Universidad Nacional del Nordeste Facultad de Medicina Ctedra de Bioqumica

CITOQUINAS
CITOQUINAS ......................................................................................................... 1 Propiedades generales de las citoquinas ........................................................ 1 Estructura proteica .......................................................................................... 2 Principales tipos de respuesta por la accin de las citoquinas ....................... 2 RECEPTORES DE CITOQUINAS ........................................................................ 3 Transduccin de seales ................................................................................. 5 Mecanismo de regulacin de citoquinas.......................................................... 6 QUIMIOQUINAS..................................................................................................... 8 Clasificacin ..................................................................................................... 9 Receptores....................................................................................................... 9 INTERFERON ...................................................................................................... 10 Inductores de la sntesis de interfern ........................................................... 11 Receptores y mecanismo de accin .............................................................. 12 Factores estimuladores de colonias .............................................................. 12 Factor estimulante de colonias granuloctico-macrfago (Fsc-Gm)........ 12 Factor estimulante de colonias granulocticos (Fsc-G) ........................... 13 Factores de crecimiento................................................................................. 13 Factores de necrosis tumoral......................................................................... 14 Resumen........................................................................................................ 15 Bibliografa general ........................................................................................ 18 Referencias especficas ................................................................................. 18 Referencias en la web ................................................................................... 18

Bioq. M. V. Aguirre de Avalos. Profesora Adjunta. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. U.N.N.E. Bioq. R.Quintana. Jefe de Trabajos Prcticos. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. U.N.N.E. Dra N. Brandan. Profesora Titular. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. U.N.N.E.

- 2002 -

Citoquinas

Citoquinas
Se tena el conocimiento que ciertas sustancias de naturaleza proteica eran capaces de mediar e interactuar entre diferentes clulas, as fue que las primeras denominaciones hacan referencia a las clulas que las producan; se hablaba, de linfocinas, monocinas o interleucinas segn fuesen producidas por los linfocitos, los monocitos-macrfagos o los leucocitos polimorfonucleares. Estudios posteriores permitieron determinar que tales sustancias eran producidas por diferentes tipos celulares del sistema inmune (macrfagos, linfocitos T, NK) y clulas no inmunes (fibroblastos, clulas endoteliales) por lo que se le dio un nombre ms amplio: citoquinas o citocinas. Dentro de este nombre se agrupan: interleuquinas, quimioquinas, interferones, factores estimuladores de colonias, factores de crecimiento, factores de necrosis tumoral. Algunos autores consideran las citoquinas como inmunohormonas que ejercen su accin en forma autocrina o paracrina, produciendo efectos muy variables que comprenden: la modulacin de la respuesta inmune, el crecimiento y diferenciacin de las clulas hematopoyticas, la regeneracin tisular y la angiognesis, entre otras. Durante la activacin celular que sigue como respuesta a un estmulo, se producen y se unen de forma transitoria a receptores especficos de membrana. Funcionalmente presentan retrorregulaciones positivas y negativas entre s y por lo general no actan solas sino con otras citoquinas, producidas por la misma clula pudiendo inducir, potenciar o inhibir la produccin de otras citoquinas y/o modular negativa o positivamente los efectos de dichas citoquinas. Por otro lado al actuar sobre diferentes tipos celulares ejercen mltiples efectos (pleiotrpicas) e igualmente comparten muchos de ellos (redundantes). La caracterizacin de las funciones especficas de cada citoquina y el desarrollo de la tecnologa del DNA recombinante, que ha permitido obtener cantidades importantes de cada citoquina purificada, despertaron el inters por investigar la utilidad de estas protenas en el tratamiento de diferentes enfermedades.

PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS

Las citoquinas son un grupo de protenas o glucoprotenas secretadas, de bajo peso molecular (por lo general menos de 30 kDa) Aunque existen muchos tipos de clulas productoras de citoquinas, dentro del sistema inmune natural, los macrfagos son las clulas ms comprometidas en la sntesis de citoquinas, mientras que en el sistema inmune especfico son las clulas T colaboradoras (TH) ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta inmune, una vez activadas por el contacto con las correspondientes CPA (clulas presentadoras de antgeno) . Se unen a receptores especficos de la membrana de las clulas donde van a ejercer su funcin, iniciando una cascada de transduccin intracelular de seal que altera el patrn de expresin gnica, de modo que esas clulas diana producen una determinada respuesta biolgica. La produccin de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que dura el estmulo (es decir, el agente extrao) En muchos casos ello se debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media. Considerando las diversas citoquinas, stas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades: Pleiotropa: mltiples efectos al actuar sobre diferentes clulas. Redundancia: varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto. Sinergismo: dos o ms citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente. Por ejemplo: la accin conjunta de IL-4 e IL-5 induce en clulas B el cambio de clase para que produzcan Ig E. Antagonismo: inhibicin o bloqueo mutuo de sus efectos. Por ejemplo: el IFN-gamma bloquea el cambio de clase promovido por IL-4.

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Ctedra de Bioqumica - Facultad de Medicina U.N.N.E. La afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del -15 -12 orden de lo femtomolar (10 M) a lo picomolar (10 M). Al igual que con las hormonas, la accin de las citoquinas se puede clasificar en: Autocrina Paracrina Endocrina clsica (en pocas ocasiones)

ESTRUCTURA PROTEICA
Muchas de las citoquinas pertenecen a la llamada familia de las hemopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una configuracin a base de un conjunto de cuatro hlices alfa, con escasos dominios en lmina beta.

PRINCIPALES TIPOS DE RESPUESTA POR LA ACCIN DE LAS CITOQUINAS

Generalmente actan como mensajeros intercelulares produciendo: 1. Activacin de los mecanismos de inmunidad natural: a. activacin de los macrfagos y otros fagocitos. b. activacin de las clulas NK. c. activacin de los eosinfilos, induccin de la sntesis de protenas de fase aguda en el hgado Activacin y proliferacin de clulas B, hasta su diferenciacin a clulas plasmticas secretoras de anticuerpos. Intervencin en la respuesta celular especfica. Intervencin en la reaccin de inflamacin, tanto aguda como crnica. Control de los procesos hematopoyticos de la mdula sea. Reparacin tisular.

2. 3. 4. 5. 6.

Las citoquinas siendo inespecficas respecto del antgeno, pueden ejercer acciones de modo especfico. Son varios los mecanismos que explican esta particularidad: Regulacin muy fina de los receptores de cada citoquina: los receptores se expresan en determinadas clulas una vez que stos han interaccionado con el antgeno Requerimientos de contactos estrechos clula a clula: la citoquina slo alcanza concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos clulas interactuantes, por ejemplo las "bolsas" que se forman en el complejo TH:B, donde se alcanzan mejor esos niveles de citoquinas.

Figura 1: Accin de las citocinas sobre las clulas.

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Corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos: lo que asegura que slo van a actuar en un estrecho margen de tiempo, en las cercanas de la zona donde se produjeron.

Receptores de Citoquinas
Existen diferentes clases de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en seis familias: Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas: que poseen varios dominios B extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo:IL 1 , IL 1 , IL 16. Receptores de factores de crecimiento hemopoyticos o CLASE I. Pertenecen a la familia de receptores alfa, beta y gamma. Se han reconocido en este grupo, las siguientes citocinas: IL 2, IL-3, IL-5, IL 6, IL 7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF (factor estimulante de colonias granulocitos-monocitos) y G-CSF ( Factor estimulador de colonias de Granulocitos). El receptor para el GM-CSF se expresa en los PMN como una clase nica de alta afinidad (Kd de 199 pM; entre 300 a 2800 receptores por clula). Los progenitores mieloides, eritrocitos, clulas dendrticas, megacariocitos, clulas plasmticas, ciertos linfocitos T, clulas endoteliales, eosinfilos, macrfagos, monocitos y clulas mieloides leucmicas expresan receptores, las dos ltimas de afinidad intermedia (Kd de 10 a 40 pM) y el resto de baja afinidad (Kd <2 pM)

Figura 2: Receptores de IL-3, IL-5, GM-CSF

Familia de receptores de interferones o familia de clase II: tienen receptores alfa y beta. Ejemplos: interfern (IFN- y ) y el IFN- . Familia de receptores del Factor de Necrosis Tumoral: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cistenas. Ejemplos de ligandos: TNF- , TNF- , CD40. Familia de receptores de quimioquinas: son protenas integrales de membrana, con 7 hlices alfa insertas en la bicapa lipdica. Interaccionan, con la porcin citoplasmtica con protenas de sealizacin trimricas (Protena G) que unen GTP. Ejemplos: IL-8, RANTES, PAF ( Factor activador de plaquetas) Receptores de factores de crecimiento transformante (TGF): pertenecen a sta familia TGF y TGF . La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase I (de receptores de hematopoyetinas) Todos sus miembros tienen, en comn, una protena anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al menos un motivo caracterstico llamado CCCC (cuatro cistenas
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Figura 3: Receptores de Clase l. cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser) Tras su porcin transmembrana se encuentra una larga cola citoplsmica con ciertas tirosinas susceptibles de fosforilacin. La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos protenas de membrana: Cadena alfa, que es la subunidad especfica de la citoquina, sin capacidad de enviar seales al citoplasma;

Figura 4: Afinidad de los receptores de IL-2. Cadena beta, una subunidad transductora de seal, que a menudo no es especfica de una sola citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas, este hecho permite explicar dos cualidades a las que ya hemos aludido: la redundancia y el antagonismo. Esta cadena beta es del tipo que hemos descrito ms arriba (motivos CCCC y WSXWS) Por ejemplo: consideremos los receptores de IL-3, IL-5 y GM-CSF, comparten el mismo tipo (llamado KH97) de cadena . Cada una de las tres citoquinas citadas, al tener receptores que tienen el mismo tipo de cadena beta, provocan los mismos efectos biolgicos (redundancia): proliferacin de eosinfilos y degranulacin de basfilos. Las tres citoquinas compiten entre s por la unin de un nmero limitado de cadenas beta con las alfa especficas de cada receptor. (efectos antagnicos)

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Figura 5: Subunidad gamma comn de receptores de IL-2. La orquestacin simultnea de varias respuestas y la redundancia del sistema inmunitario queda quiz mejor ilustrada a travs de la estructura de algunos de los receptores de interleucinas. El receptor de la IL-2 consta de tres cadenas: alfa, beta y gamma. La expresin de las tres cadenas da lugar al receptor de IL-2 de alta afinidad; La expresin de las cadenas beta y gamma da lugar slo a un receptor de IL-2 de afinidad intermedia, La cadena alfa representa slo un receptor de afinidad baja. Recientemente se ha demostrado que las mutaciones o eliminaciones de la cadena gamma del receptor de la IL-2 constituyen la base molecular de la inmunodeficiencia grave combinada ligada al cromosoma X (IDGC). Resulta interesante sealar que las mutaciones de las cadenas alfa o beta del receptor de la IL2 no dan lugar a la IDCG (al menos en modelos animales). Esta aparente discrepancia se debe a que la cadena gamma del receptor de la IL-2 es tambin parte del complejo receptor para la IL-4, la IL-7, la IL-9 y la IL-15; esta cadena se denomina ahora cadena gamma comn (c) El receptor de la IL-15 comparte las cadenas beta y gamma con el receptor de la IL-2. La cadena del receptor de la IL-13 es idntica a la cadena alfa del receptor de la IL-4.

TRANSDUCCIN DE SEALES
Recientemente se han producido avances importantes en la dilucidacin de la ruta que conduce desde la unin de la citoquina con el receptor de la clula diana hasta la activacin de la transcripcin de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas. He aqu un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II: 1. La citoquina provoca la dimerizacin de las dos subunidades del receptor (cadenas alfa y beta), en el caso de las quimioquinas se produce la dimerizacin de sus receptores, lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplsmicas. 2. Una serie de proten-quinasas de la familia de JAK (JANUS QUINASAS) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se activan. 3. Las JAK se autofosforilan. 4. Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor, 5. Entonces protenas de otra familia, llamada STAT (transductores de seal y activadores de transcripcin) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK. 6. Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor. 7. Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a formar dmeros entre s. (Las tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monmeros de STATs)
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Ctedra de Bioqumica - Facultad de Medicina U.N.N.E. 8. Los dmeros de STAT fosforilados emigran al ncleo de la clula, donde actan ahora como activadores de la transcripcin de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte 5 respecto de las porciones codificadoras.

Figura 6: Transduccin de seales

MECANISMO DE REGULACIN DE CITOQUINAS

El distinto espectro de citoquinas secretadas por las dos subpoblaciones de linfocitos TH1 y TH2 determina los efectos biolgicos diferenciales durante el curso de la respuesta inmune. Las dos poblaciones linfocitarias estn sujetas a finos controles cruzados. Las clulas TH1: producen IL-2, IFN- y TNF-. Son responsables de funciones de inmunidad celular (activacin de linfocitos TC e hipersensibilidad de tipo retardado), destinadas a responder a parsitos intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias)

Figura 7: Efectos biolgicos de Th 1 y Th 2.

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Citoquinas Las clulas TH2 producen: IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actan como colaboradoras en la activacin de las clulas B, y son ms apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. Tambin estn implicadas en reacciones alrgicas (ya que la IL-4 activa la produccin de IgE y la IL-5 activa a los eosinfilos) En los aos recientes est cada vez ms claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena medida de los niveles relativos de clulas TH1 y TH2: en una respuesta a patgenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1, mientras que en respuestas alrgicas y ante helmintos es superior el nivel de las de TH2. Un punto importante en todo esto es la existencia de una regulacin cruzada entre TH1 y TH2: El IFN-gama secretado por las TH1 inhibe la proliferacin de las TH2. Por su lado, la IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secrecin de IL-2 e IFN-gama por parte de las TH1. Esta inhibicin en realidad no es directa: la IL-10 produce un descenso marcado de la cantidad de MHC-II de las clulas presentadoras de antgeno, que por lo tanto ya no pueden ejercer bien su papel de activar a las TH1 (Recordemos: MHC-I: determinan glucoprotenas de membrana que aparecen en casi todas las clulas nucleadas, que sirven para presentar antgenos peptdicos de clulas propias alteradas a los linfocitos T citotxicos (TC); MHC-II: determinan glucoprotenas de membrana de clulas presentadoras de antgeno (macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos B), y que sirven para presentar antgenos peptdicos a linfocitos T) Adems, las TH2 inhiben por sus citoquinas la produccin en macrfagos del xido ntrico (NO) y otros bactericidas, as como la secrecin por estos macrfagos de IL-1, IL-6, IL-8 y otras citoquinas. Este fenmeno de regulacin negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe una relacin inversa entre la produccin de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado. Obsrvese que los macrfagos y otras clulas presentadoras de antgeno tambin producen citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente poco tiempo) que regulan a su vez funciones inmunes efectoras (ver tabla l).La IL-12 se produce en macrfagos activados en respuesta a infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferacin de clulas NK y TH1, que aumentan la produccin de IFN- . Este interfern inmune ayuda en la mayor activacin de macrfagos. De esta forma se cierra este circuito de retrorregulacin positiva entre macrfagos y TH1, destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad.

Figura 8: Regulacin de las subpoblaciones de Th1 y Th2.

Por otro lado, los macrfagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2 (de nuevo una manifestacin de la inhibicin cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y la centrada en la respuesta celular ante parsitos intracelulares)
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Ctedra de Bioqumica - Facultad de Medicina U.N.N.E. Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la predominancia de una u otra de las dos subpoblaciones de linfocitos TH depende a su vez del microambiente de citoquinas en que ocurriera la activacin y maduracin inicial a partir de linfocitos en reposo: por ejemplo, in vitro se ha visto que si un TH se activa por antgeno en presencia de IL-4, se desarrolla hasta TH2, mientras que si el entorno de activacin es rico en IFN- , se desarrolla hasta TH1. Mecanismos regulatorios adicionales: antagonismos fisiolgicos La actividad biolgica de las citoquinas est regulada fisiolgicamente por dos tipos de antagonistas: Los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a ste. Los que inhiben la accin de la citoquina al unirse a sta. Como ejemplo de bloqueador de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL1Ra), que bloquea la unin de IL-1 o IL-1. Desempea un papel en la regulacin de la intensidad de la respuesta inflamatoria. En la actualidad se est investigando su potencial clnico en el tratamiento de enfermedades que cursan con inflamacin crnica. NOTA: las dos citocinas clave en la patognesis de la Artritis Reumatoidea (AR) son la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa ( TNF-) Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor): la rotura enzimtica de la porcin extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina. Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN- R, TNF- R, TNF- R. El mejor caracterizado es el sIL-2R (versin soluble del receptor de la interleuquina 2), que se libera durante la activacin crnica de los linfocitos T, y que corresponde a los 192 aminocidos N-terminales de la subunidad alfa. Este sIL-2R se puede unir a la IL-2, impidiendo su interaccin con el autntico receptor de membrana, con lo que esto supone un control sobre el exceso de activacin de los linfocitos T. Este inhibidor se usa de hecho en clnica como un marcador de la existencia de activacin crnica, p. Ej. de las enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA. Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasin del sistema defensivo del hospedador) para producir protenas que se unen e inactivan a las citoquinas. Por ejemplo, los poxvirus codifican una protena soluble que se une al TNF-, y otra que se liga a la IL-1. Con ello logran reducir el alcance e intensidad de los mecanismos inflamatorios naturales que forman parte de la defensa del hospedador.

QUIMIOQUINAS
El trmino de quimioquina que hace referencia a un tipo de citoquinas de bajo peso molecular (8-11 kD) con funcin quimiotctica (de ah su nombre) y que tienen un papel crtico como iniciadoras y promotoras de las reacciones inflamatorias, ya que regulan el trfico y afluencia al sitio de la inflamacin de varios tipos celulares leucocitarios: eosinfilos, linfocitos T y B, monocitos y macrfagos, clulas dendrticas, neutrfilos, y determinan un incremento de su adhesin a las clulas endoteliales y/o su activacin. Su accin se lleva a cabo a travs de la interaccin con sus receptores especficos, un subgrupo de receptores de transmembrana acoplados a la protena G, son producidas por una gran variedad de clulas en respuesta a estmulos exgenos o endgenos.

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CLASIFICACIN
Este conjunto de aproximadamente 40 protenas forma una familia, porque todos sus miembros estn asociados genticamente. Segn el nmero y la situacin de la cistena las quimioquinas se han clasificado en cuatro grupos (la C hace referencia al residuo de cisterna; por ejemplo las CXC tendran un solo aminocido X- entre dos residuos cistena) C (LINFOTAXINA) CC (EOTAXINA, RANTES, ETC.) CXC (GRO-ALFA, GRO-BETA, GRO-GAMA, ETC.) CX3C (FRACTALQUINA) Otras clasificaciones, basndose en criterios estructurales y en la localizacin cromosmica, las ha dividido en dos subfamilias: 1. Las quimiocinas alfa (cromosoma 4): Las primeras actan principalmente sobre los neutrfilos. 2. Las quimocinas beta (cromosoma 17): actan sobre los monocitos. De las cuales se conocen MIP-1a, MIP-1b, MCP-1, TCA3, RANTES y varias ms. La quimiocina MCP-1 ha sido relacionada con la patogenia de varias enfermedades pulmonares, fibrosantes o granulomatosas, que han sido inducidas experimentalmente en animales de laboratorio. Otras quimiocinas son: La protena bsica de las plaquetas (PBP), la protena inducible por el IFN gama (g- IP10) La protena-2 activadora de neutrfilos (NAP-2), el conjunto que forman GRO-a, GRO-b y GRO-g una protena que deriva de clulas epiteliales y es activadora de neutrfilos, etc.

RECEPTORES
Segn se han ido identificando, se los ha denominado con la letra R de receptor y un nmero (as CXCR-1, CXCR-2, etc.), si bien se referencian con nombres, muchas veces, diferentes segn las clasificaciones que se utilicen. Algunos receptores fijan diferentes quimioquinas mientras que otros son ms selectivos; el hecho de que una quimioquina pueda acoplarse a ms de un receptor no significa que los receptores sean redundantes, la quimioquina puede serlo, puesto que los procesos biolgicos iniciados despus del acoplamiento pueden ser muy diferentes. Estn ampliamente distribuidos en las clulas hematopoyticas. Tambin existen receptores de los que no conocen su ligando (receptores hurfanos), como los identificados recientemente en el gen TER1. Un rasgo caracterstico de todos los receptores de las quimioquinas es tener una estructura como una serpentina que se ha llamado de siete dominios transmembrana. Las partes extracelulares estn implicadas en la unin de las quimioquinas mientras que las partes intracelulares estn implicadas en el envo de seales a la clula de las que pueden resultar alteraciones de las funciones celulares tales como activacin, movimiento o migracin, usualmente a lo largo de un gradiente de concentraciones de quimioquinas. Se sabe que algunos receptores de las quimioquinas juegan un papel en la patognesis o susceptibilidad a las enfermedades infecciosas. El VIH-1 o el VIH-2 utilizan algunos receptores CCP o CXC como cofactores de entrada en la clulas, el DARC (antgeno de Duffy de los eritrocitos) es un cofactor para la entrada de Plasmodium vivax en los eritrocitos, la resistencia a P. vivax. en la malaria y el VIH, est asociada con una falta de expresin DARC como en el caso del CCR5 con delecin 32. Diferentes virus de la familia Herpes (virus de Epstein-Barr, Citomegalovirus, virus del Herpes) contienen receptores funcionales homlogos de quimioquinas humanas que hacen

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Ctedra de Bioqumica - Facultad de Medicina U.N.N.E. pensar que algunos virus pueden usar estos receptores para subvertir los efectos de las quimioquinas del husped. Desde hace ms de 10 aos se ha hipotetizado sobre la presencia de un factor celular antiviral (Levy) que inhibira la replicacin del VIH dentro de las clulas infectadas y que sera producido por los linfocitos CD8 y que podra explicar la evolucin lenta, o la falta de progresin, que algunos sujetos infectados presentan. Si bien dicho factor no se ha aislado de momento, ha sido probablemente la base terica de las investigaciones que han conducido a la caracterizacin a finales de 1995 de diferentes quimioquinas (RANTES, MIP-I alfa (MIP-1a) y MIP-1 beta (MIP-1b) que producidas por los linfocitos CD8 son capaces de inhibir la replicacin in vitro de algunas cepas del VIH-1. La identificacin de personas que estando expuestas persistentemente al VIH no se infectaban condujo al estudio de las caractersticas genticas que estas personas presentan. Existen protenas de la superficie de la clula que ligan las quimioquinas, que pueden desempear un papel importante en la susceptibilidad al VIH y en la progresin de la enfermedad. Desde 1996 se investigan unas molculas que existen en la superficie de los linfocitos CD4 y macrfagos -los dos tipos de clulas del sistema inmune que usa el VIH para replicarse- que han sido bautizadas como CXCR4 y CCR5 y que actan junto al CD4 como correceptor indispensable para la infeccin del virus. El hallazgo de estos correceptores tena encandilados a los especialistas que pensaban que, puesto se conoca tambin la existencia de unas molculas llamada RANTES capaces de competir con los receptores mencionados y bloquearlos, el uso de esta protena y otras quimioquinas de sus caractersticas podra ser un mecanismo nuevo que impidiera que el virus cumpliera su siniestra misin. No obstante, el conseguir cerrar la puerta al virus no ha sido una empresa sencilla. La diana ms importante del virus del SIDA es un grupo de linfocitos, o clulas T, que llevan unas molculas en su superficie a las que se llama CD4. Pero el CD4 no es suficiente para que se produzca la infeccin, hace falta lo que se llama un cofactor, o correceptores, es decir, otra molcula ms. La quimiocina se encuentra unida a proteoglicanos de la superficie endotelial los cuales impiden que las quimiocinas sean arrastradas por el flujo sanguneo. El contacto de la quimiocina con su receptor especfico presente en el leucocito induce la activacin de sta clula.

INTERFERON
El trmino interfern (IFN) fue acuado en 1957 por Isaacs y Lindenmann. El nombre hace referencia a un factor celular inducible que interfiere con la capacidad de una amplia gama de virus para infectar clulas. Los IFN poseen propiedades inmunomoduladoras y antiproliferativas, pero fueron sus propiedades antivirales las que primero llamaron la atencin de los cientficos y las que hoy da sirven como base para el bioensayo. Los IFN no actan aisladamente, sino que influyen y son influidos por la mezcla de citoquinas y las dems situaciones celulares en las que intervienen. Cualquier efecto atribuido a un IFN o a cualquier otra citoquina puede ser diferente bajo condiciones distintas. Las acciones de los IFN se han estudiado principalmente in vitro y en modelos animales y, para la mayor parte de ellas, an no se sabe si se aplican al ser humano in vivo. Atendiendo especialmente a sus efectos antivirales, se ha propuesto una serie de criterios sobre lo que constituye un IFN. Un IFN debe: Ejercer efectos inhibidores sobre una amplia gama de virus no emparentados entre s. Tener una actividad celular que demuestre la necesidad de una sntesis concurrente de protenas y ARN. Diferenciarse de cualquier actividad de interferencia por viriones vivos o inactivados. No estar relacionado con efectos txicos inespecficos en las clulas que limiten el crecimiento viral. Mostrar una prdida de la actividad biolgica despus de un tratamiento con enzimas proteolticas. Mostrar una relativa especificidad de especie. Mostrar la neutralizacin de su actividad biolgica por un anticuerpo especfico.

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Citoquinas Segn sus caractersticas y la similitud de sus secuencias de nucletidos los IFN se clasifican en tres grupos principales: IFN , IFN e IFN . A stos deben aadirse los IFN omega y tau. Los IFN alfa, beta, omega y tau comparten similitudes estructurales y constituyen el tipo I (antiguamente denominado "tipo leucocitario y fibroblstico"), ya que se unen al mismo receptor (receptor de tipo I) El IFN es estructuralmente distinto a los dems y constituye por s solo el tipo II ("tipo inmune"), que se une al receptor de tipo II. En el hombre hay unos 20 genes de IFN-, unos 6 de IFN- y slo 1 de IFN-, careciendo todos ellos de intrones y formando una superfamilia de genes agrupados en el brazo corto del cromosoma 9. La secuencia de aminocidos del IFN-b presenta un 30 % de homologa con la de los IFN- y la secuencia de nucletidos un 45%. Este grado de homologa hace pensar que los genes del IFN- y del IFN- provienen de un gen ancestral comn del que se generaron mediante duplicacin gnica. El gen del IFN- se habra separado del gen del IFN- hace unos 500 millones de aos, mientras que la diversificacin del IFN- habra tenido lugar mucho ms recientemente. El INF- es codificado por un solo gen con 3 intrones, localizado en el brazo largo del cromosoma 12.

INDUCTORES DE LA SNTESIS DE INTERFERN

Diversos agentes pueden inducir la sntesis y secrecin de IFN. Los virus son los ms potentes inductores de la expresin de los genes de IFN. El estmulo principal para su produccin parece ser la formacin de RNA viral de doble cadena durante la replicacin viral dentro de la clula. Por eso los virus DNA, por regla general, son inductores menos potentes de la sntesis de IFN que los virus RNA. Parece ser que otras molculas generadas durante la replicacin viral tambin pueden inducir la transcripcin de los genes del IFN. Las infecciones por bacterias (especialmente aquellas que se replican dentro de las clulas), micoplasmas y protozoos tambin pueden inducir la sntesis de IFN. Tambin pueden inducir sntesis de IFN ciertas citoquinas y factores de crecimiento como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factores estimuladores de colonias (CSF-1), interleucinas 1 y 2 (IL-1, IL-2) y el factor de necrosis tumoral (TNF) En ocasiones,

Figura 9: Sntesis de IFN por las clulas NK. incluso el IFN beta puede inducir la produccin de IFN gamma. Virtualmente toda clula nucleada puede producir IFN o IFN . No obstante, los principales productores de IFN- son los linfocitos B, los linfocitos natural killer (NK) y los macrfagos. Los principales productores de IFN- son los fibroblastos, las clulas epiteliales y los macrfagos. Las nicas clulas productores conocidos de IFN- son los linfocitos T, los macrfagos y las clulas NK.

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RECEPTORES Y MECANISMO DE ACCIN

Los IFN actan mediante la unin a receptores especficos de la superficie celular. La mayora de las clulas poseen receptores de alta afinidad para IFN con una densidad de 103-104 sitios/clula. IFN- e IFN- comparten el mismo receptor (receptor tipo I), aunque con diferente afinidad. El complejo receptor IFN- / est constituido por dos protenas transmembrana y requiere la intervencin de dos protenas citoplasmticas con actividad tirosina-quinasa para

Figura 10: Receptores y mecanismo de accin del IFN. transmitir la seal (Tyk-2 y JAK 1). El INF-gamma se une a un receptor diferente (receptor tipo II), que consta de al menos 2 subunidades transmembrana, una codificada en el cromosoma 6, otra en el cromosoma 21, y requiere de la intervencin de 2 tirosina-quinasas para funcionar (JAK 1 y JAK 2) .

FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS

Los factores de crecimiento medular o factores estimuladores de colonias ms frecuentemente estudiados son: El factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) El factor estimulador de colonias de macrfagos (M-CSF) El factor estimulador de colonias de granulocitos y macrfagos (GM-CSF) Eritropoyetina Trombopoyetina Estas citoquinas estimulan la diferenciacin de clulas pluripotenciales y progenitoras mieloides hacia distintas lneas celulares y aceleran su maduracin.

Factor estimulante de colonias granuloctico-macrfago (GM-CSF)

El factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) pertenece a la familia de glicoprotenas que modulan la hematopoyesis, controlan la sobrevida, proliferacin, diferenciacin y capacidad funcional de los progenitores hematopoyticos con actividades frecuentemente superpuestas. La capacidad funcional de los leucocitos maduros, sus acciones sobre las clulas fagocticas incluyen incremento en la sntesis de citoquinas (IL-1, TNF alfa) de la capacidad fagoctica y destruccin de patgenos (aumentando la generacin de radicales derivados del oxgeno y la citotoxicidad dependiente de anticuerpos) regula, adems, el trfico de los leucocitos. Son adems, reguladores importantes de la respuesta inmune y de la homeostasis tisular, tambin actan directa o sinergsticamente con otros factores de
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Citoquinas crecimiento para la estimulacin eritroide, megacarioctica y de clulas precursoras multipotenciales. Es una protena reguladora producida naturalmente por linfocitos T, monocitos y fibroblastos, clulas endoteliales. tambin acta directa o sinergsticamente con otros factores de crecimiento para la estimulacin eritroide, megacarioctica y de clulas precursoras multipotenciales. Desde su aislamiento mediante la tecnologa del DNA recombinante, el GM-CSF humano se comercializ y ha despertado un gran inters por investigar su utilidad en el tratamiento de diferentes enfermedades. Por sus caractersticas, se est utilizando para la recuperacin hematopoytica, tratamiento de enfermedades infecciosas, adyuvante de vacunas; adems se ha planteado su aplicacin local en la mucositis despus de la quimio y radioterapia, y en las lceras crnicas.

Factor estimulante de colonias granulocticos (G-CSF)

El G-CSF se libera en los monocitos, fibroblastos y clulas endoteliales actuando sobre clulas progenitoras mieloides y de neutrfilos. Su efecto es un estmulo de la proliferacin de los precursores de neutrfilos y una aceleracin de su maduracin. El G-CSF ejerce fuertes efectos en los precursores granulocticos sin influir mucho sobre plaquetas o macrfagos, con menos efectos adversos al no activar macrfagos ni eosinfilos. Esto refleja la liberacin de neutrfilos maduros del combinado ("pool") de almacenamiento y acortamiento del ciclo de maduracin en las clulas progenitoras. Eritropoyetina : La eritropoyetina es el principal factor regulador de la produccin eritroide. La forma circulante de Epo (30kd) es una glicoprotena producida a nivel renal y en menor medida por hgado y macrfagos de mdula sea. La Epo acta sobre clulas progenitoras eritroides, megacariocticas y endoteliales. La sobreexpresin de Epo est asociada con policitemias primarias y secundarias. Los niveles deficientes de produccin de Epo estn en conjuncin con ciertas formas de anemia que incluyen las debidas a falla renal, infecciones crnicas, enfermedades autoinmunes, artritis reumatoidea, SIDA, hipotiroidismo, desnutricin y anemia del prematuro. Otros factores estimulantes de colonias: IL-3, IL-6 y trombopoyetina, junto con los factores de clulas madres, pueden tener efecto en las necesidades de transfusin plaquetaria, particularmente en la quimioterapia de rganos slidos, transplante de mdula sea y tratamiento de las leucemias. Estas citoquinas has sido usadas en la prevencin y en el tratamiento precoz, junto con antimicrobianos, de la infeccin en el enfermo neutropnico, obteniendo una ms temprana recuperacin de la neutropenia y una reduccin de los episodios febriles. GM-CSF y G-CSF, han demostrado la capacidad de acelerar la recuperacin de la cifra de neutrfilos y mejorar su funcin, acortando el periodo de neutropenia, los das de fiebre y reduciendo el nmero de infecciones.

FACTORES DE CRECIMIENTO
Los factores de crecimiento forman parte de uno de los tres mecanismos que poseen las clulas para interrelacionarse: complejos que las unen ( ej. desmosomas) molculas de bajo peso molecular y protenas , siendo las principales los factores de crecimiento. El nombre de factor de crecimiento es incorrecto debido a que la misin de estas molculas no constituye solo la promocin del crecimiento celular sino que poseen otras acciones importantes, as mantienen la sobrevivencia celular, inician la mitognesis, estimulan la migracin de las clulas producen cambios en los fenotipos que influyen en la invasin celular o la apoptosis Estos factores actan a muy baja concentracin (pico gramo). Todos los factores de crecimiento poseen receptores en las clulas, que permiten que transduzcan seales a su interior, estos son tirosin-quinasas o serina/treonina-quinasas. Al ser estimulados se fosforilan y activan una cascada de seales que finaliza en la activacin de un conjunto de genes. Estos mecanismos deben regularse a su vez, para ello existen otros mecanismos que controlan esta activacin gentica, a distintos niveles:
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Transcripcin y traslacin del gen del factor de crecimiento Modulacin de emisin de seal por el receptor Control de la respuesta celular por molculas con accin opuesta a la respuesta inicial Control extracelular por la disponibilidad del factor de crecimiento que es atrapado en la matriz extracelular Los factores de crecimiento afectan el ciclo celular. Este ciclo se halla integrado por varias fases dependiendo del contenido de DNA de la clula; as existe una fase, denominada profase o S en que se duplica el DNA sin que aparezca divisin celular, a esta fase le sigue la fase G2 en que la clula posee doble contenido de DNA, inmediatamente se produce la fase M, que se caracteriza por la divisin del DNA del ncleo y divisin celular ( Mitosis) Las clulas hijas pasaran por una fase G1, antes de que se duplique su DNA y se reinicie el proceso. Dentro de un mismo tipo de clulas, la duracin de este ciclo es variable, y depende fundamentalmente de la duracin del G1, donde se ejerce la regulacin del proceso El nmero de divisiones que una progenie de clulas realizar se halla programado, as las clulas se dividirn hasta que permanezcan definitivamente en la fase G1 y se produce la senescencia. Este consistir en el control interno del ciclo celular Por otro lado puede suceder que las clulas cesen de proliferar, pero retengan la capacidad de dividirse posteriormente, es la denominada quiescencia celular, tambin se denomina a esta detencin del proceso en G1 como fase G0. Estas clulas pueden entrar de nuevo en fase G1 por estmulos externos y proliferar, por ello se denomina control externo del ciclo celular, se realiza por molculas a las que se han denominado factores de crecimiento Mediante estudios con cultivos de clulas se observ que estos factores de crecimiento eran transportados por el suero. Son producidos por gran nmero de clulas y los requerimientos son muy variables entre las clulas. Los factores de crecimiento se hallan agrupados en varias familias: PDGF (Factor de crecimiento derivado de plaquetas) Factor de crecimiento transformante - beta y alfa (TGF- y TGF-) Factores de crecimiento de los fibroblastos ( FGF) Factor de crecimiento de la epidermis ( EGF ) Factores de crecimiento similares a la insulina ( ILGF 1 y 2 )

FACTORES DE NECROSIS TUMORAL

El factor de necrosis tumoral (TNF) tiene un importante rol en el sistema inmunitario del husped. Es un mediador de la inflamacin local, vital para mantener localizadas las infecciones. La liberacin de TNF- produce activacin local del endotelio vascular, liberacin de xido nitroso con vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular. Esto lleva al reclutamiento de las clulas inflamatorias, inmunoglobulinas y complemento, provocando la activacin de los linfocitos T y B. Tambin aumenta la activacin y adhesin plaquetaria y, probablemente, la oclusin vascular sea la causa de la necrosis tumoral, de donde proviene el nombre. Las acciones del TNF se deben a sus ligaduras a 2 receptores celulares diferentes que se hallan en clulas distintas como neutrfilos, clulas endoteliales y fibroblastos. Adems estos receptores se encuentran en estado solubles en el suero y en el lquido sinovial. Aunque localmente los efectos del TNF- son benficos, sistemticamente son desastrosos llevando a sndromes como el shock sptico y la coagulacin diseminada. En la Artritis Reumatoidea (AR) se demostr un aumento de TNF- srico, aumento de los productos de los macrfagos (TNF-, interleucina 1, interleucina 6, e interleucina 8) en el lquido y tejido sinovial, en correlacin con la severidad de la enfermedad y, lo ms importante, mejora clnica cuando la teraputica se dirige contra TNF. Son posibles dos nuevos enfoques para disminuir la actividad de TNF: tratamientos con anticuerpos anti-TNF- y la administracin de receptores solubles de TNF.

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Citoquinas

RESUMEN
Para cualquier respuesta inmune se necesitan siempre dos tipos de seales: Una es el contacto directo entre clulas y sus respectivos receptores, y la segunda seal suele ser siempre una pequea protena que recibe el nombre de citocina. Son producidas en los primeros instantes de la activacin celular, alertando a las diferentes clulas que poseen receptores para ellas en su membrana (que suelen ser varias subunidades que transmiten la seal al interior celular) Sus funciones son regular la duracin y la amplitud de la respuesta inmune, tanto innata como especfica, reclutar clulas a la zona de conflicto e inducir la generacin de nuevas clulas a partir de los precursores hematopoyticos. Los objetivos ltimos consisten en : eliminar el patgeno y reparar los tejidos daados. En todos los casos, las citocinas, aunque pueden ser distintas entre s, son sintetizadas generalmente por clulas del sistema inmune, tienen bajo peso molecular, a menudo glicosiladas y monomricas, son producidas de novo cuando comienza la activacin celular y tienen una vida media muy limitada. Los principales productores son macrfagos (regulan la respuesta innata) y Linfocitos T (respuesta especfica) Estas molculas slo activan a las clulas con receptores especficos para ellas. Dentro de este nombre se agrupan: quimiocinas, interleucinas, interferones y factores estimuladores de colonias, factor necrtico de tumores, factores de crecimiento transformante. Entre las funciones ms importantes cabe destacar: Actuar como hormonas del Sistema Inmune. Actan a bajas concentraciones y pueden hacerlo sobre varios tipos celulares a la vez. Sin embargo, suelen ser de accin local. Mediar en la inmunidad innata e inflamacin. Atraer a clulas inmunocompetentes (quimiocinas como IL-8 MCP) Mediar la activacin, proliferacin, diferenciacin y muerte de los linfocitos T y B (IL-2, IFN ,IL-12, IL-4, IL-10, etc.) Estimular la hematopoyesis, para mantener el nmero celular inmunocompetente en el organismo a travs de: GM-CSF factor estimulante de colonias granulocitos macrfagos), G-CSF (factor estimulante de colonias granulocticas), M-CSF (factor estimulante de colonias monocticas.

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TABLA 1 CITOCINAS Citocina Peso Molecular (Kd) Origen Principales efectos

INTERLEUQUINAS
IL1- 15-17 IL-1 IL-2 IL-3 IL-4 15-15 14-28 20 Clulas T Clulas T, Mastocitos, Clulas T, Mastocitos Monocitos-Macrfagos Fiebre (pirgeno endgeno), sueo, anorexia, inflamacin, expresin de CD 54 en las clulas endoteliales y liberacin del factor tisular, activacin linfocitaria, produccin de IL-6 Y CSF. Induce la proliferacin de la clula T, coestimula la proliferacin y diferenciacin de la clula B, Potencia a las NK y LAK (agresoras activadas por linfoquinas) Induce la proliferacin del mastocito, proliferacin de la clula hematopoytica pluripotencial Induce la proliferacin de la clula T y la generacin de LTC,coestimula la proliferacin de la clula B, sinergiza con la IL3 en la proliferacin del mastocito, estimula la produccin de Ig E e Ig G 4, induce la expresin y liberacin de CD 23,la clase ll del CMH en la clulas B, cambia de TH a TH2. Induce la diferenciacin de eosinfilos y la produccin de Ig A

IL-5

45

Clulas T, mastocitos

IL-6

23-30

Monocitos, Fibroblastos

IL-7

25

IL-8 (quimioquina) 6.5 IL-9 IL-10 IL-11 30-40 17-21 24

Pirognica, induce la proliferacin de plasmocitomas e hibridomas, aumenta la produccin de Ig, la clase l en los fibroblastos, accin con la IL-2 en la produccin de Proteinas de Clulas de la mdula Fase Aguda por lo hepatocitos, accin sinrgica con la IL-3 en la sea y del estroma tmico produccin de la clula hematopoytica, induce la diferenciacin del LTc. Induce la proliferacin de las clulas pro y pre B de los linfocitos inmaduros Monocitos, clulas endoteliales, macrfagos Induce la quimiotaxis y activacin de neutrfilos y clulas T. alveolares, fibroblastos. Induce la proliferacin de algunas clulas T, potencia la proliferacin del mastocito inducida por la IL-3. Inhibe la activacin del MAC,estimula la produccin de clula B y

Clulas T

Clulas T, clulas B la produccin de Ac, estimula los mastocitos y cambia de activadas y monocitos. Clulas del microambiente hematopoytico Monocitos, macrfagos, algunas clulas B y mastocitos. Clulas T Clulas B y macrfagos Clulas T

IL-12 IL-13 IL-14 IL-15 IL-16 IL-17 IL-18

75 10 ? 14-15 56 20-30 ?

Estimula la produccin de Ac, accin sinrgica con la IL-3 en la produccin de megacariocitos, estimula los progenitores del macrofago. Activa a las NK para secretar IFN-gamma, cambia inhibe la produccin de Ig E inducida por la IL-4.

TH2.

TH a

TH a TH1,

Induce la proliferacin y diferenciacin de clulas B e inhibe la produccin de IL-1. Induce la secrecin de Ig E. Induce la proliferacin de la clula B

Clulas no linfoides, Induce la proliferacin y citotoxicidad de las clulas de las NK, musculares diferenciacin de la clula NK. Clulas endoteliales y Inmunomodulatoria. monocitos.

INTERFERONES
IFN- IFN- IFN- 18-20 20 20-25 Coestimula la produccin de la clula T, induce la secrecin de la IL-6, IL-8 y G-CSF a partitr de las clulas endoteliales, epiteliales y fibroblstica. Incrementa la expresin de antgenos de clase I y II HLA. Y la Fibroblastos y clulas actividad de clulas NK.Induce el factor Inductor del IFN-gamma amniticas similar a la IL-1. Linfocitos CD 4+ y CD Posee efectos antivirales e inmunomodulatorios. Es quimiotctico 8+, clulas NK y Th 1. para monolitos y aumenta en ellos la expresin de HLA clase I. Linfocitos

FACTORES DE NECROSIS TUMORAL (TNF)

TNF- (caquectina) TNF- (linfotoxina) 17 25 Fibroblastos, clulas NK, neutrfilos, astrositos, Proinflamatorio, antitumoral. Agente clulas endoteliales y estimulante de la resorcin sea. clulas del msculo liso. Linfocitos Idem anterior. neovascularizante y

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Citoquinas

TABLA 1 CITOCINAS (continuacin) Citocina Masa Molecular (Kd)

14-35

Origen

Principales efectos

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS (CSF)

GM-CSF Clulas T, endoteliales, macrfagos, y fibroblastos Monocitos-macrfagos, clulas endoteliales, clulas T, neutrfilos y fibroblastos. Monocitos-macrfagos, clulas endoteliales y fibroblastos. Clulas intersticiales peritubulares renales, hgado y macrfagos de mdula sea. Hgado, rin y msculo liso.En menor proporcin en bazo y clulas tem. Plaquetas Estimulacin de proliferacin y diferenciacin de precursores mieloideos, potencia las funciones de neutrfilos y monocitos maduros (lisis y fagocitosis) Estimula la proliferacin y diferenciacin de la lnea de granulocitos neutrfilos. Estimula la actividad de PMN maduros. Estimulacin de diferenciacin de precursores hemopoyticos hacia la lnea monoltica . Funcionalidad de monolitos y macrfagos maduros. Regula la produccin de eritrocitos en condiciones normales y recuperacin post anemica. Estimula la proliferacin y la diferenciacin progenitoras megacariocticas . Aumnenta plaquetaria . de las clulas la produccin

G-CSF

18-22

M-CSF

70-90

Eritropoyetina

30

Trombopoyetina

18-70

FACTORES ESTIMULADORES DEL CRECIMIENTO

PDGF TGF- TGF- FGF EGF ILGF-1 55-70 ILGF-2 C (carece del primer y tercer residuo cisteina Variable conservados) Ej: LINFOTAXINA (LPTN) C-C varios ej: MIP-1a, RANTES, MIP-1b, Variable EOTAXINAS, MCP-1 Y MCP-3 CXC (varios ej: Variable IL-18, IP-10, SDF. 5-20 25 Activa la activacin plaquetaria,principalmente acta regulando mecanismos de adherencia . Induce la proliferacin de los progenitores de los granulocitos y de Monocitos, fibroblastos y los monocitos, activa a los macrofagos, aumenta produccin de Leucotrienos en el eosinfilo, actividad tumoricida del monocito. clulas endoteliales Induce la proliferacin del granulocito. Monocitos, fibroblastos y Induce la proliferacin de monocitos clulas endoteliales Proliferacin de fibroblastos, sntesis de colgena y Tejido conectivo macromolculas de matriz intersticial Clulas de lmina basal Crecimiento y diferenciacin de epitelios epidermal Hgado y clulas sincitiotrofoblasto respectivamente del Promueve proliferacin y diferenciacin de mltiples tejidos contribuyendo al desarrollo corporal postnatal y embrionario.

QUIMIOCINAS
Plaqueta, placenta, rin, Induce la angiognesis , la proliferacin de los queratinocitos, la hueso, clulas T y B, resorcin sea y la proliferacin tumoral.

CD8 mastocitos

activados,

Induce la quimiotaxis de las clulas Ty NK

Induce la quimiotaxis de las clulas T, NK, basfilos y eosinfilos.

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Bibliografa general
Abbas AK, Lichtman A. H. Inmunologa Celular y Molecular. Interamericana 1995. Roitt Ivan . Inmunologa. Fundamentos. Editorial Mdica Panamericana.9 Ed. 1998.

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Referencias en la WEB
http://www.ugr.es/eianez/inmuno/cap_01.htm http://www.laboratorio.com.mx/innata.html http://www.infomed.es/rode/rode98/segura2.html

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