Resumiendo, existen dos rutas principales de transmisin por medio de segundos mensajeros: La primera va utiliza como segundo mensajero

al adenosin monofosfato cclico (AMPc). El AMPc es generado por la enzima amplificadora Adenilato ciclasa. La segunda va utiliza una combinacin de tres segundos mensajeros: iones calcio (Ca2+), inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). En este caso la enzima amplificadora es la fosfolipasa C que genera el IP3 y el DAG a partir del fosfolpido de membrana el fosfatidil inositol difosfasto (PIP2). El IP3 provoca la liberacin del Ca++ intracelular, de sus reservorios, como por ejemplo el REL.

1. defina y de ejemplos de primer mensajero segundo mensajero y transduccin de seal

La transduccin de seal ocurre cuando una molcula de sealizacin extracelular activa un receptor de superficie de la clula. A su vez, este receptor altera molculas intracelulares creando una respuesta.1 Hay dos etapas en este proceso: Una molcula de sealizacin activa un receptor especfico en la membrana celular. Un segundo mensajero transmite la seal hacia la clula, provocando una respuesta fisiolgica.

En cualquiera de las etapas, la seal puede ser amplificada. Por lo tanto, una molcula de sealizacin puede causar muchas respuestas.

El proceso de transduccin de seal afecta a una secuencia de reacciones bioqumicas dentro de la clula que se lleva a cabo a travs de enzimas unidas a otras sustancias llamadas segundo mensajero. Cada proceso se realiza en intervalos de tiempo muy pequeos, como milisegundos, o en periodos ms largos como algunos segundos. En muchos procesos de transduccin de seales se implican cada vez ms en el evento un nmero creciente de enzimas y sustancias desde el inicio del estmulo, el cual parte desde la adhesin de un ligando al receptor de membrana, hasta la activacin en el receptor, que convierte el estmulo en respuesta, la cual, dentro de la clula, provoca una cadena de pasos (cascada de sealizacin o ruta del segundo mensajero) cuyo resultado es la amplificacin de la seal, es decir, que un pequeo estmulo provoca una gran respuesta celular. Los receptores celulares presentan en su estructura dos regiones o dominios funcionales bien diferenciados. Uno de reconocimiento o deteccin de los estmulos, que presenta una diversidad paralela a la de los estmulos, y otro dominio efector que pertenece a unos pocos tipos fundamentales, por lo que la secuencia de eventos que son capaces de iniciar son limitados.

En el extremo final de la cadena de transduccin se encuentran las maquinarias celulares responsables de generar las respuestas. Cada tipo celular presenta maquinarias efectoras especficas, de tal forma que las seales generadas en la cascada de transduccin de dos o ms estmulos, an siendo idnticos, activa en cada estirpe celular una respuesta distinta y que es definitoria del tipo celular. Por tanto, los rasgos fundamentales de una cascada de transduccin en un sistema celular dado, tienen un carcter casi universal, porque los mismos eventos ocurren en gran variedad de sistemas celulares y frente a una gran diversidad de estmulos. Por lo tanto, la deteccin de estmulos y la respuesta a los mismos en todos los seres vivos, depende dentro de las clulas de las seales de transduccin.

Las seales externas a la clula de diferente naturaleza fsico-qumica producen una regulacin de determinados genes en su ncleo celular, por medio de un conjunto de mecanismos que comprenden: La captacin de las seales externas en la superficie celular mediante los receptores celulares. La generacin y la transmisin intracelular de las seales por medio de interacciones protenaprotena. La ejecucin de la respuesta a travs de una modificacin de la actividad de los genes.

PRIMER Y SEGUNDO MENSAJERO El primer mensajero es una molcula que se produce en respuesta a un estmulo (una herida, una quemadura, etc.) y que acta como seal que son percibidas por las protenas receptoras de la membrana plasmtica de las clulas. Los primeros mensajeros no entran a las clulas sino que dejan su seal en el receptor quien transfiere el mensaje al interior de la clula. Los segundos mensajeros son molculas que se producen en el interior de las clulas, cuya concentracin puede variar en respuesta a seales ambientales transmitida a la clula por un primer mensajero. Por ejemplo, cuando se produce adrenalina que funciona como primer mensajero llega a los receptores beta adrenrgicos de las membranas celulares que activan una seal interna que causa el aumento de la concentracin interna del AMP cclico (segundo mensajero) que transduce la seal en el interior de la clula activando cinasas y otros efectores.

2. la proteina G: tipos, estructura y funcin Las protenas G son una familia de protenas acopladas a sistemas efectores que se unen a GDP GTP; poseen tres subunidades (a , b , g ) que les confiere diversidad, por lo que son denominadas tambin heterotrimricas. Cuando una protena G se une a un receptor, ste incrementa su afinidad por el trasmisor. Este complejo es uno de los mecanismos de transduccin que permite a las clulas comunicarse entre ellas y responder al medio ambiente.

Las protenas G interactan con diferentes efectores por lo que es importante conocer sus propiedades bioqumicas. INTRODUCCION: Las protenas G: son una familia de protenas, que tienen especial afinidad por los nucletidos de Guanina; desempean un papel muy importante en la transduccin de seales de las clulas eucariotes. En 1971 se observ que el guanosintrifosfato era necesario para la activacin de la adenilato ciclasa de los agonistas adrenrgicos b y posteriormente en esa misma dcada se descubri el motivo de esta necesidad: las protenas de membrana que unen GTP interaccionan con los sistemas receptores que inhiben o activan la adenilato ciclasa. Estas protenas acoplan a mas de 100 receptores distintos para diversas protenas como la adenilato ciclasa, la guanilato ciclasa, y algunos tipos de canales inicos; trataremos de describir sus funciones en relacin con los receptores adrenrgicos Cuando un agonista se une a su receptor, este receptor adquiere una conformacin que le permite interactuar con una determinada protena G que se encuentra en estado inactivo y se produce un complejo transitorio. El acoplamiento del receptor activado con la regin amino terminal de Ga induce a su vez cambios conformacionales que conducen a la liberacin de GDP. El GDP acoplado a la protena G gana un grupo fosfato; el complejo GTP a b g resultante se disocia en GTP a b g . La porcin GTP a es el fragmento que participa en la activacin o inhibicin del efector molecular que puede ser la adenilciclasa, o bien, puede participar en forma directa en la apertura del canal inico. Posteriormente la porcin a facilita que el GTP pierda un fosfato, lo cual resulta en la reasociacin GDP a b g cerrndose as el ciclo. Se han identificado varios tipos de subunidades a : la a s estimula la adenilciclasa formndose un segundo mensajero ampc; la a i, inhibe la adenilciclasa y la a o estimula la cascada del fosfoinositol, formndose segundos mensajeros, que son el diacilglicerol y el inositoltrifosfato. Estructura de las protenas G: Los estudios estructurales nos indican que las protenas G tienen estructura de trmeros a b g , que pueden adoptar una conformacin 'abierta' o 'cerrada'. Estas protenas pueden ser consideradas como nanomquinas moleculares. La protena G heterotrimrica consta de una subunidad alfa de 45-47 kD, una subunidad beta de 35 kD y una subunidad gamma de 7-9 kD. Se han identificado tambin isoformas de cada una de las tres subunidades, lo cual permite que exista una amplia variedad de protenas G diferentes. En la mayora de ellas la subunidad g esta prenilada, es decir, contiene una porcin isoprenoide C20 unida covalentemente a la cisteina C- terminal, que ayuda a anclar la protena en la membrana y puede facilitar las interacciones protena protena. La subunidad a esta miristolada, puesto que contiene el grupo mirstico en un enlace amida con la glicina Cterminal. El lugar de unin de los nucleotidos de guanina y su actividad GTPasa asociada se encuentran en la subunidad a . Un estmulo hormonal induce el intercambio de GDP por GTP y a la disociacin de la protena G, con un desplazamiento del complejo a - GTP a lo largo de la membrana hasta que encuentra una molcula de adenilato ciclasa o de otra enzima diana. ACCIONES DE LAS PROTENAS G

Las protenas G son protenas de membrana que en el estado inactivo unen guanosindifosfato (GDP). Una respuesta hormonal que de lugar a la estimulacin de la adenilato ciclasa, la unin de una hormona extracelular o de un agonista a un receptor, como por ejemplo un receptor adrenrgico b produce un cambio conformacional que estimula al receptor para interaccionar con una molcula Gs prxima. sta estimula a su vez un intercambio del GDP unido por GTP, es decir, la disociacin del GDP de la Gs, para ser sustituido por GTP. De esta forma, la Gs se convierte en una protena que activa la adenilato ciclasa, produciendo AMP cclico. Ello da lugar a la activacin de la protena quinasa dependiente del cAMP y por consiguiente la fosforilacin de las protenas diana, como la fosforilasa b quinasa en las clulas que activan la fosforolisis del glucogeno. En resumen, los pasos fundamentales de la transduccin de seal son la formacin de segundos mensajeros, y la activacin de protecinasas. El primer mensajero es el neurotrasmisor. El segundo mensajero es una molcula que s e forma de manera secundaria a la unin del primer mensajero; algunos ejemplos de de esto son los nucletidos cclicos (AMPc, GTPc), los metabolitos de fosfoinositol, el calcio, los metabolitos de eicosaniodes y el xido ntrico; y su funcin es activar las protencinasas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato terminal del ATP a los sitios activos de ciertas protenas

Protenas G heterotrimricas[editar editar cdigo] Las protenas G grandes, o heterotrifricas, se sitan en la membrana plasmtica, a la cual estn ligadas por sus subunidades y mediante estructuras hidrofbicas, de tipo cido graso o isoprenoide. Queda una tercera subunidad, la , que se asocia a la subunidad . En conjunto, y en reposo, es decir, con GDP unido a la subunidad , las tres subunidades se sitan en algn lugar de la membrana biolgica, poseyendo movimiento dada su fluidez. Cuando un GPCR recibe un estmulo y se activa a la protena G, con la consiguiente adquisicin de GTP, hidrolizado tras un lapso despus, sta se disgrega en dos partes: una, , que puede ejercer funciones biolgicas como la apertura de canales; y otra, , que activa cascadas de sealizacin celular, como por ejemplo mediante adenilato ciclasa y la generacin de AMP cclico. Protenas G monomricas[editar editar cdigo] Las protenas G monomricas o pequeas son GTPasas de masas moleculares entre 20 y 40 kDa.13 Actan como reguladoras de procesos claves, como la proliferacin celular (p. ej. Ras), trfico de vesculas (p. ej. Rab) o la estructura del citoesqueleto (p. ej. Rho). Anan en el mismo polipptido la actividad GTPasa y la capacidad reconocimiento de motivos estructurales en otras molculas, siendo adems muy mviles en el interior celular, sin poseer la restriccin de su ligacin a las membranas celulares. Para regular su actividad GTPasa, existen tambin protenas GEF y GAP, antes mencionadas. En muchos casos, se encuentran solubles en el citosol, puesto que, aunque albergan en su estructura una cadena hidrofbica que les permite anclarse a las membranas, la mantienen escondida hasta que un estmulo les sugiere un cambio conformacional para exponerla. As, existe una dicotoma entre posesin de GDP o GTP pero tambin de exposicin o salvaguardia de la cadena hidrofbica.3 4 Sus primeros representantes, Ha-Ras y Ki-Ras, fueron descubiertos como oncogones de virus de sarcoma (vHa-Ras y v-Ki-Ras) a finales de los aos 70.14 15 Durante los aos siguientes, se describieron

centenares de miembros de la superfamilia en todo tipo de eucariotas, desde levaduras a humanos.13 Estructuralmente, los anlisis de cristalografa y resonancia magntica nuclear efectuados sobre distintos representantes de la superfamilia determinaron la existencia de dominios de unin a nucletidos de guanina con una topologa comn. Mediante el estudio de molculas tanto unidas a GDP como a GTP, y sus diferencias, se encontr que existen dos regiones flexibles en torno al carbono del GTP: una primera regin bisagra entre los giros L2 y 2 (que determinan una regin efectora) y una segunda entre los giros L4 y la hlice alfa 2. La regin efectora girara dando lugar a dos estados: el de interaccin con GTP o GDP, mediante la interaccin del fosfato situado en con la Tyr-32 de la protena.16 ..

Existen dos tipos de Protenas G, las protenas G estimuladoras (Gs y Gq) y las protenas G inhibitorias (Gi) La Protena Gs (s, stimulatory G protein) unida a GTP activa a la AC (adenilato ciclasa) aumentando la cantidad de AMPc en el interior celular. La protena Gi (i, inhibitory G protein) unida a GTP inactiva a la adenilato ciclasa, disminuyendo indirectamente la cantidad de AMPc intracelular. La protena Gq unida a GTP activa a la fosfolipasa C, aumentando la cantidad de DAG, IP3 y Ca++ intracelular.

PREGUNTA CUATRO cual es la estructura del receptor LDL? cuya estructura tridimensional

El receptor de LDL est codificado en el cromosoma 19, estando compuesto por 18 exones: Exones 2-6 > Zona de unin a ligando. Est formada por 7 repeticiones de 40 aa ricas en Cistena (6 Cys por repeticin). En esta zona se pueden unir: + 1 molcula de B-100 + Varias molculas de B-48 Exones 7-14 > Zona con homologa con el precursor de EGF. 400 aa. Contiene 3 regiones ricas en Cys.

Exon 15 > Zona glicosilada con enlace O-glicosdico. 58 aa. Exon 16 y 17 > Regin trasmembrana (22 aa) Exon 17 y 18 > Dominio citoplasmtico (50 aa) incluyendo el extremo COOH terminal.

Endocitosis de LDL La toma por las clulas eucariotas del colesterol desde el fluido extracelular constituye uno de los ejemplos mejor estudiados de endocitosis mediada por receptor dependiente de la formacin de vesculas revestidas de clatrina. La mayora del colesterol en la circulacin sangunea est asociado con protenas formando diferentes complejos de lipoprotenas. La lipoprotena de baja densidad o LDLs (acrnimo de Low-Density Lipoprotein) es una de ellas. Las partculas de LDL son internalizadas en la clula a travs de la unin a receptores para LDL (las substancias tales como las partculas LDL que se unen a una molcula receptora especfica de la membrana son denominados ligandos), suceso molecular que pone en marcha el proceso de endocitosis con los receptores de LDL, los cuales se agrupn entonces en las depresiones revestidas de clatrina, que son regiones de la membrana que tienen una red de la protena clatrina yuxtapuesta a la cara citoplasmtica (citoslica) de la membrana plasmtica. La clatrina es un tipo de las varias protenas de revestimiento que dirigen la formacin de vesculas revestidas. Cuando la partcula de LDL se une a su receptor, el complejo receptor-LDL es internalizado (endocitado) por invaginacin formndose una vescula revestida de clatrina. Esta vescula endoctica pierde entonces su cubierta de clatrina antes de fusionarse con el endosoma temprano. En el endosoma temprano, el complejo LDL-receptor se disocia, el pH interno cido de este compartimiento favorece la disociacin de la LDL de su receptor. La mayora de los receptores son reciclados de nuevo a la membrana plasmtica en un endosoma de reciclaje, mientras la partcula LDL ser transportada al lisosoma, donde ser degradada por las enzimas hidrolticas, entre ellas una lipasa cida hidroliza los esteres de colesterol (y triglicridos) y el colesterol libre sale del sistema endosomal para ser llevados a otros compartimentos que incluyen la membrana plasmtica y el retculo endoplasmtico por los que el colesterol extracelular puede ser utilizado por la clula. Algunos receptores al igual que el receptor de la LDL estn constitutivamente concentrados en depresiones revestidas de Clatrina, pero otros aparecen concentrados despus de la unin del ligando. La mayora de los receptores reconocen e interactan con protenas adaptadoras que forman parte de la cubierta de clatrina. Algunos virus entran en la clula a travs de endocitosis mediada por receptor, como el virus de la hepatitis B humano, HBV.

Transporte del colesterol e hipercolesterolemia[editar editar cdigo] La concentracin actualmente aceptada como normal de colesterol en el plasma sanguneo (colesterolemia) de individuos sanos es de 150 a 200 mg/dL. Sin embargo, debe tenerse presente que la concentracin total de colesterol plasmtico tiene un valor predictivo muy

limitado respecto del riesgo cardiovascular global (ver ms abajo). Cuando esta concentracin aumenta se habla de hipercolesterolemia. Dado que el colesterol es insoluble en agua, el colesterol plasmtico slo existe en la forma de complejos macromoleculares llamados lipoprotenas, principalmente LDL y VLDL, que tienen la capacidad de fijar y transportar grandes cantidades de colesterol. La mayor parte de dicho colesterol se encuentra en forma de steres de colesterol, en los que algn cido graso, especialmente el cido linoleico (un cido graso de la serie omega-6), esterifica al grupo hidroxilo del colesterol. Actualmente se reconoce ampliamente el papel causal del colesterol presente en las lipoprotenas de baja densidad (LDL) en la patogenia de la arteriosclerosis. De esta manera, la existencia sostenida de niveles elevados de colesterol LDL (popularmente conocido como "colesterol malo") por encima de los valores recomendados, incrementa el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares (principalmente infarto de miocardio agudo) hasta diez aos despus de su determinacin, tal como lo demostr el estudio de Framingham iniciado en 1948. De manera interesante, el colesterol presente en las lipoprotenas de alta densidad (HDL) ejercera un rol protector del sistema cardiovascular, que por ello se conoce como "colesterol bueno". As, el colesterol tiene un impacto dual y complejo sobre la fisiopatologa de la arteriosclerosis, por lo que la estimacin del riesgo cardiovascular basado slo en los niveles totales de colesterol plasmtico es claramente insuficiente. Sin embargo, y considerando lo anterior, se ha definido clnicamente que los niveles de colesterol plasmtico total (la suma del colesterol presente en todas las clases de lipoprotenas) recomendados por la Sociedad Norteamericana de Cardiologa (AHA) son: Colesterolemia por debajo de 200 mg/dL (miligramos por decilitros): es la concentracin deseable para la poblacin general, pues por lo general correlaciona con un bajo riesgo de enfermedad cardiovascular. Colesterolemia entre 200 y 239 mg/dL: existe un riesgo intermedio en la poblacin general, pero es elevado en personas con otros factores de riesgo como la diabetes mellitus. Colesterolemia mayor de 240 mg/dL: puede determinar un alto riesgo cardiovascular y se recomienda iniciar un cambio en el estilo de vida, sobre todo en lo concerniente a la dieta y al ejercicio fsico.

En sentido estricto, el nivel deseable de colesterol LDL debe definirse clnicamente para cada sujeto en funcin de su riesgo cardiovascular individual, el cual est determinado por la presencia de diversos factores de riesgo, entre los que destacan: Edad y sexo. Antecedentes familiares. Tabaquismo. Presencia de hipertensin arterial. Nivel de colesterol HDL.

En personas con riesgo cardiovascular alto, es decir, aquellas con una probabilidad de ms de un 20% de sufrir un evento cardiovascular mayor o letal en un periodo de 10 aos, tales como pacientes diabticos o que previamente hayan tenido uno de estos eventos, la recomendacin actual es mantener un nivel de colesterol LDL menor a 100 mg/dL. Incluso en los pacientes que se catalogan de muy alto riesgo se recomienda un colesterol LDL igual o menor a 70 mg/dL. En Espaa la mxima concentracin recomendada de colesterol en sangre es ms elevada que la aceptada internacionalmente y basada en la evidencia cientfica, como lo indica la Sociedad Espaola de Arteriosclerosis, quiz debido a que el riesgo cardiovascular global en Espaa es ms bajo:[cita requerida] Colesterol por debajo de 200 mg/dL: bajo riesgo. Colesterol entre 200 y 300 mg/dL: riesgo intermedio. Colesterol mayor de 300 mg/dL: alto riesgo.

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad gentica autosmica dominante causada por mutaciones en el gen que codifica el receptor de LDL (rLDL) localizado en el cromoso ma 191. La consecuencia de este trastorno es una reduccin importante en el nmero de receptores funcionales para las LDL a nivel heptico, por lo que se produce un aumento en las concentraciones plasmticas de colesterol transportado en las lipoprotenas de baja densidad (c-LDL), asociado al depsito de colesterol en los tendones y al desarrollo de enfermedad cardiovascular prematura, especialmente cardiopata isqumica2. La HF ha sido descrita en todo el mundo, y afecta a uno de cada 400-500 sujetos en su forma heterocigota y a 1 por cada 1.000.000 de habitantes en su forma homocigota3. En nuestro pas, nuestro grupo describi un caso clnico de HF en 1979, aunque no se realiz un estudio gentico especfico y el paciente no pudo ser tratado adecuadamente porque se careca de tratamiento hipolipemiante efectivo4. En esta comunicacin, describimos el primer caso de HF con diagnstico gentico en Chile, asociado con una buena respuesta al tratamiento hipolipemiante combinado de simvastatina y ezetimiba.

La hipercolesterolemia es el aumento del nivel de colesterol en sangre por encima de los valores considerados normales. Cuando hablamos de hipercolesteroleromia nos referimos, por defecto, al colesterol que va dentro de las LDL o colesterol "malo". Los valores normales de colesterol (colesterol total) los establecemos por debajo de 200 mg/dL (= 52 mmol/L). Los valores normales de colesterol de las LDL van a definirse segn el riesgo cardiovascular de aquel individuo. No existe una cifra de colesterol LDL en sangre por debajo de la cual el individuo est totalmente protegido de padecer una enfermedad cardiovascular. En un individuo en el que existan otros factores de riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular (por ejemplo, diabetes, hipertensin, o tabaquismo), unas cifras menores de colesterol LDL

pueden ser ms dainas que en otro individuo sin esos mismos factores de riesgo. En general, pues, cuanto mayor es el riesgo de un individuo, ms baja debera ser la cifra de colesterol LDL. En trminos epidemiolgicos y de disminucin del riesgo cardiovascular sera ideal que nuestro colesterol LDL estuviese siempre por debajo de 130 mg/dL (= 34 mmol/L). La hipertrigliceridemia es el aumento del nivel de triglicridos en sangre por encima de los valores considerados normales. Al igual que para el colesterol, no hay una cifra frontera de normalidad. Pero en base al riesgo cardiovascular asociado establecemos como valores normales el tener unos triglicridos por debajo de 150 mg/dL (= 17 mmol/L); y desde un punto de vista del riesgo de padecer una pancreatitis, los valores de triglicridos deberan no superar nunca los 400 mg/dL (= 4,5 mmol/L). La hipoalfalipoproteinemia es la disminucin del colesterol de las HDL en sangre. Los estudios indican que los valores de normalidad del colesterol de las HDL son cifras por encima de 40 mg/dL (= 10 mmol/L).

Se consideran los siguientes grados de hipercolesterolemia: Nivel ideal: menor de 200 mg/dl Colesterol ligeramente elevado: entre 200 y 240 mg/dl Colesterol moderadamente elevado: entre 240 y 300 mg/dl Colesterol muy elevado: por encima de 300 mg/dl.