.-Z. et al. Synlett 2005, 615
ADICIN 1,2 A IMINAS: CATLISIS POR BASES DE LEWIS

Reactivos de litio:
N R1
Ph
Et Et O N
tBu
PMP
+ R Li
2
Cat.
HN R1
PMP R2
Me2N
O OMe
O N
NMe2
N
t
NMe2
Bu
40-64% ee Tomioka, K. et al., Tetrahedron 1994, 50, 4429
51-82% ee Denmark, S. E. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8797
75-83% ee Itsuno, S. et al. Tetrahedron 1995, 6, 1507
14-86% ee Alexakis, A. et al. Eur. J. Org. Chem. 1995, 4835
Reactivos de grignard:
O
Et
Et O
O O S N R
1
N Ph
N
+ MeMgBr
Ph
O O S HN R1 Me
Tolueno, -95C.
H
Introduccin
76-87% ee
Toru, T. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8941.
ADICIN 1,2 A IMINAS: CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS

Catlisis con cobre
X
N R1
+
H
R2
Zn
R2
Cu(OTf)2, ligando Tolueno, 0C
HN R1
X R2
Mes Mes N
tBuO
P O P
NH2 PPh3 Fe
PPh 2 O
X=Ts 86-96% ee Tomioka, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12055
X=Ts 89-99% ee Charette, A.B. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14260
X=P(O)Ph2 84-97% ee Wang, M.- C. et al. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2531
Introduccin

Catlisis con titanio
N Ti
tBu
N O
tBu
N EtO2C
PMP
+
H
Et
Zn
HN
Et
(10 mol%) Tolueno, -40C
PMP Et
EtO2C
80% ee
63%
Kozlowski, M. et al. Org. Lett. 2006, 8, 2659. Catlisis con Hafnio

i
Pr
MeO
N H OH
H N Bn
O NHnBu
MeO N R1 H
MeO HN R1 R2
91-97% ee
R2
Zn
R2
(10 mol%) Hf(OiPr)4 (10 mol%) Tolueno, -0C
76-98% Introduccin
Hoveyda, A. et al. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 417.

Aplicacin industrial: Desmetilsibutramina
Et O N
t
Et O N
t
H Cl NMe
Bu
Bu
Li
THF/Tolueno, 25C 80% 40% ee >99% ee tras crist.
Cl
NHMe
Desmetilsibutramina
Frmaco anti-obesidad Fase clnica I (SEPRACOR)
Aplicacin industrial: Rivastigmina

P
Wald, S. A. et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2331.
O N MeO P H
Ph Ph
(3 mol%)
O P
O HN MeO P Me
Ph Ph
Me Et N O O Rivastigmina
NMe2 Me
Me2Zn CuOTf (6 mol%)

Tolueno, 0C 76% 96% ee
Tratamiento de la demencia producida por Parkinson Exelon (Novartis)
Introduccin
Charette, A. B. et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14260.

Organometlicos menos bsicos: Organoboranos, organoestannanos, reactivos de titanio Catlisis con rodio
N R1 X
+ R2M
O PPh2 OMe O O O PPh 2 PPh 2 O PMP P NH O
Rh(acac)(C2H4)2 Ligando
HN R1
X R2
X=Ts, R2M = R2SnMe3 92-96% ee
X=ArSO2, R2M = R2Ti(OiPr)3 86-96% ee
X=Me2NSO2, R2M = R2B(OH)2 87-95% ee
Hayashi, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 976
Hayashi, T. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6125
Feringa, B. L. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2789
Ph2 P
Ph
O
PPh 2 NHBoc
Ph2 P
NBn
Ph
X=Ts, = 96-99% ee
R2M
(R2BO)
X=Ts, R2M = (R2BO)3 66-94% ee
X=P(O)Ph2, R2M = R2B(OH)2 88-94% ee
Hayashi, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13584 Introduccin
Tomioka, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8128
Ellman, J. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1092
ALILACIN DE ALDEHDOS
Las caractersticas estructurales propias del grupo alilo hacen de esta reaccin un caso particular. Empleo de organometlicos menos bsicos (alilboranos, alilsilanos, etc.) Distinto curso mecanstico
O
Cat.
OH R
+
R H
El producto obtenido (alcohol homoallico) es sintticamente verstil

OH R OH R O
Ox.
Alternativa a la reaccin aldlica tipo acetato
Reviews:
Introduccin
Denmark, S. E. et al., Chem. Rev. 2003, 103, 2763. Hoveyda, A. H. Et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 1262.
Mecanismo: Dos alternativas segn el modo de activacin ACTIVACIN DEL ELECTRFILO POR CIDO DE LEWIS
M
O R McatLn H
O R H
LnMcat
R H O
H H L nMcat
O R
Introduccin
ACTIVACIN DEL NUCLEFILO POR TRANSMETALACIN
O R H
XM
R
LnMcat
O LnMcat
O R
LnXMcat
H R
O M catLn
McatLn
XM
R
Introduccin
Algunos ejemplos
O
+
R H
Cat.
OH R
SnBu3
OH + OH Ti(OiPr)
4
OMe O O
COOH O BH O
PPh2 + PPh2
Ag(OTf)
OMe O
92-95% ee Umani-Ronchi, A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7001
84-93% ee Yamamoto, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11490
93-98% ee Yamamoto, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4723
Et O Ph N
Et O N Ph O N Bn Cl Rh Cl N Bn O
Zn Ph TfO OTf Ph
88-94% ee Introduccin Umani-Ronchi, A. et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 145
77-89% ee Nishiyama, H. et al., Chem. Commun. 1999, 131
ALILACIN DE ALDEHDOS: CROTILO Y OTROS SISTEMAS SUSTITUIDOS

Regioselectividad: AN AN ?
O R
O
Cat.
H M
O
AN
R
OH
* *
Me
Me
+
R H
Me
R Me
H M
AN
R
OH
Me
Diastereoselectividad: sin o anti?

O
O
Cat.
+
R H
Me
M Me
H M
AN
R
OH
OH
* *
Me
sin
* *
Me
anti
Introduccin

El mecanismo controla la regio- y diastereoselectividad ACTIVACIN DEL ELECTRFILO POR CIDO DE LEWIS
SnBu3 H Me L nMcat O R H
SnBu3
AN
R
OH
R H H O McatLn Me
AN
R
OH
Me
anti
Me
sin
Interaccin gauche (independiente de la geometria del alqueno)

H
M Me OH
LnXMcat
LnM cat
Me
Me
R H
McatLn
R Me
La transmetalacin ocurre con Isomerizacin del doble enlace (trans) Introduccin
anti

Algunos ejemplos
ACTIVACIN DEL ELECTRFILO POR CIDO DE LEWIS
OMe O O COOH O BH O
O R H
OMe O
OH R Me
OH
(20 mol%)
+ R
Me
d.r.: 90:10 a 97:3 ee (sin): 89-94%
Me
SnBu3
EtCN, -78C
68-99%
Yamamoto, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11490
OH OH
O MeO O H +
(10 mol%) TiCl2(OiPr)2 (10 mol%)
OH MeO O Me
OH
Me
SnBu3
+
75 (85% ee)
MeO O Me
CH2Cl2, -60C
53% Introduccin
25 (16% ee)
Mikami, K. et al., Tetrahedron. 1993, 49, 1783

Algunos ejemplos
PPh2 PPh2
O R H
(3 mol%) AgF (3 mol%)
OH R Me
OH
Me
Si(OMe)3
MeOH, -20C
R Me
77-99%
d.r.: 92:8 a 96:4 ee (anti): 98-97%
Yamamoto, H. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3701.

Introduccin
ALILACIN CATALIZADA POR BASES DE LEWIS

N O P N N
OH
+
Ph H
SiCl3
(7 mol%) DIPEA, CH2Cl2, -78C
Ph
91% ee
67%
Denmark, S. E. et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 6161.
Modo de activacin:
NR2 NR2 P O NR2 Si Cl Cl
H Me R H O
Formacin de un complejo de silicio hipervalente
H H
N P N
O N (CH2)5
O N P
N N
H H
O R1 H
+ R2
SiCl3
Me Me (5 mol%)
DIPEA, CH2Cl2, -78C
OH R Me
d.r.: >88:1 ee: 90-98%
78-89% Introduccin
Denmark, S. E. et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9488
REACCIN DE NOZAKI-HIYAMA
Catlisis por cromo:
R X
R CrX 2
R'CHO R
OCrX2 R'
2 CrX2
CrX3
TMSCl Mn MnX 2
Nuclefilo: Reactivo de alquil-Cr(III) Se genera por sntesis directa desde Cr(II) (proceso redox favorecido por la proximidad energtica entre estados de oxidacin (II) y (III) en el cromo Coreductor: Mn(0) que regenera Cr(II) oxidandose a Mn(II) TMSCl: Aditivo que permite la liberacin del catalizador de Cr(III) y que permite la reaccin cataltica Introduccin
OTMS R R'
Review: Furstner, A. Chem. Rev. 1999, 99, 991.
REACCIN DE NOZAKI-HIYAMA
Algunos ejemplos:
N
tBu
N
tBu
OH HO
tBu (10 mol%) CrCl2 (10 mol%), Mn, TMSCl tBu
OH R
90-98% ee
+
R H
Br
THF, -78C
75-91%
Umani-Ronchi, A. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3357.

O N NH N Ph
tBu
+
R H
Me
Br
O (12 mol%) CrCl2 (10 mol%), Mn, TMSCl

THF(MeCN, 25C
OH R Me
d.r.: 77:23 a 80:20 82-96% ee
69-98% Introduccin
Cozzi, P. G. et al. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 551.
1. adicin 1,2 de reactivos organometlicos a compuestos

Introduccin
REACCIN ALDLICA Y MANNICH

REACCIN ALDLICA
Dos posibilidades para la catlisis
Catlisis por cidos de Lewis Formacin de enolatos metlicos con ligandos quirales
La reaccin ms estudiada: Reaccin de Mukaiyama

O R1
OSiR33 R2 X
Cat.
OH R1
O X
+
H
* *
R2
Control de la estereoqumica:
Diastereoselectividad Enantioselectividad Presencia de ismeros Z/E en los teres de enol de partida
Reviews: Wong, C.-W. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1352. Mahrwald, R. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7506.
Introduccin
REACCIN ALDLICA DE MUKAIYAMA: MECANISMO

ACTIVACIN DEL ALDEHDO POR CIDO DE LEWIS ACTIVACIN DEL TER DE ENOL POR TRANSMETALACIN
O
Me OTMS OMe R O M cat L n R H O H
R
OMe
H
R
TMSX
OTMS OMe
TMSO R O OMe
LnMcat
Me
O LnMcat H OMe O Me
MeO H Me L n M cat O
OTMS R H
Me
LnMcat
LnXMcat
HOMe R O O McatLn
* *
Me
TMSO
Geometria del complejo RCHO-LA La geometria del enolato no influye apenas Efectos gauche: volumen del LA
O OMe
TMSX
R
McatLn O OMe
Me
* *
Me
* *
Me
La geometria del enolato es determinante Conformero silla ms estable
Introduccin

REACCIN ALDLICA DE MUKAIYAMA: EJEMPLOS
ACTIVACIN DEL ALDEHDO POR CIDO DE LEWIS
O R1
OTMS
+
H
Cat.
OH R1
O SR3
SR3 R2
O O N
* *
R2
Me
N Sn N OTf
TfO
2
N Sn Bn TfO OTf Bn
O O
Cl Ti Cl
R = H: 79-93% ee R = Me: d.r.: 87:13 a 99:1; ee: 93-99%

2
R1CHO = piruvato de etilo R2 = H: 98% ee 2 R = alquilo: d.r.: 99:1; ee 96-99% Evans, D. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10859
OMe MeO O O
R2 = H: 81-96% ee R = Me: d.r.: 70:30; ee 86-98%

2
Kobayashi, S. et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9805
Mikami, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7039
O
B H
N N Cu N F6Sb SbF6
N Ts
Ph
Ph
Introduccin
R2 = H: 81-92% ee 2 R = Me: d.r.: 70:30 a 90:10; ee: 80-89% Corey, E. J. et al., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8290
R2 = H: 92-99% ee R2 = Me: d.r.: 86:14 a 97:3; ee: 88-97% Evans, D. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5814

ACTIVACIN DEL ALDEHDO POR CIDO DE LEWIS Aplicacin industrial: Ezetimibe
OBn HO O CO2Et O
91% ee
OTMS O O OEt
N NaphO2S B H
+
OBn
(4 mol%) CH3CN/THF, -78C 90%
BnO
Ezetimibe
Antihipercolesterolmico Ezetrol (Schering-Plough)
N O OH
Wu, , F. et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 6412.

Introduccin

ACTIVACIN DEL TER DE ENOL POR TRANSMETALACIN
O O
AgOTf
O R1 H
OSnBu3 R2
OH
(10 mol%) THF, -20C
O R2
41-95% ee
R1
Yamamoto, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9319.

Ph Ph P PdCl2 P Ph Ph (5 mol%)
O R1 H
OTMS
+
Ph
AgOTf (5 mol%) DMF/H2O, 25C
TMSO R1
O Ph
46-73% ee
Shibasaki, M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9319.

p-Tol P p-Tol CuF2 P p-Tol p-Tol
O R1 H
O OTMS
Introduccin
+
Et2O, -78C
(2 mol%)
OH R1
O O
85-95% ee

OTRAS REACCIONES ALDLICAS
REACCIN DE MUKAIYAMA CATALIZADA POR BASES DE LEWIS
Me N N O P N
O R1 H
Me
OH R1 Me
O Ph
OSiCl3 Me Ph
(15 mol%) CH2Cl2, -20C
d.r.: 3:1 a 18:1 84-96% ee
R 2N
Via:
O H Ph Si Cl O H R O Cl Me
NR2 P NR 2
Introduccin
Denmark, S. E. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2333.

REACCIN ALDLICA DIRECTA: CATLISIS BIMETLICA
Li O
O O Li La O O Li O
O R1 H
(20 mol%)
OH R1
O R2
76-99% ee
R2
THF, -30C
cido de Lewis Activa al electrfilo

Li O O Li La O O Li O
Base Genera el enolato
Introduccin
Shibasaki, M. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 1871

REACCIN NITROALDLICA
Li O
O O Li La O O Li O
O R1 H
CH3NO2
(3 mol%) THF, -40C 79-91%
OH R1 NO2
88-95% ee
Introduccin
Shibasaki, M. et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2657

REACCIN NITROALDLICA
Et3Si SiEt3
Li O Et3Si
O O Li La O O Li O SiEt3
O R1 H
OH
R2
NO2
Et 3Si
(3 mol%) THF, -40C 79-83%
SiEt3
R1
R2 NO2
d.r: 97:3-98:2 95-99% ee
Introduccin
Shibasaki, M. et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7388

REACCIN DE MANNICH
Anloga a la reaccin aldlica
Los sistemas catalticos diseados para la reaccin aldlica son en general aplicables a la reaccin de mannich La reaccin ms estudiada: Reaccin en condiciones tipo Mukaiyama
N R1 X
OSiR33 R2 X
Cat.
X R1
NH
O X
+
H
* *
R2
Carctersticas diferenciales
Menor electrofilia de la funcin azometnica Tendencia a la enolizacin Problemas de isomeria Z/E y de tautomera imina/enamina A favor: La presencia de un nico par de electrones sin compartir en el tomo de nitrgeno hace que, una vez controlada la geometra del doble enlace C=N, la geometra del complejo imina-cido de Lewis queda perfectamente definida Friestad, G. K. et al. Tetrahedron 2007, 63, 2541. Reviews: Marques, M. M. B. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 348.
Introduccin

REACCIN DE MANNICH: EJEMPLOS
O Zr O O
OH NH O
80-98% ee
HO
OSiMe3
N R1 H
Me Me
OMe
(5 mol%) CH2Cl2, -45C
R1
OMe
Kobayashi, S. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10049.

Ph Ph
OMe N RO O H
OSiMe3
Pd
OH2
OH2 P Ph Ph
MeO NH RO2C O Ph
53-99% ee
+
Ph
DMF, 25C
(5 mol%)
Sodeoka, M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 2474.

Ph P
Ph MLn Ph
N EtO O
Ts
OSiMe3
P Ph
Ts EtO 2C
+
Ph
Introduccin THF, 0C
(5 mol%)
NH
O Ph
M=Ag(I), Cu(I), Ni(II) 30-98% ee
Letcka, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4548.

Introduccin
ADICIONES CONJUGADAS
ADICIN CONJUGADA
O R1 X
Nu-
Cat.
Nu R1
O X
Control regioselectividad: Coeficientes orbitlicos

Aceptor conjugado Nuclefilo
H O 0.37 - 0.7 H
O 0.51 LUMO LUMO - 0.39 0.59 LUMO 2.5 eV - 0.48 H O
MXn - 0.09 0.60 LUMO - 7eV
Acrolena
HOMO HOMO
Disminucin de E
Acrolena protonada
Coordinacin de aceptor con A.L. Nuclefilo blando
Reviews:
Introduccin
Hayashi, T. et al. Chem. Rev. 2003, 103, 2829 Sibi, M. P. et al. Tetrahedron, 2000, 56, 8033
ADICIN CONJUGADA DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS

O
Cat.
R2 R1
O X
R1
R2-M
Introduccin de la informacin quiral: Ligando quiral complejado al reactivo organometlico Nuclefilos: cupratos formados in situ Ligandos internos: Se emplea un complejo de cobre(I) quiral
Ph
MeN Cu
O
ee: 58-97%
+
( )n
RLi
Et2O, -78C
( )n
Et
Rossiter, B. E. et al., Tetrahedron 1994, 50, 4455.
NMe2
O Ph
Cu
Me Ph
O
ee: 76%
MeMgI
Et2O, 0C
Introduccin
Van Koten, G. et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6135.

O
Cat.
R2 R1
O X
R1
R2-M
Nuclefilos: cupratos formados in situ Ligandos externos: Los ligandos fosforamidito aceleran considerablemente la reaccin
O
CuX, ligando
Et2Zn
*
O
Et
Ph O P O O O Ph O P N
O P NMe2 O
Me2N Me2N O
ee: 63% Feringa, B. L. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 2374 Introduccin
ee: 63% Sharpless, K. B. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 1050
ee: 63% Feringa, B. L. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 2620

El mtodo de Feringa
Ph O P N O Ph
O R1 X
R2
Zn
R2
Cu(OTf)2 Tolueno, -40C
R2 R1
O X
Permite trabajar con enonas cclicas y acclicas y otros compuestos carbonlicos , -insaturados Da excelentes rendimientos y enantioselectividades Se ha estudiado la reaccin tandem adicin conjugada/alquilacin Se ha aplicado con xito en sntesis totales Feringa, B. L. et. al. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 346.
Ph O
O H O SiMe2Ph
P N O Ph
O
O H
OH
SiMe2Ph
AcO H
OH
O O Ph Ph
+
Zn
( )4
( )4
OH
Cu(OTf)2
( )3 CO2Me
2
( )4
O H
( )3
CO 2Me
( )3
Tolueno, -40C
CO2Me
Ph
Ph
(-)-ster metlico de PGE 1
Introduccin
Feringa, B. L. et. al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5841.

Organoboranos como nuclefilos: El mtodo de Hayashi
PPh 2 PPh2
O R1 X
R2B(OH)2
Rh(cod)Cl THF/H2O, 25C
R2 R1
O X
Permite trabajar con enonas cclicas y acclicas y otros compuestos carbonlicos , -insaturados Da excelentes rendimientos y enantioselectividades Tolerante con medios acuosos Reactivos organometlicos de boro son de escasa basicidad y toleran un gran nmero de otros grupos funcionales
Introduccin
Hayashi, T. et al. Chem. Rev. 2003, 103, 2829

Aplicacin industrial: Tolterodina
PPh 2 PPh2
Me
+
O O
PhB(OH)2
(3 mol%) Rh(acac)(C2H4)2 (3 mol%) Dioxano/H2O, 60C 80% 40% ee >99% ee tras crist.
Ph Me O O
Ph
Tolterodina Frmaco para el tratamiento de La incontinencia urinaria Detrol (Pfizer, genrico)
Me OH
NiPr2
Introduccin
Hayashi, T. et al., Org. Lett. 2005, 7, 2285.
REACCIN DE MICHAEL
O R1 X
R2 Y
OM
O
Cat.
R1
O X
* *
R2
Introduccin de la informacin quiral:

Catlisis por sales de amonio cuaternarias (quiralidad en el contrain del enolato) Catlisis por cidos de Lewis quirales (quiralidad en el aceptor conjugado)
Introduccin
REACCIN DE MICHAEL
Catlisis por sales de amonio cuaternarias :
OH H N OR N
R3 O2 N RO2C EWG R2
de: 82-99 ee: 92-99%
THF, 25C
O R1O R2 EWG
OH
NO2
OR N N H
R3 O2 N RO2C EWG R
2
THF, 25C
de: 64-99 ee: 89-99%
Deng, L. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 105.

Et N H O N N O N H OMe N N Et
O R1
O R1
MeO
R2
( )n
( )n
R2
ee: 88-99%
Tolueno, 25C
O
Introduccin
Jorgensen, K. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5672.
REACCIN DE MICHAEL
Catlisis por sales de amonio cuaternarias: Catlisis en transferencia de fase
Ar Br
+ _
Ar
R2
(1 mol%)
R1
2 NO2 + R
CO2R3 CO2R3
Ar = 3,5-(3,5-(CF3)2C6H3)2C6H3
O2N R
1
CO2R3 CO2R
3
Cs2CO3 Tolueno, 0C
de: 42-48% ee: 88-99%
Maruoka, K. et al. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 526.

_
Cl
+
OR
N H N
O CO2tBu
O Cl O R CO2 Bu
t
R=1-adamantoyl
(3 mol%)
( )n
( )n
K2CO3 O-Xileno/CHCl3, -20C
R O
ee: 75-97%
Introduccin
Jorgensen, K. A. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6551.
REACCIN DE MICHAEL
Catlisis por cidos de Lewis
Et O Ph Ph N N Et O Ph Ph (5.5 mol%)
O R1 O
Ph
NO2
R1
R1
Ph
NO2
(Mg(OTf)2 (5 mol%) CH2Cl2, -40C
R1
ee: 58-82%
Ji, J. et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 102
Ph2P Fe PPh2 Fe
O R
NC
(1 mol%)
NC O
R O O
O
ee: 84-93%
Benceno, 3C
Oto, Y, et al., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8295

Introduccin
REACCIN DE MICHAEL
Aplicacin industrial: Atrasentan
O N
O O OMe NO2
(4 mol%) Mg(OTf)2 (4 mol%)
O N
MeO O NO2 CO2Et O O
+
O CO2Et
CH2Cl2, 35C 79% 88% ee
O OMe
Atrasentan Antagonista de receptor de endotelina (cancer de mama y prstata) Xinlay (Abbot) Introduccin
HOOC
N CONBu2
Barnes, D. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13097.
REACCIN AZA-MICHAEL
N But Al O X
tBu
N O But
tBu
O N H R
O Ph
O
(1 mol%)
O N H Ph
ee: 60-97%
HN3
CH2Cl2, -40C
N3
Jacobsen, E. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1313
O N N
O N N
O R
O
(2 mol%) Mg(ClO4)2 (2 mol%) CH2Cl2, -40C
O N N Ph Ph
NHOBn R
ee: 95-99%
BnNHOH
Sibi, M. P. et al. Org. Lett. 2001, 3, 4181

Introduccin
REACCIN SULFA-MICHAEL
N OH
O Ar1
+
Ph
Ar2SH
(2mol%)
Ar2S Ar1
O Ph
Tolueno, -20C
ee: 27-91%
Skarewski, J. et al. Tetrahedron 2005, 61, 5235.
N H MeO O
Et Et Ph O N N Ph N N
N H OMe
O SH
+
R1
(1 mol%)
( )n
Tolueno, 25C
( )n
R1
ee: 41-99%
Introduccin
Deng, L. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 338

Introduccin
SUSTITUCIN NUCLEFILA ALLICA

REACCIN CATALIZADA POR PALADIO
X R1 R2
Cat. Pd(0)
Nu R1
Nu
R2
Mecanismo
Nuclefilo blando Nuclefilo duro
R1 Nu
Nu [Pd]
R1
X X
R1 Nu
Nu
R1 [Pd]
X X [Pd] R1
[Pd] R1 R1 [Pd]
Nu
R1 [Pd]
R1 [Pd]
R1 Nu [Pd]
Nu
R1 [Pd]
Adicin oxidante: Pd-X antiperiplanar Intermedio -alilo quiral (no tiene por qu ser configuracionalmente estable) Ataque del nuclefilo al C menos sustituido Reviews: Estereoqumica del ataque del nuclefilo Marshall, J. M. et. al. Chem. Rev. 2000, 100, 3163. Nuclefilo blando: anti al Pd Trost, B. M. et al. Chem. Rev. 1996, 96, 395. Nuclefilo duro: sin al Pd Trost, B. M. et al. Adrichimica Acta. 2007, 40, 59. Stoltz, B. M. Chem. Asian. J. 2007, 2, 1476 Introduccin

Un sistema privilegiado: Ligando de Trost
Nuclefilos carbonados: Enolatos estabilizados
O NH HN
PPh2 Ph2P
OCO2 Me R1 R2
O OBn
(7 mol%) [3-C3H5PdCl]2 (2.5 mol%) Cs2CO3, CH2Cl2, 0C
O BnO R1
O OBn R2
ee: 92-98%
BnO
Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 6520.
O NH HN
PPh2 Ph2P
MeO
OCO2Me ( )n
ONa OMe
(7 mol%) [3-C3H5PdCl]2 (2.5 mol%) Hex4NBr, CH2Cl2, 0C
O O
ee: 97-99%
MeO
Introduccin
( )n
OMe

Aplicacin industrial: MSG0028
O NH HN
PPh2 Ph2P
OAc
O OEt F
EtO
(5 mol%) [3-C3H5PdCl]2 (2.5 mol%) NaH, Hex4NBr, CH2Cl2, 25C 89%
CO2Et F CO2Et
88% ee
O
MSG0028 Inhibidor de Receptor de Glutamato (antipsictico) Fase preclnica (Merck)
F CO2H
H2N
CO2H
Zhang, F. et al., Org. Lett. 2004, 6, 3775.

Introduccin

Nuclefilos carbonados: Enolatos no estabilizados
1) LDA 2)
O NH HN O
PPh2 Ph2P
OAc
(7 mol%) [3-C3H5PdCl]2 (2.5 mol%) DME, 0C
ee: 95%
O NH HN
O R1 R2
1) NaHMDS 2) O
O
Cl
O O R1 O R2
3
PPh2 Ph2P
(7 mol%) [ -C3H5PdCl]2 (2.5 mol%) CHCl3, 0C
O R1 R2
ee: 91-97%
Introduccin

Heteronuclefilos
O NH HN O
PPh2 Ph2P
OCO2Me ( )n
NK O
(7 mol%) [3-C3H5PdCl]2 (2.5 mol%) Hex4NBr, CH2Cl2, 0C
O N ( )n O
ee: 94-98%
O NH HN
PPh2 Ph2P
OCO 2Me
+
Introduccin
(7 mol%) [ -C3H5PdCl]2 (2.5 mol%)

3
OAc
AcONa
Hex4NBr, CH2Cl2, 0C
ee: 98%

Un ejemplo en sntesis: Morfina
Ph O NH HN Ph O
PPh2 Ph2P
OMe
OH MeO Br CHO
TrocO CO 2Me
(3 mol%) [3-C3H5PdCl]2 (1 mol%) Et3N, CH2Cl2, 0C 72%
OHC Br
O MeO2C
ee: 92%
OH
O
morfina
MeN H OH
Introduccin

Un sistema privilegiado: Ligando de Trost
Origen del control estereoqumico: Rigidez conformacional del intermedio Pd-alilo
O NH P Pd HN P Ph Ph
H R1
Pd
H R2
Introduccin

Otros sistemas: Aprovechando el mismo diseo
Et O N
tBu
Et O N Pd
tBu
H R1
Pd
H R2
R1
R2
Et O N
tBu
Et O N
tBu
OCO2 Me R1 R2
O OBn
(10 mol%) [3-C3H5PdCl]2 (5 mol%) Cs2CO3, CH2Cl2, 0C
O BnO R1
O OBn R2
ee: 91-95%
BnO
Introduccin
Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 1993, 26, 339.

Introduccin
REACCIONES DE CICLOADICIN
CICLOADICIN DIELS-ALDER
R2
R1 EWG
R2
Cat.
ERG
ERG
** *
EWG R1
Una de las reacciones ms empleadas en sntesis total Numerosas variantes asimtricas La mayora basadas en el empleo de cidos de Lewis quirales
Dienfilo Dieno
H O 0.37 - 0.7 H MXn - 0.09 0.60 LUMO - 7eV

Acrolena protonada
O 0.51 LUMO - 0.39 0.59 LUMO 2.5 eV

Acrolena
LUMO
- 0.48 H
La coordinacin del dienfilo con el cido de Lewis disminuye la Energia de su LUMO

HOMO HOMO
El cido de Lewis cataliza la cicloadicin
Introduccin
Reviews: Nicolaou, K. C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1668. Jorgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3558. Shea, K. J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 820. Corey, E. J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1650.
Control enantioselectividad:
O A.L.
vs
A.L. R1
BF3 O Me
O X
Geometra de la complejacin con el cido de Lewis
R1
F 3B
O O
F3 B
G = 5 kcal/mol
Me Me
O O Me
G = 5.4 kcal/mol
Me
Me
Solucin: Quelacin
A.L. O R1 N O O
Rigidez conformacional: La complejacin con el cido de Lewis facilita las cosas
O H
G = 4-9 kcal/mol
O H H
O A.L.
G = 8-12 kcal/mol
O A.L. H
s-trans
Introduccin
s-cis
s-trans
s-cis
Algunos ejemplos:
O N O R1
Ar O O Ar O Cl Ti O Cl Ar Ar Ar=3,5-Me2C 6H 3
R2 R1 H H O O N O
ee: 97-99%
O R1
(5 mol%)
Tolueno, -50C
Corey, E. J. et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6289.

O N N Mg Cl Cl Ph O
R1 H H O O N O
ee: 94-99%
O R1 N
O O
Ph
(5 mol%) CH2Cl2, -50C
Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 728.

Ph H TfO Ph O N B H
O R1
R1 R2 CHO
ee: 95-99%
R2
Introduccin
(5 mol%) CH2Cl2, -78C
Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3808.
Reaccin intramolecular:
Tipo 1:
O N N Cu
t
R
t
O ( )n N
O O
Bu TfO OTf (5 mol%)
Bu
R H ( )n H O N O O
de: >95% ee: 89-97%
CH2Cl2, 25C 92%
Evans, D. A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7582.

Tipo 2:
p-Tol O Al O
O TPSO
PMBO C8H15 OO
iBu
TPSO
OPMB O O O
de: >95% ee: 91%
p-Tol
(20 mol%) Tolueno, -10C 90%
C8H15
Introduccin
Nicolaou, K.C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1829.
Reaccin transanular:
Ph O N B H F
Ph H TfO
H H H H O O
Cat (20 mol%)
O O
Tolueno, 25C 95%
ee > 95% 90%endo-
Jacobsen, E. N. et al. Science. 2007, 317, 1736.
Introduccin
CICLOADICIN HETERO DIELS-ALDER
El cido de Lewis coordina con el (hetero)dienfilo
X R
Cat.
X R
X = O, NR
El estado de transicin es asimtrico: Puede competir un proceso en cascada.
E.T. Calculado para la HDA entre butadieno y acetaldehido
Algunos ejemplos:
Me
1)
O Cr SbF 6
Me O R Me
Introduccin
Me O R Me O
ee: 90-96%
OTBS
(3 mol%) Tolueno, 25C 2) TFA
Jacobsen, E. N. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2398.
CICLOADICIN HETERO DIELS-ALDER
Algunos ejemplos:
O O Ph Ph O Br Ti O Br Ph Ph
+
EtO R
SO2Ph
(3 mol%) THF, -78C
PhO2S
OEt
e.e.; d.e: >95%
Wada, W. et al. Tetrahedron. 1996, 52, 1205.

O O N N Cu OTf
t
OMe N EtO2C Ts R
2
t
Ph
Bu
O N R1
O O
e.e.; d.e: >95%
Bu TfO
+
H R1 OTMS
(3 mol%) Tolueno, 0C
HN O R2
Ghosez, L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2617.

PTol2
O R1 N
O O
R2 OTBS
PTol2
+
Ph
(1 mol%) CuClO4 (1 mol%) THF, -40C
Ts EtO2C
R2 R1 R1
e.e.; d.e: >95%
Introduccin
Jorgensen, K. A. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3121.
CICLOADICIONES DIPOLARES
Dipolos:
Estructura allica
R3 R1
R4
N O R2
R3 R5 O R4 R3 N
R4 N
R3
Nitronas
R1 R2 Iluros de azometino
R1 R2 Iluros de carbonilo
R1 R2 Iminas de azometino
Estructura alnica
R1 N O
xidos de nitrilo
R3 Iminas de nitrilo
R1
N N
Reviews: Jorgensen, K. A. et al. Chem. Rev. 1998, 98, 863. Coldham, I. et al. Chem. Rev. 2005, 105, 2765.
Algunos ejemplos:
Ph O Al Me O
DEMANDA ELECTRNICA INVERSA
Ph H
OR2
Ph
+
R1
Introduccin
(10 mol%) Tolueno, -40C
Ph N O R1
OR2
e.e.; d.e: >95%
Jorgensen, K. A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3845.
Algunos ejemplos:
O N N O
CHIRAL RELAY
O Me H N O
O N R4 R4
(10 mol%) Cu(OTf)2 (10 mol%) CH2Cl2, 25C
O N N R4 R4 R3 R2
R1 O N Me
d.r: 85:15 - 96:4 e.e.: 95-99%
+
R
1
R2 R3
Sibi, M. P. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 718.
O N N
R2 N R1 CO2Me
Ph
Ph
R3
EWG
(10 mol%) Zn(OTf)2 (10 mol%) Et3N, THF, -20C
EWG R1
R3 R2 N H
d.e: >95% e.e.: 61-94%
Introduccin
Jorgensen, K. A. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6272.
Algunos ejemplos:
O N N Ph N O
O OMe
O N O
O OMe CHN2 O
Rh2(OAc)4
OMe O
(5 mol%)
O O N O
Ph
O
exo e.e.: 96%
CH2Cl2, 25C
Suga, H. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14836.
O N N
CHIRAL RELAY
O
O R1 N O O N Ph N R2
(10 mol%) MgI2 (10 mol%) CH2Cl2, 25C
R2 R1 O N Ph
d.e. >95% e.e.: 79-99%
N N
Introduccin
Sibi, M. P. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5366.

Introduccin
OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIN CICLOPROPANACIN

R
N2 R
Cat.
Mecanismo:
N2
McatLn
McatLn
N2
LnMcat
[2+2]
McatLn
McatLn
Introduccin

Algunos ejemplos:
O N
tBu
O N
t
R1
(1 mol%) Bu CuOTf (1 mol%) CH2Cl2, 0C
N2CHCO2
R2
R1
CO2
R2
d.r.: 70:30-95:5 e.e.: 92-96%
Reissig, H.U. et al. Chem. Eur. J. 1997, 3, 614.
N But O Py
tBu
N Ru O Py But
tBu
R1
(0.1 mol%)
N2CHCO2
R2
CH2Cl2, 25C
R1
CO2
R2
d.r.: 100:1-5:1 e.e.: 69-90%
Nguyen, S. T. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3885.

Introduccin

Aplicacin industrial: Tranilcipromilo
O N
tBu
O N
t
Ph
(1 mol%) Bu CuOTf (1 mol%) CH2Cl2, 0C 88%
CO2tBu Ph
N2CHCO2tBu
Tranilcipromilo
NH3Cl
Antidepresivo (Parnate) (Smithkline Beecham) Actualmente genrico
Ph
Nguyen, S. T. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3885.

Introduccin

Ciclopropanacin via iluros de azufre:
O O
Li O O O
O O Li La O O Li O O O
O R1 R2
(5 mol%) NaI, THF/Tolueno, -55C 91-99%
O R1 R2
(CH3)2S CH2
e.e.: 84-97%
Shibasaki, M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 13410.
Introduccin
OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIN METATESIS

Desimetrizacin de dienos:
tBu
N O O
iPr tBu
Mo Ph Me Me
(2 mol%) Sin disolvente, 22C 93%
O
e.e.: 99%
Schrock, R.R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9720.

R ( )n O
ROM + RCM Cat. ( 2mol%) Sin disolvente, 22C 93% Introduccin
O ( )n R
e.e.: 98- 99%
OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIN METATESIS

Aplicacin industrial: Tipranavir
iPr iPr iPr iPr
N
iPr
iPr
O O
Mo
iPr
Ph Me
Me
Ph O
iPr
iPr
(5 mol%) Benceno, 50C
Ph
95% e.e.: 91%
O
Tipranavir Inhibidor de proteasa (antirretroviral) Tratamiento del VIH (Aptivus) (Boehringer-Ingelheim)
Et H O N S O OH
Ph CF3
Introduccin
OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIN REACCiN DE PAUSON-KHAND

Descubierta en 1973
R3 R1 R2 + R4 R6 R5 R5 Co2(CO)8 R6 R4 R 3 R2 O R1
Estequiomtrica en Co2(CO)8 Rendimientos y selectividades moderados excepto en reacciones intramoleculares

O Co2(CO)8 CH3CN, 75C 91%
Br AcN Ph Co2(CO)8 CH3CN, 75C 64% Br AcN H Ph O
O O
Versiones catalticas recientes Reviews:

Introduccin
Shibata, T. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2328. Gibson, S. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1800.

Mecanismo:
R1
CO??
R2
CO
OC
CO Co
O R1
Co2(CO)8 Co2(CO)4
OC
Co
CO CO CO
R3
Adicin oxidante
R1
R2
CO
R3
R2
Eliminacin reductora
CO Co CO Co R R2
3
OC OC
CO Co
Co
CO CO R3 R2
OC OC
O R1
R1
Eliminacin reductora
OC OC CO Co CO Co O R3 R2 OC OC CO Co Co CO CO R3 R2
Insercin Co-C
R1
Introduccin
Ataque a CO
R1

Algunos ejemplos:
Ti CO CO
(5 mol%) CO (14 psi), Tolueno, 90C 70-94%
R1 R
2
R X R3
R2
R2
X R3
O
e.e.: 74-96%
Buchwald, S. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11688.

O
Rh cataliza la descarboxilacin del aldehido y la PKR
O O O
PPh2 PPh2
R2 R
2
R1 X R3
R1
(5 mol%) [Rh(COD)Cl]2 (2 mol%)
R2 R2 X R3
e.e.: 69-91%
Cinamaldehido alcohol t-amilico, 100C 69-83% Introduccin
Chan, A. S. C. et al. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1750.

Algunos ejemplos:
PPh2 PPh2
R1 X H O
e.e.: 84-96%
R1 X
(9 mol%) [Rh(COD)Cl]2 (3 mol%) AgOTf (12 mol%) CO (1 atm), THF, 90C 40-80%
Jeong, N. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6771.
P(pTol)2 P(pTol)2
R2 R
2
R1 X R3
R1
(9 mol%) [Ir(COD)Cl]2 (3 mol%) CO (1 atm), Tolueno, reflujo 51-81%
R2 R2 X R3
e.e.: 82-98%
Introduccin
Shibata, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9852.

Sin Tes Is e Stereo Control Ada

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Sin Tes Is e Stereo Control Ada

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Master en Qumica Sinttica e Industrial Jose L. Vicario Universidad del Pas Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea Dep.

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CATLISIS ASIMTRICA: UN PROCESO BAJO CONTROL CINTICO

Esto supone la formacin de un intermedio de reaccin en el que el catalizador se encuentra incorporado.

Reaccin no cataltica. Reaccin cataltica.

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CATLISIS ASIMTRICA: VENTAJAS Y DESVENTAJAS

Dificultad para incrementar

(normalmente caro). No hay necesidad de llevar a cabo

ptica del producto final en caso de que la reaccin no sea totalmente

experimentalmente) para la variacin en la estructura del inductor de quiralidad

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

DIPAMP 325 Euro/g

CHIRAPHOS 354 Euro/g

DIOP 108 Euro/g

Me-DUPHOS 400 Euro/g

Me-BPE 431 Euro/g

BINAP 325 Euro/g

(S)-[2.2]PHANEPHOS 628 Euro/g

Josiphos 500 Euro/g

TADDOL 25.40 Euro/g

BINOL 22.10 Euro/g

tBu-box 408 Euro/g

tBu-Pybox 281 Euro/g

SALEN 26.50 Euro/g

Trost ligand 210 Euro/g

Feringas Phosforamidite 462 Euro/g

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CATLISIS ASIMTRICA: UN PROCESO BAJO CONTROL CINTICO

cat. quiral H H CO2H

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

MODO DE ACCIN DE UN CATALIZADOR QUIRAL

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

DETERMINACIN DE MECANISMOS EN REACCIONES CATALTICAS

Determine adsorption Isoterms

Determine overall rate law and selectivity as a function of concentration

Determine complex Formation and equilibria of metal complexes

Spectroscopic Identification of Intermediates: Analogies with stoichiometric reactions

Rate laws of Individual steps

Solvent and Ligand effects

Best available Catalytic mechanism

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Moles de sustrato Moles de catalizador

Rendimiento de producto 100

Moles de sustrato Moles de catalizador

Rendimiento de producto 100

Un TOF elevado indica que se tiene un catalizador muy activo.

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

UNA SITUACIN MUY COMN: CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

H2 cat. quiral e.e.: 99%

H2 cat. quiral e.e.: 80%

(S)-alanina: 99% e.e.

(S)-alanina: 80% e.e.

e.e. (prod.) >99 >99 >99 99 85 80

Noyori, R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4028