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2 Fibrosis Quistica
2 Fibrosis Quistica
Universidad de Chile Facultad de Medicina Departamento de Pediatra y Ciruga Infantil Servicio Salud Metropolitano Norte Hospital Clnico de Nios Roberto Del Ro
NBD1
DominioR
Citoplasma
Cromosoma 7
El gen de la FQ13 se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 7; la zona que lo contiene ha sido completamente clonada y mapeada, de un tamao de 250kb con 27 exones, con un rango de 38 a 724kb, codifica una protena de 1480 amino-cidos que se ha llamada Protena Transportadora de Transmembrana (CFTR), esta se localiza en el polo apical de las clulas epiteliales. Es una glicoprotena cuya funcin es actuar como canal de cloro, est constituida por dos regiones transmembrnicas (hidrofbicas) separadas por una regin de unin al ATP, regin NBF (NBF-1), y una subunidad reguladora R (hidrfila), seguidas por otra regin NBF (NBF-2). La primera mutacin encontrada fue la F508, localizada en el dominio NBD1, presente en alrededor del 75% de la poblacin caucsica14, corresponde a la falta de tres pares de bases en el exn 10, lo que se traduce en la deleccin de fenilalanina en la posicin 508 de la protena. Posteriormente se han descrito
ms de 1500 mutaciones clasificadas en 5 tipos, lo cual determina su mayor o menor severidad. Adems se han encontrado ms de 150 haplotipos. Clases de mutaciones: Clase I No hay sntesis de protena: G542X, 394delTT, 1717-1GA. Clase II Bloqueo de la correcta traduccin y alteracin de su localizacin en el aparato de Golgi, como resultado es retenida en el retculo endoplsmico y eventualmente degradada por los mecanismos de control de calidad: F508, N1303K Clase III Protenas mutadas incapaces de abrirse al estmulo del AMPc: G551D. Clase IV Afecta la conductancia del Cloro, no lo reconoce: R117H, R334W Clase V Reducidos niveles de protena: A455E, 3849+10kbCT. Las mutaciones I, II y III estn asociadas a insuficiencia pancretica (IP), en la IV tiene reducido el flujo a travs del canal; pero hay suficiente actividad residual como para dar un fenotipo de suficiencia pancretica (SP). En caso de haber un alelo con mutacin IP y el otro con SP, el segundo es suficiente para dar SP.
La CFTR es una protena localizada en el polo apical de las clulas de los conductos en bronquios, pncreas, intestino, hgado, vasos deferentes y glndulas sudorparas, se ha encontrado tambin en la membrana basolateral de las clulas de los conductos sudorparos; su funcin es transportar el in cloro desde el interior de la clula hacia el exterior, es un canal dependiente de AMPc. Est anclada a la capa lipdica de la clula por dos dominios hidrofbicos, MSD1 y MSD2, los dos nucletidos unidos a los dominios, NBD1 y NBD2, son los que presumiblemente interactuan con la adenosin-trifosfato (ATP), el dominio R tiene mltiples sitios potenciales para fosforilacin por adenosin-monofosfato (AMPc),dependiente de proteinkinasa A (PKA) y proteinkinasa C (PKC). La presencia de esta protena alterada impide el normal flujo del cloro y su acumulacin intracelular produciendo un reingreso exagerado de sodio y agua que lleva al espesamiento de las secreciones, lo que desencadena la patologa que caracteriza esta enfermedad. Clnica La presentacin del fenotipo depende del genotipo con sus mltiples combinaciones de mutaciones, adems de la influencia del medio ambiente gentico del individuo y de su medio ambiente externo. Hay una alta correlacin entre genotipo e insuficiencia pancretica, generalmente las mutaciones menos comunes estn asociadas a suficiencia pancretica, en cambio no se puede predecir el fenotipo pulmonar en base al genotipo 16,17,18,19. Algunas mutaciones que se traducen en una funcin residual de CFTR estn ligadas a enfermedad de un rgano tales como enfermedad pulmonar de instalacin tarda, ausencia bilateral congnita de los vasos deferentes o pancreatitis idioptica45. Es necesario hace notar que debe considerarse como Fibrosis Quistica clsica, aquella con niveles de test del sudor altos, compromiso pulmonar severo, progresivo, de instalacin temprana, rinosinusitis, sndrome de mala-absorcin e infertilidad masculina. Se ha denominado como Fibrosis Quistica no clsica o enfermedad vinculada a FQ aquella con al menos una mutacin del gen de FQ, lo que le confiere funcin parcial a la protena
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Clase I
Clase II
Clase III
Clase IV
Clase V
La incidencia de las diferentes mutaciones vara segn la etnia y por lo tanto la presentacin clnica. Riesgo Portacin Caucsicos 1/25 Judo Ashkenazi 1/29 Chilenos15 1/33 Hispano 1/48 Afro-Americano 1/65 Asitico 1/150 Probabilidad Portacin 4.0 % 3.4% 3.0% 2.8% 1.5% 0.7%
CFTR, generalmente no tienen sndrome de maladigestin por estar preservada la funcin exocrina y por lo tanto mejor estado nutricional, con niveles de test del sudor discretamente altos o normales, enfermedad pulmonar de instalacin tarda y de menor severidad, rinosinusitis y azoospermia, con clara mejor sobrevida 45,46 . Actualmente la investigacin de genes modificadores de la severidad de enfermedades monogenticas, como la FQ, est en desarrollo en tres estudios en Norte Amrica, con la esperanza de entender mejor las causas genticas no-CFTR de mayor o menor severidad del fenotipo frente al mismo genotipo CFTR20. Compromiso respiratorio Se sabe que el compromiso est presente al nacimiento con inflamacin de la va area, ste se ve agravado por el espesamiento de las secreciones bronquiales, las cuales son el lugar ideal para el crecimiento de grmenes no habituales que inducen una respuesta inflamatoria, principalmente en base a polimorfonucleares, los cuales liberan enzimas proteolticas y radicales libres que destruyen el parnquima pulmonar, llevando a la prdida de la estructura elstica, con lo cual se producen bronquiectasias y fibrosis, que llevan a la insuficiencia respiratoria y la muerte21. El estudio bacteriolgico de las secreciones demuestra que el germen ms frecuente desde los primeros aos hasta la adolescencia es el Staphylococcus aureus, alcanzando hasta un 60% de presencia, la Pseudomonas aeruginosa va aumentando desde los primeros aos, 30%, hasta 60 a 80% en adultos, siendo el grmen que mayor respuesta inflamatoria desencadena, pasando de repetidas infecciones aguda a la infeccin crnica22, concordando con la aparicin de la forma mucoide, donde las colonias se rodean de alginato, un exopolisacrido, ubicndose de preferencia en va area perifrica. Otro grmen frecuentemente encontrado es el Haemophilus influenzae y menos frecuentes la Stenotrophomonas maltophilia, Burkorderia cepacea y otros bacilos Gram negativos. A medida que se tienen mejores mtodos de diagnostico bacteriolgico, se ha logrado demostrar
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que otros grmenes tienen un rol muy importante en la evolucin pulmonar, principalmente las Mycobacterias avium, abscessus y otras. El compromiso pulmonar progresivo deriva en insuficiencia con hipoxemia e hipercapnia con cor pulmonar en etapa terminal. Dentro de las complicaciones infrecuentes est el pneumo-trax, el pneumo-mediastino y la hemoptisis severa. Todas ellas de difcil manejo, ya que se presentan en enfermos graves con enfermedad severa. La aspergillosis broncopulmonar alrgica es una complicacin excepcional. Compromiso de cavidades perinasales Los enfermos con fibrosis qustica desarrollan cambios inflamatorios de la mucosa rinosinusal que puede llevar a engrosamiento, acumulacin de lquido y poliposis23, siendo un reservorio de grmenes patgenos con difcil llegada para los antibiticos. Se sabe que, an en portadores de una mutacin de fibrosis qustica, la prevalencia de rinosinusitis es ms alta que en aquella poblacin no portadora24. El clearence mucociliar en nios con esta patologa es normal y slo se altera en adultos, secundariamente a infecciones a repeticin25,26. Compromiso pancretico Comienza durante el periodo de gestacin con el espesamiento de las secreciones pancreticas y el aumento de la presin retrograda hacia el parnquima que comienza a autodigerirse, induciendo a la aparicin de quistes y fibrosis progresiva, con lo cual se produce insuficiente produccin y llegada al intestino de enzimas pancreticas. Se sabe que con un 5% de produccin que llegue al intestino, puede haber una absorcin adecuada con una ingesta normal. La insuficiencia pancretica est presente en el 75 a 90% de los enfermos. La diabetes secundaria al compromiso fibrtico de los islotes de Langerhans, llamada diabetes relacionada con fibrosis qustica es ms comn en adolescentes y adultos con enfermedad ms severa, con
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mayor compromiso pulmonar, ms exacerbaciones y peor estado nutritivo. La Diabetes Relacionada con Fibrosis Quistica (CFRD en ingles) empeora el pronstico de sobrevida, la funcin pulmonar y el estado nutricional. Est presente en el 5 a 10% de los nios, llegando a 25% en adolescentes, 30 a 40% en adultos jvenes y alcanzando el 70% a los 50 anos, especialmente en adultos con IP y la correlacin genotipofenotipo es alta27,28,29,30. Esta diabetes da complicaciones micro y macrovasculares, aunque la retinopata y nefropata son menos frecuentes que en otros tipos de diabetes31. Los pacientes con severa enfermedad heptica tienen mayor riesgo de desarrollar CFRD31. En los enfermos con SP es posible que se produzca pancreatitis aguda a repeticin, siendo esta patologa, a veces, la voz de alerta para el diagnstico, en IP la pancreatitis tiene una incidencia de menos del 2%32. Compromiso digestivo El espesamiento de las secreciones del intestino unido a la falta de enzimas que producen una mala-digestin y secundariamente una mal-absorcin de los alimentos, se manifiesta ya en el periodo de gestacin con obstruccin del intestino, perforaciones y peritonitis meconial, pudindose ver calcificaciones en el peritoneo en las ecografa. En el recin nacido puede presentarse como ilio meconial (IM)33 o eliminacin tarda del tapn meconial y en nios y adultos puede manifestarse como el sndrome de obstruccin del intestino distal (SOID)34 , el cual se presenta en genotipos severos. La presencia de IM se ha sindicado como uno de los factores que empeoran el pronstico, asociado a menor estatus pulmonar, adquisicin de Pseudomonas aeruginosa y menor sobrevida. La mayor complicacin del sndrome de mala-absorcin es la desnutricin crnica, la cual est asociada a mayor declinacin de la funcin pulmonar35. Compromiso nutricional La desnutricin crnica que acompaa al sndrome de mala-absorcin por
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maladigestin, secundario a la IP, puede manifestarse antes de los seis meses de vida con edema, hipoalbuminemia, anemia y acrodermatitis enteroptica36, agravado con la falta de ingesta adecuada de alimentos y enzimas pancreticas por desconocimiento del diagnstico, es necesario puntualizar que en esas condiciones el test del sudor ser falsamente negativo. Las infecciones pulmonares y el mayor trabajo respiratorio en las exacerbaciones agravan la desnutricin. El estado nutricional est relacionado directamente con la funcin pulmonar. Compromiso heptico Por el mismo mecanismo de obstruccin, se produce dao heptico que va desde hgado graso hasta cirrosis, condicionando hipertensin portal, vrices esofgicas y sangramiento digestivo de difcil manejo. El compromiso severo de este rgano es probablemente la segunda causal de mortalidad en esta enfermedad37. Los antecedentes de IM e IP son predictivos de compromiso heptico, no as las mutaciones involucradas ni la severidad de enfermedad respiratorias; la mayor incidencia est en la primera dcada de la vida llegando a un 41% a los 12 aos38,39. El compromiso puede llegar a la cirrosis y a la necesidad de un transplante heptico. Compromiso genital El 98% de los varones con FQ son infrtiles por ausencia bilateral congnita de vasos deferentes, en algunos casos sta es la nica manifestacin de la enfermedad, estando esta condicin asociada a mutaciones menos severas40. Adems se ha demostrado dficit de hormonas sexuales en varones con adolescencia tarda por enfermedad severa en esa etapa de la vida, constituyendo un higonadismo, lo que ha sido sindicado como un factor contribuyente a la osteoporosis y osteopenia en FQ masculina, encontrndose niveles ms bajos de estas hormonas en estos adolescentes con FQ que en los controles normales, los enfermos ms saludables en el periodo de la adolescencia no tienen esta condicin.
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En mujeres slo se ve dificultad para embarazarse debido al espesamiento de las secreciones en el cuello uterino, rara vez hay ausencia congnita de tero y vagina41. Compromiso seo En adultos con fibrosis qustica la menor densidad mineral sea (BMD en ingles) est asociada a: Portacin homo o heterocigoto de F508, en discusin Sexo masculino, en aquellos enfermos con menor produccin de hormonas sexuales masculinas Enfermedad pulmonar severa y desnutricin42,43 Diabetes Insuficiencia pancretica Glucocorticoides En menores edades se debe sospechar, si hay compromiso severo pulmonar y nutricional o en caso de abandono o falta de tratamiento adecuado44. Glndulas sudorparas En el tbulo de la glndula sudorpara se produce un bloqueo del reingreso de cloro a la clula, lo que induce una mayor cantidad de ste electrolito y de sodio en el sudor, manteniendo el volumen de agua inalterado45,46. El mayor contenido de sodio y cloro en el sudor hace que en momentos de gran sudoracin, se produzca deshidratacin hipotnica con riesgo de vida si no se corrige rpidamente. La prevencin debe ir dirigida especialmente a momentos de fiebre y a deportistas en pocas de calor. Diagnstico Es fundamental que se realice en forma precoz ya que el pronstico est directamente relacionado con ello, hay cuatro instancias para realizarlo. I.- Diagnstico prenatal: analizando el DNA de clulas de vellosidades corinicas o de lquido amnitico. Se realiza si los padres son portadores o si existe un hermano con FQ47.
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II.- Screening neonatal: basndose en el hecho que los niveles sricos de tripsina de aquellos enfermos con insuficiencia pancretica pueden llegar a ser hasta ocho veces lo normal se puede estudiar tripsina, tripsingeno o complejo tripsina1antitripsina; el primer estudio se realiza entre el primero y quinto da, si es positivo se repite entre la segunda y la octava semana, si se mantiene elevado se hace test del sudor y estudio gentico. Est implementado en muchos pases desarrollados y la mayora de los estados (37) de Estados Unidos48,49. En Chile donde la edad promedio de diagnstico es muy tarda, el sub-diagnstico estimado en 50% o ms y donde ya existe un screening montado para todos los recin nacidos para hipotiroidismo y fenilquetonuria, sera esencial tenerlo dado que el 100% de los nios nace en maternidades o son llevados all inmediatamente despus de su nacimiento. III.- Test del sudor: la iontoforesis de pilocarpina por el mtodo de Gibson y Cooke50, continua siendo el gold standard que permite medir los valores de sodio y cloro en el sudor; en el tbulo de la glndula sudorpara est bloqueado el reingreso de cloro a la clula, por lo cual tampoco lo hace el sodio, tenindose un sudor con mayor cantidad de estos electrolitos. Se considera los siguientes valores: Positivo: >60 meq/lt Limtrofe: 40 a 59 meq/lt Negativo: <40 meq/lt Estudios realizados relacionando test del sudor y DNA simultneos han postulado nuevos valores: positivos iguales o superiores a 40 meq/lt, limtrofe 30 a 39 meq/lt y negativos inferiores a 30; estos mismo estudios han demostrado que los valores en heterocigotos, siendo negativos, son estadsticamente superiores a los no portadores51. Se debe solicitar el test del sudor, a partir de las 4 semanas de vida, en: SBOR o Neumona recurrente Tos crnica de causa no determinada Retardo del crecimiento Desnutricin crnica leo meconial Ictericia neonatal prolongada
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