TEMA 8: DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO

El desarrollo del SN es un proceso muy complejo que se inicia en las primeras semanas de la vida embrionaria, cuando algunas clulas del embrin quedan determinadas para formar el tejido nervioso. El SN, al igual que la piel, se desarrolla a partir del ectodermo, que es una de las tres capas embrionarias al inicio de la gestacin. El proceso de desarrollo se lleva a cabo en diversas fases durante las que el SN es una estructura extremadamente dinmica, con una gran capacidad de cambio. Cada una de las fases del proceso requiere una gran precisin y de su correcta ejecucin depende la organizacin y el funcionamiento posterior del SN. MARCANDO EL TERRITORIO DEL SISTEMA NERVIOSO: NEURULACIN DEL EMBRIN Morfognesis del individuo: proceso general de la adquisicin de la forma y caractersticas generales de la especie. Este proceso comienza en la fecundacin con la formacin del cigoto, que da paso al desarrollo embrionario-fetal. (Figura 8.1) La morfognesis del SN comienza en un periodo muy temprano de la vida (3 semana embrionaria). Anterior a esto el embrin es un disco formado por 2 capas de clulas (epiblasto e hipoblasto) (Figura 8.1) Gastrulacin: Es una fase embrionaria que se inicia al comienzo de la 3 semana en la que se forman las capas embrionarias de las que se desarrollarn todos los rganos corporales, incluido el SN. Este proceso se inicia al producirse una invaginacin (el ndulo primitivo y la lnea primitiva) en la parte dorsal del disco embrionario dando paso a una gran movilizacin de clulas hacia el interior del disco. Consecuencia de la movilizacin Se forma una capa embrionaria intermedia por lo que el disco embrionario pasa a estar formado por 3 capas (Figura 8.1): Endodermo: es la capa ms interna del disco embrionario y de sus clulas se originan el sistema digestivo, respiratorio y algunas glndulas. Mesodermo: es la capa intermedia y de ella derivan los tejidos cartilaginoso, seo y muscular, la dermis de la piel, el corazn, los vasos y las clulas sanguneas, los riones y el sistema reproductor. Ectodermo: es la capa ms externa del disco embrionario y de l derivan la epidermis de la piel y el SN

Entre estas 3 capas embrionarias se establece una gran interaccin y a partir de ellas comienzan a desarrollarse todas las estructuras del organismo.

Figura 8.1

Neurulacin del embrin: proceso mediante el cual el SN se origina del ectodermo. Consiste en que una parte del ectodermo queda determinada como tejido neural y se forman las primeras estructuras neurales embrionarias. Este proceso tiene 2 pasos consecutivos: La induccin neural, en este primer paso se marca el territorio neural del ectodermo. Se forman las estructuras neurales iniciales (tubo neural y cresta neural) a partir de las cuales se desarrollarn todas las que configuran el SN.

El Comienzo es la Induccin Neural del Ectodermo Induccin Neural consiste en que una parte del ectodermo queda determinada como tejido del que se originar el SN, es decir, como neuroectodermo. Este proceso tiene lugar cuando en el mesodermo se forma la notocorda prolongacin precursora de la columna vertebral que define el eje cfalo-caudal del embrin (Figura 8.1), la cual establece con el ectodermo una intensa interaccin fundamental para el proceso de la induccin neural. Los datos apuntan a que, la parte del mesodermo que contiene la notocorda enva unas seales inductoras al ectodermo desencadenando su diferenciacin como neuroectodermo (modelo ms slido actualmente). Investigaciones de Spemann, propone que: En el desarrollo normal del embrin el mesodermo va a provocar la induccin neural de una parte del ectodermo mediante seales inductoras y el resto del ectodermo, al no recibir estas seales, se desarrolla como tejido epidrmico (piel) y no como SN. Pero, en los ltimos 20 aos se ha perfilado un modelo de accin de las seales inductoras neurales que es algo ms complejo que el propuesto por Spemann. Se considera que: La primera accin del mesodermo est dirigida por unas molculas (las protenas morfogenticas seas) que promueven la diferenciacin del ectodermo en tejido epidrmico, al mismo tiempo que inhiben activamente su determinacin neural. Esta inhibicin hace que para que se produzca la induccin neural deban actuar (ahora s) las seales inductoras que neutralizarn las protenas indicadas promoviendo as la determinacin neural del ectodermo. Otra explicacin alternativa: El destino del ectodermo, por defecto, es desarrollarse como neuroectodermo, y el hecho de que esto no sea as se debe a que actan seales inhibitorias que impiden la neurulacin de una parte del ectodermo y lo convierten en tejido epidrmico. De cualquier modo, lo esencial es que, con la induccin neural se establecen los lmites del neuroectodermo. Seguidamente, en este proceso de interaccin, el mesodermo promueve la proliferacin (el nacimiento de las clulas por mitosis sucesivas) de las clulas del neuroectodermo formndose una placa neural ms gruesa en la superficie dorsal media del disco embrionario (18 das embrionarios 18E). (Figura 8.4). Esta placa es la precursora del SN, sus clulas han quedado determinadas para desarrollarse como clulas nerviosas y formarn tejido nervioso. Adems, en esta primera fase de la neurulacin se produce la regionalizacin (identidad a las distintas regiones, quedan determinadas para formar un determinado tejido nervioso) de la placa neural. Tras esta regionalizacin la placa sigue su proceso de cambio.

Figura 8.4

La Placa Neural forma un Tubo y una Cresta Neurales 2 paso de la neurulacin consiste en transformar la placa neural en 2 estructuras: - Tubo neural - Cresta neural Este proceso comienza cuando la placa neural se pliega sobre s misma y aparece en la lnea media un surco neural flanqueado por 2 pliegues (Figura 8.5). Estos pliegues neurales se fusionan en la zona medial de la placa y van cerrando el surco formando un tubo neural hueco.

Las aperturas transitorias (neuroporos rostral y caudal) al final de la 4ta semana desaparecen porque el tubo neural ha terminado de fusionarse completamente. El cierre de los neuroporos es una fase muy importante el desarrollo del embrin porque si no se realiza correctamente se producen una gran variedad de malformaciones congnitas. - Fallo en el cierre del neuropopro caudal: produce malformaciones en la mdula espinal, denominadas malformaciones de espina bfica - Fallo en el cierre del neuroporo rostral: produce malformaciones en el encfalo (anencefalia) y en el crneo, que queda escindido. Las alteraciones en el cierre del tubo neural pueden ser debidas a mutaciones genticas o a la intervencin de factores ambientales que alteran el proceso de induccin y/o fusin del tubo. Al cerrarse el tubo neural, la parte externa de cada pliegue neural se separa del tubo y del ectodermo adyacente. Estas dos zonas escindidas de los pliegues neurales se fusionan y forman una estructura que se denomina cresta neural (Figura 8.5C). La cresta se sita entre el tubo neural y el ectodermo, ocupando una posicin, primero dorsal y despus lateral al tubo neural.

Figura 8.5

SE ESTABLECEN LOS LMITES: FORMACIN DE LAS DIVISIONES DEL SISTEMA NERVIOSO En el curso del desarrollo del tubo neural se van a originar todas las neuronas y las clulas gliales que formarn el SNC, mientras que en la cresta neural se originarn, adems de otras, las clulas del SNP. Este proceso se lleva a cabo por la sucesin de una serie de fases, denominadas fases del desarrollo. Desarrollo del Tubo Neural: se forman las vesculas enceflicas Las divisiones del SNC comienzan a esbozarse en un periodo muy temprano del desarrollo. A partir de que se cierra el neuroporo rostral se inicia un periodo de transformacin rpida del tubo neural en el que se esbozan la forma y los lmites de las diferentes divisiones del SNC.

CUARTA SEMANA Porsencfalo (anterior) Mesencfalo (medio) Romboencfalo (forma de rombo)

QUINTA SEMANA Telencfalo Diencfalo Mesencfalo Metencfalo Mielencfalo

SIGUIENTES SEMANAS Hemisferios cerebrales Tlamo, hipotlamo, subtlamo y epitlamo. Mesencfalo Puente y Cerebelo Bulbo

El proceso de transformacin comienza con la dilatacin del tubo neural en la regin ceflica. Figura 8.6

Al final de la 4 semana el tubo neural se ha empezado a curvar por las flexiones mesenceflica y cervical y se aprecian 3 vesculas en esta regin el prosencfalo, el mesencfalo y el rombencfalo. Lmina terminal: limite anterior del tubo neural en este periodo. - En el prosencfalo se distinguen ya 2 abultamientos laterales que son las vesculas pticas. - En el rombencfalo se extiende la zona caudal del tubo neural (la futura medula espinal). En la 5 semana - El prosencfalo se divide en 2 vesculas: Telencfalo (anterior) se esbozan los hemisferios cerebrales al formarse 2 vesculas laterales que sobrepasan la lmina terminal. Diencfalo (entre) se denomina as porque est situada entre el telencfalo y el mesencfalo. - En esta semana el mesencfalo permanece como una nica vescula.

En el rombencfalo se producen varias trasformaciones: se establece el lmite con el mesencfalo al formarse el istmo el rombencfalo se divide en 2 vesculas 1. Metencfalo (ms all de): se forma la flexin pontina que plegar el metencfalo hacia atrs contra el mielencfalo 2. Mielencfalo (mdula)

El interior hueco del tubo neural a lo largo de las vesculas ceflicas y de la zona caudal (mdula espinal) configura las cavidades del futuro sistema ventricular (ventrculos enceflicos y canal de la mdula espinal) (Figura 8.6) El tubo neural se segmenta: factores que establecen los lmites En las primeras semanas del desarrollo embrionario humano, el tubo neural presenta un patrn caracterstico de segmentacin: - Las vesculas anteriores estn divididas en segmentos llamados neurmeros, que desaparecern en el desarrollo posterior. - En el romboencfalo se delimitan una serie de segmentos abultados llamados rombmeros (Figura 8.7) son como unidades repetidas pero con identidad propia, marcados por el patrn regular de entradas y salidas de los nervios craneales. - Esta segmentacin tambin es evidente en la zona caudal del tubo neural en la que comienzan a formarse los ganglios espinales. Figura 8.7 Esta segmentacin, en el eje antero-posterior es continuacin del proceso de regionalizacin y est dirigida por la expresin de genes hometicos que progresivamente van marcando la identidad de las distintas regiones del encfalo embironario. Estos genes, denominados genes homeobox o genes Hox, se expresan en el tubo neural en el mismo orden lineal en el que estn en los cromosomas y cuyo patrn espacial de expresin establece que cada rombmeros es un compartimento repetido, pero separado de los adyacentes y con identidad propia.

La expresin de los genes Hox en los rombmeros est relacionada con la diferenciacin de las neuronas reticulares y las neuronas de los ncleos sensoriales y motores de los nervios craneales. Esta expresin, no solo han de seguir un patrn espacial adecuado, sino tambin un adecuado ritmo temporal; porque si se producen alteraciones espacio-temporales aparecen malformaciones en el desarrollo del SN.

Se establece el Patrn Dorso-Ventral en el tubo neural: regionalizacin funcional Se establece en gran parte de la extensin del tubo neural un patrn dorso-ventral, que diferencia y separa las clulas que llevarn a cabo funciones sensoriales de las que intervendrn en la coordinacin motora. Este patrn determina que las clulas que van a desempear funciones motoras ocupen una posicin ventral en el tubo neural y que las que se ocuparn de funciones sensoriales se ubiquen en posicin dorsal. Figura 8.8

El patrn dorso-ventral tambin se establece por mecanismos de induccin. (Figura 8.8) las seales inductoras dorsalizantes provienen del ectodermo dorsal a la cresta neural e inducen la diferenciacin de la placa alar (techo) de las clulas que intervendrn en la coordinacin sensorial y de la cresta neural, mientras que las seales inductoras ventralizantes provienen de la notocorda e inducen la diferenciacin de la placa basal (desde el diencfalo hasta la mdula espinal) de las clulas que intervendrn en la coordinacin motora. Surco limitante: separa las placas alar y basal. Las 5 vesculas segmentadas originan las divisiones y estructuras del SNC A las 5 semanas un embrin humano tiene 5 vesculas enceflicas y una prolongacin caudal del tubo neural, que se han segmentado y han adquirido una regionalizacin funcional general (dorsal: sensorial ventral: motora) En las prximas semanas del desarrollo, las clulas de la pared de estas vesculas y de la zona caudal del tubo neural llevarn a cabo un acelerado proceso de divisin y la pared se ir engrosando. Se produce un crecimiento diferencial (no homogneo) en las diferentes zonas, lo que provocar la aparicin secuencial de las diversas estructuras que forman las distintas divisiones del SNC maduro. El engrosamiento de la pared de las distintas vesculas provocar la formacin de las divisiones del encfalo y sus distintas estructuras.

Figura 8.10

En el telencfalo de los hemisferios cerebrales primitivos se formarn la corteza cerebral y las estructuras subcorticales. En el diencfalo se formarn sus 4 componentes tlamo, hipotlamo, subtlamo y epitlamo. En el mesencfalo se formarn los colculos. El posterior desarrollo de la zona dorsal del mesencfalo con influencia del mesencfalo adyacente provocar el desarrollo del cerebelo. En la zona ventral del mesencfalo se desarrollarn las estructuras del puente. El mielencfalo formar el bulbo raqudeo. El engrosamiento de la zona caudal del tubo neural provocar la formacin de la mdula espinal.

Desarrollo de la Cresta Neural: formacin del SNP La cresta neural, que se extiende desde la vescula dienceflica hasta el extremo caudal del tubo neural, es la que origina el SNP. Al comienzo de su desarrollo se sita dorsal al tubo neural y despus se parte en 2 mitades que se colocan a cada lado del tubo en interaccin con el mesodermo subyacente. El mesodermo que bordea el tubo neural est segmentado en bloques llamados somitas unidades precursoras de la musculatura axial y del esqueleto. A partir de la 4-5 semana las clulas de la cresta neural, agrupadas junto a los somitas a ambos lados de la regin caudal del tubo neural, formarn los ganglios espinales que se localizarn a intervalos regulares (marcados por los somitas) a lo largo de la regin caudal del tubo neural. Esta organizacin segmentada (1 somitas 2 ganglios espinales) establece la organizacin segmentada madura de la mdula espinal. Hacia la 6 semana del desarrollo se producir la unin entre estos ganglios perifricos derivados de la cresta neural y la mdula espinal, comenzando a adquirir su organizacin madura caracterstica.

Figura 8.11 Las clulas de los ganglios espinales, situadas en el margen dorso-lateral de la mdula espinal, empiezan a extender 2 prolongaciones: una hacia la periferia (centrfuga). Las prolongaciones centrfugas se unen a los axones en crecimiento de las clulas del asta ventral de la mdula espinal que se dirigen hacia los somitas y juntos forman los nervios espinales. otra central (centrpeta) que se dirige hacia el asta dorsal de la mdula espinal. Las prolongaciones centrpetas forman las races dorsales de los nervios espinales.

La formacin de los ganglios craneales no parece depender de la interaccin con el mesodermo, pero al igual que la de los ganglios del SN autnomo, siguen procesos similares a los que se producen en los ganglios espinales.

Resumen: La descripcin de la morfognesis de las 2 partes del SN explica en trminos embriolgicos que el SNC y el SNP son 2 sistemas separados, ya que cada uno se origina de una zona distinta de la placa neural, pero tambin que su separacin anatmica no es total y que mantienen una constante interaccin funcional. FASES DEL DESARROLLO La morfognesis se lleva a cabo por la sucesin de una serie de fases que requieren una gran precisin. Estas fases son secuenciales para cada clula, pero coexisten en el SN en desarrollo si se comparan clulas de diversas estructuras. Proliferacin celular Es la fase en la que nacen las clulas (neuronas y clulas gliales) que componen el SN. Dnde estn las Madres? Zonas Proliferativas Neuroepitelio: delgada capa de tejido que forma la pared del tubo neural en la 4 semana del desarrollo. Est formado por clulas germinales embrionarias llamadas clulas madre del SN

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(porque slo originarn clulas nerviosas), que a partir del cierre del neuroporo rostral del tubo comienzan la fase de proliferacin celular (gran actividad mittica). Figura 8.12 Durante la mitosis las clulas madre se sitan en la zona ventricular mientras que en el periodo intermittico ocupan la zona marginal. Esta distribucin aporta al neuroepitelio una apariencia de estar formado por capas (pseudoestratificada). De las divisiones rpidas de las clulas madre nacen clulas progenitoras que tambin se dividen con gran rapidez. Estas divisiones se producen en la zona ventricular del neuroepitelio. La zona marginal est formada por clulas en periodo de interfase. (Figura 8.13) Las divisiones mitticas de las clulas progenitoras originan en principio otras clulas progenitoras y, tras varias divisiones, stas realizan una ltima divisin que produce neuronas inmaduras (no se dividen ms) o glioblastos (si pueden dividirse durante toda la vida).

Muchos de los glioblastos que se originan en la zona ventricular se diferencian en un tipo de gla llamada gla radial que es caracterstica de esta zona durante el periodo embrionario. Gran parte de la proliferacin celular se produce en la zona ventricular de las diferentes regiones del tubo neural: - Zona ventricular las clulas se dividen sucesivamente hasta que han proliferado una gran cantidad de las neuronas inmaduras que formarn las diferentes estructuras del SNC y muchos glioblastos (esto es lo visto hasta ahora).

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Pero, hay otras zonas proliferativas: - Zona Subventricular Segunda zona proliferativa en el neuroepitelio del telencfalo. Se forma sobre la zona ventricular con clulas progenitoras y glioblastos que se desplazan a ella en un periodo temprano del desarrollo y en ella nacen neuronas inmaduras de pequeo y mediano tamao y la gran mayora de las clulas gliales. Esta zona es adems fundamental porque en ella nacen neuronas en la edad adulta. - Capa granular externa Segunda zona proliferativa del cerebelo. Se forma en la zona externa del neuroepitelio del cerebelo. En ella proliferan las neuronas inmaduras que se diferenciarn en clulas granulares y el resto de interneuronas del cerebelo. (La primera zona proliferativa del cerebelo es la tpica zona ventricular del neuroepitelio del techo del IV ventrculo en la que proliferan las neuronas que se diferenciarn en clulas de Purkinje, clulas de Golgi y clulas de los ncleos profundos) En el proceso de proliferacin del tubo neural se originarn los distintos tipos de neuronas y clulas gliales que forman la sustancia gris y la sustancia blanca del SNC. En el proceso de proliferacin de la cresta neural se produce un proceso mittico acelerado por el que se originan muchas clulas del SNP (todas las neuronas y la gla de los ganglios craneales y espinales, las clulas de Schwann y las clulas de los ganglios del SN autnomo). Qu ser: Neurona Inmadura o Glioblasto?
Distintas posibilidades respecto al origen de las neuronas inmaduras y los glioblastos. A. Las clulas progenitoras son pluripotenciales y generan indistintamente neuronas inmaduras y glioblastos. B. Slo hay un tipo de clulas progenitoras, que primero origina neuronas inmaduras, y despus glioblastos. C. Actualmente se considera que existen dos tipos de clulas progenitoras, uno que origina las neuronas inmaduras y otro del que derivan los glioblastos, o sea, que la determinacin proviene ya de las clulas progenitoras.

Tiempo de Nacimientos: Neurognesis Neurognesis: nacimiento de las neuronas. Ocurre con la ltima divisin de las clulas progenitoras. Un aspecto importante es que la neurognesis no ocurre simultneamente en las distintas zonas del tubo neural de modo que cada una tiene su propio periodo de neurognesis. La mayor parte de la neurognesis se produce en el periodo prenatal, pero hay excepciones: - Neurognesis postnatal. Ejemplo, en nuestra especie: las clulas granulares del cerebelo, hasta el sptimo mes de vida postnatal.

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En cualquier regin del tubo neural nacen antes las neuronas de proyeccin que las interneuronas (neuronas de circuitos locales). Como cosecuencia de esta actividad proliferativa, la pared del tubo neural se ir engrosando y se formarn secuencialmente las distintas estructuras que componen el SNC. Viajando a Casa: la Migracin Celular
Las neuronas inmaduras se desplazan desde la zona en la que han nacido hasta su zona de destino. Al iniciar esta fase de migracin las neuronas se sitan entre la zona ventricular y la zona marginal del neuroepitelio y forman la zona intermedia o capa del manto, su ubicacin en esta zona es transitoria porque prosiguen su desplazamiento hasta alcanzar su destino definitivo.

Qu tren tomar?: Mecanismos de Migracin en el Tubo y Cresta Neurales En el TUBO NEURAL la mayora de las neuronas inmaduras migran guiadas por las clulas de gla radial que nacen en la zona ventricular al mismo tiempo que lo hacen las neuronas inmaduras. - Funcin de la gla radial en la migracin neuronal es fundamental ya que sirven de soporte mecnico a las neuronas inmaduras para su desplazamiento a travs del neuroepitelio. Las neuronas en migracin se desplazan por las prolongaciones gliales con un movimiento ameboide. Este mecanismo de migracin, que conlleva la interaccin entre las neuronas y la gla radial, est controlado por molculas de la membrana celular. - Las molculas de adhesin celular neurona-gla (MAC-Ng): Realizan el reconocimiento de las prolongaciones de la gla radial para iniciar la migracin, y Controlan la adhesividad de las neuronas migratorias a las mismas para permitir el desplazamiento de la neuronas. Una vez terminada la migracin, las clulas de la gla radial adquieren otras funciones. El mecanismo de migracin guiada desde la zona ventricular por la gla radial se considera universal para todas las clulas del SNC en desarrollo.

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En la corteza cerebral, las neuronas migratorias se establecen en las capas siguiendo un patrn de dentro hacia afuera en relacin con la fecha de su nacimiento, con una excepcin: en la capa I, aunque es la ms superficial, se instalan las primeras neuronas que nacen en el neuroepitelio telenceflico. Todas las neuronas de la placa cortical ascienden por las capas formadas antes, hasta alcanzar la capa I, y luego descienden hasta ocupar su capa. En la corteza del cerebelo hay 2 patrones de migracin (recordar que hay 2 zonas proliferativas): - Las clulas que proliferan en la zona ventricular siguen la secuencia habitual de migracin a travs de la zona intermedia hasta situarse en su capa. - Las clulas granulares del cerebelo, que proliferan en la capa granular externa, siguen la secuencia inversa, stas migran guiadas por la gla radial desde la capa granular externa hasta alcanzar la localizacin en su capa. Controversia dnde finalizan su migracin y establecen su destino las neuronas?: - Teora preformacionista considera que el destino de las clulas est ya preestablecido antes de iniciar su migracin - Teora epigentica (opuesta) la posicin que toma una neurona al terminar su migracin puede estar determinada por la interaccin que establece con el entorno al que llega, con las clulas previamente establecidas. Sin embargo, hay acuerdo en que terminan su migracin cuando se altera la adhesividad de las clulas por cambios en la activacin de las MAC, y por la participacin de las molculas de la matriz extracelular. En la CRESTA NEURAL las clulas siguen un mecanismo diferente de migracin ya que llegan a su zona de destino ayudadas por molculas de la matriz extracelular. El inicio de la migracin de las clulas de la cresta neural lo determina la maduracin de la matriz extracelular que la bordea. Estas clulas migran guiadas por las vas que establecen las molculas de esta matriz y su destino depende totalmente de la ruta que sta les marca.
Hay 2 vas de migracin de las clulas de la cresta neural: - Va dorsolateral las de la regin craneal del embrin migran a travs de una va lateral bajo la superficie del ectodermo y la matriz extracelular que las gua determina que se diferencien en clulas no neurales. - Va ventromedial las de la regin del tronco lo hacen por una va central que discurre entre el tubo neural y los somitas, y la matriz extracelular que las gua determina que se diferencien las distintas clulas del SNP y las clulas de la mdula suprarrenal.

Durante la migracin celular, en la superficie de la membrana de las clulas migratorias se activan receptores para las molculas de adhesin celular; los cambios que se producen en stos y en los componentes de la matriz extracelular, determinan si las clulas se adhieren con ms fuerza entre s o con las sustancias de la matriz extracelular, y si terminan o no la migracin. 14

Cada poblacin es distinta: la diferenciacin neuronal y formacin de las vas de conexin Cuando la neurona termina su migracin comienza a madurar. La maduracin incluye su diferenciacin y la fromacin de las vas de conexin. La diferenciacin neuronal En esta fase la neurona adquiere las caractersticas morfolgicas y fisiolgicas de la neurona madura (adulta). La diferenciacin morfolgica bsica de una neurona est programada antes de que alcance su destino, pero, el pleno desarrollo de su arborizacin depende del entorno de las neuronas y de las interacciones que se establecen entre ellas. A partir de la semana 15 y despus del nacimiento hay un segundo periodo de maduracin que est relacionado con la formacin de las vas de conexin y el periodo de establecimiento de conexiones que son fundamentales para la completa diferenciacin neuronal. La maduracin de la neurona implica, adems de unas caractersticas morfolgicas, la adquisicin de propiedades fisiolgicas especficas. Los impulsores del urbanismo neural: el cono de crecimiento y los factores que guan los axones hacia sus destinos El complejo proceso de crecimiento de la neurona inmadura depende de los conos de crecimiento. stos existen en todos los extremos de las prolongaciones neurticas (axones y dendritas) que estn desarrollndose y son los que propulsan su crecimiento.
Los conos de crecimiento extienden y retraen los filopodia (simple extensin del terminal a modo de dedo) que se agarran al substrato en el que crecen y tiran del cono de crecimiento, promoviendo a su vez el estiramiento de las neuronas (axones y dendritas). Estos movimientos del cono estn controlados por el citoesqueleto celular. Otro de los objetivos de los movimientos del cono es captar del entorno neuronal nuevo material de carcter nutritivo para promover el crecimiento global de la neurona. Estas sustancias que favorecen el crecimiento de las prolongaciones se llaman sustancias neurotrficas. La primera sustancia neurotrfica se descubri en el SNP y se denomin factor de crecimiento nervioso (FCN).

Los factores que contribuyen a guiar los axones hacia sus destinos implican tanto procesos de reconocimiento molecular o de afinidad qumica como soportes de tipo mecnico.

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Proceso de afinidad qumica (propuestas): - Desde las zonas de destino (dianas) de los axones emanan sustancias que los dirigen hacia ellas. Estas sustancias con esta capacidad directriz se denominan sustancias neurotrpicas. (Propuesto por Ramn y Cajal) - Hiptesis de la quimioafinidad. Segn esta hiptesis cada clula tiene su propia seal de identificacin qumica y sus axones en crecimiento se dirigen hacia seales complementarias especficas liberadas por las neuronas con las que contacta. (Propuesto por R. Sperry, menos aceptada) Soportes mecnicos: Se ha comprobado que los axones se dirigen a sus blancos (estructuras de destino) guiados de diversos modos por soportes mecnicos del entorno en el que crecen. Este entorno lo proporciona la matriz extracelular, y parece que en ella se pueden establecer rutas o senderos que guan los axones a sus destinos y repelen e impiden la extensin de otros axones prximos. El balance que se establece entre las distintas molculas de la matriz extracelular va cambiando durante el recorrido del axn y cuando el axn llega a su destino un nuevo entorno extracelular puede sealar la detencin del crecimiento del axn. Este es un mecanismo til para los primeros axones que crecen en una estructura (axones pioneros). Los que crecen posteriormente pueden seguir las rutas marcadas por estos pioneros o agruparse en torno a stos y a otros para dirigir su crecimiento. Este mecanismo se denomina fasciculacin (viajar juntos) y se apoya en las propiedades de adhesin de las MAC. Control de poblaciones: supervivencia y muerte neuronal En todo el SNC se produce una neurognesis excesiva. Un gran nmero de las neuronas que nacen en el proceso de neurognesis, aunque se diferencien y completen el crecimiento de sus axones y stos lleguen a sus destinos, afrontan una batalla en la que mueren.

Esta muerte celular natural llamada apoptosis o muerte celular programada (porque est dirigida genticamente) sucede en cantidades importantes durante el desarrollo normal, con una tasa entre el 25%-75% de las poblaciones iniciales y ocurre en el ltimo periodo prenatal y en el periodo postnatal temprano. La muerte neuronal es una fase del desarrollo tan importante como la neurognesis. Es el mecanismo que permite controlar y establecer las poblaciones neuronales realizando un ajuste adecuado entre las poblaciones que emiten axones (presinpticas) y las poblaciones diana (blanco) que los reciben (postsinpticas)

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Factores implicados en la supervivencia neuronal LAS DIANAS DE LOS AXONES son uno de los factores implicados en la determinacin de las poblaciones neuronales. - Experimentos ya clsicos en la investigacin del desarrollo demostraron que las motoneuronas que no podan realizar sinapsis porque se eliminaban sus clulas diana antes de que sinaptaran sobre ellas, moran. Tambin demostraron que si el rea diana de los axones aumentaba, se reduca la muerte. La explicacin respecto a qu podan proporcionar estas diana para promover la supervivencia de las neuronas lleg con el descubrimiento del FCN, la primera sustancia neurotrfica conocida. Teora neurotrfica: las neuronas nacen en cantidades muy superiores a las necesarias y deben competir entre ellas para obtener el factor trfico (el FCN) que es producido en cantidades limitadas por las clulas diana con las que establecen contactos. Este factor trfico de las dianas acta retrgradamente en las neuronas promoviendo su mantenimiento y supervivencia de modo que sobreviven las que tienen ms acceso a l. (supervivencia de las ms aptas, smil con la seleccin natural) La familia de los factores neurotrficas o neurotrofinas tiene una importancia crucial para la supervivencia neuronal porque las neuronas que no obtienen una cantidad suficiente de estas protenas se ven abocadas a la muerte (Fig. 8.31). LOS AXONES AFERENTES Y LAS SINAPSIS que establecen las neuronas con las Dianas. Cuando los axones en crecimiento llegan a sus diana establecen contactos con las neuronas del mismo. En estos puntos de contacto entre los axones aferentes y las neuronas de destino, se forman unas estructuras especializadas en la transmisin de seales neurales, denominadas sinapsis. El perodo en el que se forman las sinapsis se denomina sinaptognesis, el cual comienza muy pronto en el desarrollo; de modo que, mientras unas neuronas estn proliferando, otras ya estn formando sinapsis. Tanto en el SNC como en el SNP, la sinaptognesis se lleva a cabo en dos fases: 1. Fase de sobreproduccin en la que se forman numerosas sinapsis provisionales. 2. Fase en la que se eliminan muchas de las que se realizaron inicialmente y se reorganizan las restantes. Primero se forman sinapsis sobre las dendritas de las neuronas diana y ms tarde se forman las sinapsis sobre los cuerpos celulares. Resultados de diversos experimentos indican que las conexiones sinpticas que se establecen sobre una diana regulan la cantidad de neurotrofina que sta produce y, por tanto, la cantidad que estar disponible para ser captada por los terminales que llegan a ella. En este sentido, cuantas ms sinapsis se establecen en una diana mayor es la posibilidad de que sobrevivan las neuronas que establecen sinapsis con ella (Fig. 8.31). Se ha demostrado que los terminales presinapticos (aferentes) son muy importantes para la supervivencia de las neuronas postsinptica (diana), ya que si se elimina se produce un gran aumento de muerte neuronal en las dianas; la magnitud el efecto es diferente dependiendo del perodo en que se eliminen las aferencias.

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FACTORES ENDOCRINOS donde estn implicadas hormonas gonadales o sexuales. Estas hormonas son fundamentales durante el desarrollo perinatal (se define como el perodo que comprende desde la 22 semanas de gestacin (154 das) hasta el trmino de las primeras 4 semanas de vida neonatal (28 das) porque establecen las diferencias morfolgicas y fisiolgicas del SN que subyacen a las diferencias conductuales caractersticas de cada gnero. Hiptesis de la organizacin: planteaba que en el desarrollo perinatal los andrgenos (hormonas masculinas) diferencian los tejidos neurales responsables de la conducta reproductora. Se ha visto as, la importancia de estas hormonas como factores epigenticos del desarrollo. En diferentes especies, incluida la humana, el SN tiene caractersticas dimrficas entre los gneros, influyendo sobre las poblaciones neuronales. Este dimorfirmo sexual depende de los efectos organizadores que ejercen las hormonas sexuales en periodos perinatales (cuando se produce la muerte celular programada), crticos para el desarrollo neural. El entorno hormonal al que est expuesto el SN en el periodo perinatal favorece o perdujica la supervivencia neuronal estableciendo diferencias entre las poblaciones neuronales de ambos sexos (se puede observar en las estructuras sexualmente dimrficas de los circuitos neuronales que controlan las conductas reproductoras en mamferos). Se remodelan las vas de conexin Despus de que se han ajustado las poblaciones neuronales el SN experimenta durante el periodo postnatal un remodelado que es fundamental para su funcionamiento, que incluye: Una gran eliminacin de sinpsis establecidas previamente (por falta de precisin en la inervacin o porque la clula diana reciba un nmero errneo de aferentes). Una causa de eliminacin de sinpsis es la muerte neuronal, como se ha visto, al desaparecer los contactos que haban formados. Pero hay otros factores que provocan posteriormente una gran prdida de contactos sinpticos, como la eliminacin de colaterales de axones en determinadas zonas como el cuerpo calloso. Se produce una poda de muchos colaterales y se eliminan sus contactos sinpticos. Y una reorganizacin de los contactos que establecen los terminales que permanecen.

El proceso de remodelacin sinptica coincide con el comienzo de la actividad neuronal y se ha comprobado que la actividad sinptica es fundamental para que se mantengan las conexiones neurales ya que las que no se usan o se usan a destiempo se eliminan. Hiptesis de la competencia: los aferentes que llegan a una diana compiten entre s y slo establecen contactos fuertes los que tienen mayor actividad. Hubel y Wiesel en la dcada de 1960 18

indicaron que la fuerza de la sinapsis depende de su coactivacin, de manera que las sinapsis coactivas se hacen estables, mientras que las que estn inactivas (especialmente cuando otras estn activas), se debilitan y son eliminadas. - Estos experimentos dieron soporte al concepto de plasticidad neuronal, o capacidad de cambio, de adaptacin del SN. Mostraron que la estimulacin sensorial en periodos crticos del desarrollo es fundamental para la configuracin de los contactos sinpticos, aunque en el SN tambin se produzca actividad espontnea la cual intervienen en la remodelacin sinptica. En general, en el encfalo humano durante los primeros 4 aos despus del nacimiento aumenta progresivamente el nmero de contactos sinpticos en respuesta a la actividad neuronal, y a partir de ese periodo y hasta la pubertad se produce una gran reorganizacin sinptica, pero los periodos concretos de remodelacin son propios de cada regin. La reorganizacin sinptica aporta precisin y eficiencia de los contactos sinpticos porque se eliminan muchos de los que no se han utilizado y son superfluos, y se preservan slo los que han mostrado su eficiencia en la actividad neural. Tambin reduce su gasto energtico general, permitiendo que pueda disponer de ms energa para la actividad de los circuitos neurales que son esenciales. Por lo tanto, el periodo postnatal, la primera infancia en humanos, es un periodo en el que las experiencias que vive cada individuo, marcarn el destino que sus contactos sinpticos tendrn ms adelante. El SN conserva una capacidad de cambio que permite afinar los circuitos de un modo muy preciso para lograr su funcionamiento ptimo en un entorno cambiante. Estos perodos en el que el SN es vulnerable a influencias que estn ms all de la programacin intrnseca (gentica) del desarrollo se denomina perodo crtico o perodo de mxima susceptibilidad. Adems de la experiencia, otros factores epigenticos influyen sobre las distintas fases del desarrollo del SN, como las hormonas gonadales, la administracin de sustancias adictivas (alcohol, drogas, tabaco), los ambientes enriquecidos o empobrecidos, la nutricin, etc. Hasta cuando la remodelacin? Cuando los axones han terminado su periodo de crecimiento, han emitido sus colaterales y han consolidado sus conexiones comienza el proceso de mielinizacin. sta se da desde el periodo prenatal hasta bien entrada la edad adulta (no termina antes de los 30 e incluso 50 aos). Ocurre en ciclos, con una consecuencia ordenada predeterminada, en direccin caudo-rostral. Diversas investigaciones apuntan que la mielinizacin se desencadena con el comienzo de la actividad neural y que es un proceso dependiente de la experiencia. Se ha demostrado que la extensin de la sustancia blanca vara entre diferentes sujetos en funcin de la experiencia y del entorno cambiante en el que se desarrollan. Cambia con las destrezas que se adquieren (ejemplo de un pianista experto con ms sustancia blanca en determinadas regiones del encfalo y con axones con ms mialina). En nios que crecen en ambientes empobrecidos el cuerpo calloso es hasta un 17 % ms pequeo que lo normal, y al contrario.

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La experiencia influye en la mielinizacin, y la mielinizacin influye en la capacidad funcional del SN, en el aprendizaje y en la adquisicin de destrezas. La mielinizacin es un proceso fundamental del desarrollo del SN porque la mielina aumenta la velocidad de conduccin de las seales neurales por el axn. Sin embargo, la mielinizacin tambin aporta cierta rigidez a los circuitos neuronales, lo que limita la formacin masiva de sinapsis. La mielina contiene una protena que impide que los axones se ramifiquen y establezcan nuevas conexiones. Destrezas como tocar un piano o aprender idiomas slo se adquieren bien si se aprenden antes de que termine la mielinizacin de los circuitos neurales implicados. No obstante, el SN adulto sigue manteniendo capacidad de cambio. Sigue producindose sinaptognesis en la edad adulta, aunque a niveles bajos; ocurre reorganizacin sinptica. Esta capacidad de que en los contactos sinpticos se produzcan cambios que reflejan las experiencias vividas y que permiten la adaptacin al entorno cambiante se denomina plasticidad neural, y aunque es mayor en la infancia, se mantienen durante toda la vida. Desde hace unos aos se estn dando a conocer los primeros datos que confirman que en primates adultos, incluido el hombre, se siguen generando neuronas (a partir de clulas madre) en el giro dentado del hipocampo y en la zona subventricular del encfalo anterior. De modo general se puede decir que los factores genticos establecen una organizacin bsica, que dirige el desarrollo del SN basndose en la superabundancia. En el periodo perinatal y la primera infancia, la interaccin con el ambiente interno del organismo y las experiencias que afronta el SN producirn cambios en la estructura inicial, que sern fundamentales para configurar la organizacin anatomofuncional del SN de cada individuo. Su organizacin madura, no obstante, seguir conservando capacidad de cambio durante el resto de la vida, lo que permitir aprender, recordar o recuperar funciones tras lesiones o accidentes. Todo esto demuestra que el SN est bien adaptado para enfrentarse a un entorno de cambio constante.

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