Metabolismo heptico

Introduccin Por su situacin estratgica en el cuerpo el hgado es el primer rgano que recibe los nutrientes absorbidos del tracto intestinal a travs de la circulacin portal y realiza una gran variedad de funciones metablicas de vital importancia para el mantenimiento de la homeostasis. Entre las funciones metablicas del hgado encontramos el procesamiento y la redistribucin de la glucosa y los cidos grasos, principales combustibles metablicos del cuerpo. Adems posee una maquinaria enzimtica para la modificacin y detoxificacin de compuestos absorbidos desde el tracto gastrointestinal. No sorprende por lo tanto que las lesiones hepticas, agudas o crnicas puedan alterar su capacidad biosinttica y metablica, produciendo diversos trastornos clnicos. Cules son las principales funciones biosintticas y metablicas realizadas por el hgado? y cules son las posibles implicaciones clnicas de sus alteraciones?. Estas son las preguntas que trataremos de responder en este impreso. FUNCIONES METABLICAS GENERALES DEL HGADO En el hgado se producen prcticamente todas las rutas metablicas, con raras excepciones como la oxidacin de los cuerpos cetnicos, que no es realizada por el hepatocito. De especial importancia es el papel que cumple el hgado en el metabolismo de los compuestos nitrogenados, especialmente las reacciones que implican interconversin de aminocidos hidratos de carbono, que comprometen a las aminotransferasas, (ALT y AST sricas), dos enzimas cuyas mediciones en sangre forman parte de las llamadas pruebas de funcin heptica y son buenos marcadores de lesin o necrosis del hgado. En el estado absortivo, el hgado capta de la sangre los aminocidos absorbidos y por los bajos Km que tienen las aminoacil tRNA sintetasas para los aminocidos, repone las protenas gastadas en la etapa de ayuno, dejando pasar a su travs la mayora de aminocidos. A menos que la concentracin de aminocidos sea muy alta, el hgado no los cataboliza en grado apreciable, especialmente los aminocidos esenciales, debido a los altos valores de Km de muchas de las enzimas comprometidas en su catabolismo, asegurando con esto, el suministro de aminocidos a todos los tejidos corporales. El exceso de aminocidos puede ser oxidado hasta CO 2, agua y energa, o el esqueleto carbonado ser utilizado como sustrato de la lipognesis. En el estado de ayuno las protenas tisulares, especialmente las musculares, son catabolizadas y los aminocidos liberados parcialmente metabolizados. El msculo es muy activo en el metabolismo parcial de los aminocidos ramificados, siendo estos aminocidos una fuente importante de nitrgeno y carbonos para la sntesis de alanina y glutamina, que son los aminocidos liberados por el msculo en mayor cantidad a la sangre, para sostener la gluconeognesis heptica y poder mantener de esta forma la concentracin de glucosa en sangre normal. El metabolismo de los aminocidos en exceso en condicin absortiva, o el de los aminocidos procedentes de la proteolisis tisular en ayuno libera amoniaco, un producto neurotxico que debe ser eliminado del cuerpo, (la hiperamonemia es la marca de toda enfermedad heptica grave). El hgado es el nico rgano que contiene todas las enzimas del ciclo de la urea, merced a ello, puede eliminar la toxicidad del amonaco convirtindolo en urea, que se excreta por los riones en la orina. La sntesis de urea gasta bicarbonato, adems de amonaco. El hgado trabaja conjuntamente con el rin, para mantener el estado cido base del cuerpo. As en los estados de acidosis, la disminucin de las reacciones del ciclo de la urea, le permiten al cuerpo ahorrar bicarbonato y aumentar la sntesis heptica de glutamina. El rin aumenta entonces la captacin y metabolismo de la glutamina para aumentar la excrecin renal de cidos y regular el pH de la sangre.

La bilirrubina principal producto del catabolismo del hemo, es otro de los productos de excrecin del nitrgeno, cuyas concentraciones en sangre depende del equilibrio entre la velocidad de su sntesis en las clulas del S.R.E del hgado, mdula y bazo y su velocidad de excrecin en el hgado a travs de los canalculos y conductos biliares. Junto con la bilirrubina el hgado excreta tambin al duodeno, las sales biliares sintetizadas del colesterol. METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS. La principal funcin del hgado es suministrar una fuente continua de energa para el cuerpo. Esta funcin est estrictamente regulada por una serie de factores hormonales y neurales, que permiten modificar el flujo de combustible de acuerdo a las necesidades del momento. Es as como en condicin absortiva, gran parte de los nutrientes que llegan por la circulacin portal, son metabolizados, distribuidos al resto de rganos o tejidos o almacenados como sustancias de reservas para ser movilizados posteriormente en condicin post absortiva cuando se cesa la absorcin de nutrientes desde el intestino delgado. La regulacin de la concentracin de glucosa en la sangre es uno de los procesos mas celosamente mantenidos por el cuerpo. Esta sustancia es el principal combustible del cerebro, los eritrocitos y la mdula suprarrenal. En la homeostasis de la glucosa el hgado, ocupa un papel central por su capacidad para almacenarla como glucgeno en condicin absortiva (glucogenogenesis heptica), y para producirla a partir del glucgeno almacenado, (Glucogenolisis), o sintetizarla por gluconeognesis, a partir de precursores no glicdicos, en condiciones de ayuno o ejercicio. Los sustratos para la gluconeognesis heptica son el lactato obtenido de la oxidacin incompleta de la glucosa en las clulas anaerobias, los aminocidos glucognicos provenientes de la proteolisis muscular, activada por cortisol, y el glicerol obtenido de las grasas almacenadas en el tejido adiposo, previa activacin mediante fosforilacin de la lipasa sensible a hormonas por accin de las hormonas hiperglicemiantes. Mantener una concentracin normal de glucosa es de vital importancia para el funcionamiento del sistema nervioso central que la utiliza como combustible principal, an en el ayuno de 24 horas. En el ayuno de mas de 24 horas, el cerebro se adapta a la utilizacin de cuerpos cetnicos como combustible, disminuyendo as los requerimientos de glucosa y por lo tanto la velocidad de la gluconeognesis heptica, hasta el punto de llegar a utilizar los cuerpos cetnicos de predominio a la glucosa, como sucede en el ayuno prolongado de varios das, aunque sin llegar a sustituirla del todo. CMO SE METABOLIZA LA GLUCOSA EN EL HGADO? Un sistema de transporte facilitado, no dependiente de insulina, GLUT 2, en la membrana sinusoidal, permite la entrada de glucosa desde los sinusoides hepticos o la salida de glucosa a los sinusoides hepticos en la condicin de escasez de glucosa. El GLUT 2 tiene un Km de 60 mM, muy por encima del valor de la concentracin de glucosa que se alcanza en el estado absortivo, lo cual determina que la concentracin intraheptica de glucosa est determinada por las concentraciones de glucosa que circulan en sangre, la que a su vez est ligada a la actividad de la glucocinasa, una enzima del hgado y de las clulas beta del pncreas. Los hepatocitos pericentrales tambin contienen GLUT 1, un transportador de glucosa de bajo Km, (10 20 mM), presente tambin en el cerebro y los eritrocitos. El mantenimiento de la homeostasis de la glucosa, resulta de las interrelaciones de varias vas del metabolismo de la glucosa, estrictamente reguladas por mltiples seales, que previenen el funcionamiento al mismo tiempo de vas antagnicas. La fig. 1 ilustra algunas de estas vas metablicas y los puntos de control que dirigen el flujo de la glucosa y otros combustibles metablicos. Identifquelas y complete el esquema indicando los puntos de control. La rpida fosforilacin de la glucosa a glucosa 6 fosfato, reduce la concentracin de glucosa dentro del hepatocito, disminuyendo por lo tanto el gradiente de concentracin que promueve la entrada o

la salida de glucosa. La glucosa 6 fosfato es importante por ser un punto de ramificacin comn para : 1.La sntesis de glucgeno (glucogenognesis), y su movilizacin como glucosa, (Glucogenolisis) 2. La produccin de lactato o piruvato, va gluclisis y la generacin de acetil SCoA, un sustrato del ciclo de Krebs. 3. La va del 6 fosfogluconato, una ruta metablica para la produccin de poder reductor en la forma de NADPH, para la sntesis de cidos grasos y esteroides.

Fig. No. 1. Esquema de integracin metablica mostrando las principales vas metablicas producidas en el hgado

Glucgeno Glucosa 1 P Glucosa 6 P Fructosa 2 -6 B-P Fructosa 6 P a glicerol Triacil Glic. P Acidos grasos 6 P Gluconato 5 P Ribulosa

Fructosa 1 - 6 Bi P Fosfotriosas Fosfo Enol Piruvato Piruvato Acetil CoA Oxalo acetato Malato

Oxaloacetato Malonil CoA Acetil CoA

Citrato

La sntesis de glucosa 6 fosfato a partir de glucosa, est catalizada por dos enzimas diferentes: La hexocinasa una enzima de bajo Km, 0.2 mM, la cual es inhibida por el producto de la reaccin que puede fosforilar adems otros monosacridos diferentes a la glucosa, como fructosa y manosa, y la glucocinasa, una enzima que no sufre inhibicin por producto, y es exclusiva del pncreas e hgado, con un Km de 5 10 mM. La actividad relativa de esta enzima es muy importante, ya que al disminuir la concentracin de glucosa libre, promueve la captacin de glucosa desde los sinusoides. La enzima es activada por insulina e inhibida por glucagn, a travs de las concentraciones intracelulares de AMPc; la literatura reporta varios casos de diabetes mellitus no dependiente de insulina, en adultos jvenes, asociados a mutaciones de la glucocinasa, lo cual apoya el importante papel de la enzima en la homeostasis de la glucosa. La actividad de la glucocinasa tambin es inhibida por la interaccin de una protena reguladora que liga Fructosa 6 fosfato, para inhibir la unin de la glucosa a la glucocinasa e impedir su

fosforilacin. En presencia de altas concentraciones de Fructosa 1 fosfato la protena inhibidora de glucocinasa tiene baja actividad. La conversin de glucosa 6 fosfato a glucosa libre y Pi, es catalizada por la glucosa 6 fosfatasa, una enzima microsomal, localizada en la luz del retculo endoplsmico, por lo que la glucosa 6 fosfato debe atravesar la membrana del retculo endoplsmico y entrar al lumen para ser desfosforilada. La ausencia de esta enzima produce la glucogenosis tipo Ia., mientras que la deficiencia del transportador de Glucosa 6 fosfato al retculo endoplsmico produce la glucogenosis tipo Ib. La actividad de esta enzima es alta tanto en el ayuno normal, como en el paciente diabtico produciendo un flujo neto de glucosa hacia los sinusoides hepticos y de estos a la circulacin general. Igualmente la glucosa 6 fosfato puede ser almacenada como glucgeno o entrar a la ruta de fosfo pentosas para producir NADPH para la sntesis de cidos grasos, o entrar a la va glucoltica para ser convertida en la reaccin final de la piruvato cinasa en piruvato. La actividad de esta ltima enzima determina el destino del piruvato. En presencia de glucosa e insulina altas, el piruvato producto de la accin aumentada de la piruvato cinasa, es convertido en acetil SCoA, por la piruvato deshidrogenasa, para usar en el ciclo de Krebs o para la sntesis de cidos grasos y su almacenamiento como grasa. Sin embargo en condicin de ayuno, el piruvato que ser obtenido ahora de lactato o aminocidos glucognicos, es convertido va fosfoenol piruvato en glucosa, por gluconeognesis. El hgado tambin metaboliza otros azcares como galactosa y fructosa. La principal fuente de galactosa es la lactosa de la leche y otros derivados lcteos. Una vez hidrolizada la lactosa en glucosa y galactosa, por la lactasa intestinal, la galactosa es fosforilada por la galactocinasa heptica a galactosa 1 fosfato, la cual puede ser convertida en glucosa 6 fosfato y convertida bien en glucgeno o ser oxidada a acetil CoA, va piruvato, para ser utilizada como fuente de energa; o ser utilizada para la sntesis de cidos grasos. El segundo monosacridos mas abundante de la dieta es la fructosa, La fructosa es absorbida desde el intestino por el GLUT 5, y convertida en fructosa 1 fosfato por accin de la Fructocinasa heptica, la Fructosa 1 P es un activador de la Glucocinasa heptica por remover la inhibicin de la protena inhibidora de glucocinasa. La fructosa 1 fosfato es luego desdoblada, por una aldolasa, en dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehido. El gliceraldehido es luego fosforilado por la gliceraldehido cinasa, a gliceraldehido 3 fosfato, entrando las dos fosfo triosas a la va de la gluclisis, de forma igual a la glucosa. En este punto el metabolismo del esqueleto carbonado depende de los requerimientos hepticos, pudiendo ser convertida en glucgeno, o entrar a la gluclisis para producir energa y lactato o piruvato. Dado que el metabolismo de la fructosa soslaya el paso de control de la fosfofructocinasa I. Este azcar es un mejor sustrato para la lipognesis heptica que la glucosa. La deficiencia de la fructosa 1 fosfato aldolasa heptica, conduce a la intolerancia hereditaria a la fructosa, con el desarrollo de disfuncin heptica y renal, razn por la cual se debe eliminar de la dieta no solo la fructosa, sino tambin su precursor mas importante, el disaccrido sacarosa, que contiene glucosa y fructosa. Es frecuente encontrar Hiperglicemia en los pacientes cirrticos asociada a un aumento en las concentraciones de insulina en sangre, lo cual se ha tratado de explicar por un aumento en la utilizacin muscular de cidos grasos, y la concomitante resistencia a la accin de la hormona, reflejada en una disminucin en la captacin muscular de glucosa y en el almacenamiento de glucgeno heptico y muscular. Otros factores que pueden contribuir a la resistencia a la insulina en el paciente cirrtico, es la elevada concentracin de citoquinas y endotoxinas, al igual que el aumento en las concentraciones de glucagn y catecolaminas, factores estos que podran contribuir juntos a la aparicin de un estado de resistencia a la insulina similar al que se observa en pacientes diabticos y obesos. METABOLISMO DE CIDOS GRASOS La regulacin de la sntesis y el transporte de los cidos grasos a otros rganos o clulas, es otra de las funciones importantes del hgado para el mantenimiento de la homeostasis calrica. La sntesis y metabolismo de los cidos grasos estn reguladas por mltiples factores, donde el

hgado desempea una funcin importante. En el hgado el exceso de glucosa puede ser convertido en cidos grasos, reesterificados y transportados como lipoprotenas en la sangre para ser almacenados en partes distantes como el tejido adiposo para su utilizacin posterior. Dadas las mltiples funciones que desempean los cidos grasos en el cuerpo (componentes de membranas, precursores de reguladores fisiolgicos importantes, etc), la sntesis de cidos grasos en el citosol de la clula est bajo el control de la hormona insulina y la disponibilidad de acetil CoA proveniente del piruvato obtenido de la glucosa. En situaciones de exceso de glucosa la insulina promueve la conversin de sta en piruvato y de ste en acetil CoA, para la sntesis de Malonil CoA, por la acetil CoA Carboxilasa. El malonil CoA es la molcula donadora de carbonos para la sntesis del esqueleto carbonado de los cidos grasos, catalizada por la sintetasa de cidos grasos. Tanto la acetil CoA Carboxilasa, como la sintetasa de cidos grasos son enzimas activadas por insulina, en condicin absortiva. En condiciones contrarias como el ayuno, el aumento en la relacin glucagn/insulina, promueve la movilizacin de la grasa de reserva (liplisis), con el consiguiente aumento de los cidos grasos circulantes para su utilizacin como combustibles metablico por diferentes rganos, incluido el hgado. El uso de los cidos grasos como combustible requiere su conversin en Acetil CoA, FADH 2 y NADH, por el proceso de beta oxidacin. El FADH2 y el NADH, son sustratos de la cadena respiratoria, mientras que el Acetil CoA, puede entrar al ciclo de Krebs o ser convertido en cuerpos cetnicos. Ligado a la sntesis y a la beta oxidacin de los cidos grasos est la necesidad de regular el flujo de intermediarios entre los diferentes compartimentos donde se producen estos procesos. Es as como la regulacin de los productos que son transportados a la mitocondria para su oxidacin, o de los precursores que son generados dentro de la mitocondria y deben ser utilizados para la sntesis de cidos grasos en el citosol, provee un fino sistema de control para prevenir los llamados ciclos ftiles de sntesis y degradacin que conduciran al desperdicio celular de la energa. Adems de la beta oxidacin los cidos grasos pueden ser oxidados por los peroxisomas, un mecanismo que permite oxidar cidos grasos de 10 24 carbonos. La beta oxidacin peroxisomal de cidos grasos de cadena larga, produce acetil CoA, pero transfiere los equivalentes de reduccin en la forma de FADH2 al oxgeno molecular con la produccin de perxido de hidrgeno, una sustancia que en presencia de metales de transicin como el Fe +2 puede generar radicales libres y producir peroxidacin de los lpidos de membranas. El NADH producido en la segunda oxido-reduccin debe ser removido de los peroxisomas, a diferencia del NADH producido en la mitocondria que puede ser transferido a la cadena respiratoria para la produccin de energa. No se conoce la funcin fisiolgica de la peroxidacin lisosomal, pero se sabe que este sistema puede ser inducido por drogas hipolipidmicas como el clofibrate. Dado que la peroxidacin lisosomal produce menos ATP, que la beta oxidacin mitocondrial, se infiere que la activacin de este sistema puede conducir a una disminucin del contenido de lpidos y a la reduccin del peso corporal. Igualmente esta va al producir perxido de hidrgeno, suministra un mecanismo que actuando conjuntamente con la catalasa permite la oxidacin de otras sustancias como el etanol. En pacientes alcohlicos crnicos, hay un incremento en la sntesis de cidos grasos, con esteatosis grasa, predominantemente macrovesicular, con una distribucin pericentral caracterstica, como resultado del metabolismo del etanol. El metabolismo del etanol, por la alcohol deshidrogenasa y la acetaldehdo deshidrogenasa genera acetil CoA y 2 NADH. Estas reacciones producen una alteracin del estado redox de la clula a favor del NADH sobre el NAD, con lo que se produce una inhibicin de la gluconeognesis, al favorecer la conversin de las fosfotriosas en glicerolfosfato para la reesterificacin de los cidos grasos sintetizados a partir del acetil CoA obtenido del etanol. El exceso de NADH obtenido del etanol, hace innecesaria la beta oxidacin de los cidos grasos, lo cual puede conducir a su acumulacin y al aumento de su reesterificacin, como grasa; esto aunado a un dficit de VLDL, por la inadecuada ingesta de protenas, pude conducir a la formacin de un hgado graso. El papel del hgado en la movilizacin sangunea de los lpidos a los tejidos perifricos y su influencia en el metabolismo de los lpidos del organismo es bien reconocido. En las enfermedades

hepticas crnicas se pueden presentar un gran nmero de alteraciones en las lipoprotenas del suero sanguneo, como sntesis o aclaracin heptica de lipoprotenas disminuidas y regurgitacin del contenido biliar. La anormalidad lipdica mas frecuente en la enfermedad heptica crnica es la hipertrigliceridemina. En pacientes cirrticos se ha observado una disminucin de LDL, HDL y colesterol total. Los desrdenes colestticos se acompaan de dislipoproteinemias. Las concentraciones de lpidos y colesterol total estn frecuentemente elevados en estos pacientes y pueden estar asociados a la aparicin de xantomas en condiciones prolongadas de dao heptico, tales como la cirrosis biliar primaria. Tambin se pueden encontrar elevadas las concentraciones de triglicridos. El perfil lipoproteico de estas personas muestra la presencia de tres tipos de lipoprotenas: La lipoprotena beta 2 rica en triglicridos, tambin conocida como lipoprotena Y, la lipoprotena X y la LDL normal. Algunos autores sugieren que estas dislipoproteinemias en la enfermedad heptica crnica. resultan de la actividad disminuida de la LCAT, por sntesis heptica disminuida. Alternativamente esta actividad disminuida puede ser el resultado de una disminucin en las concentraciones de apo C II, o de la liberacin de ster colesterol hidrolasa del hgado daado. SNTESIS HEPTICA DE PROTENAS El hgado es el principal sitio para la sntesis de algunas protenas de transporte como la albmina, inhibidores protesicos y de algunas protenas de la coagulacin. Se pueden encontrar por lo tanto alteraciones en las concentraciones de estas protenas en el suero sanguneo, causadas por insuficiencia heptica, mutaciones genticas en protenas especficas o por enfermedades hepticas especficas, como la disminucin de la protena ceruloplasmina en la enfermedad e Wilson. Las protenas de fase aguda, son un grupo de protenas que juegan un papel importante en la defensa del organismo frente a infecciones o traumas severos. Entre estas protenas estn el fibringeno, la protena C reactiva, la haptoglobina y protenas con actividad antiprotesica, las cuales protegen las clulas normales del dao de las proteasas liberadas de los tejidos necrosados. El hgado es el principal sitio para la sntesis de estos reactantes de fase aguda, en respuesta a mediadores como la interleuquina 6, el factor de necrosis tumoral alfa, los glucocorticoides y el interfern gamma, los cuales activan la transcripcin de los genes que codifican la sntesis de la protenas de fase aguda. El hgado sintetiza tambin algunos de los factores de la coagulacin como el factor II(protrombina), el factor VII, el factor IX y el factor X, como tambin la protena C y la protena S, las cuales actan para inactivar las formas activas del factor VIII y los complejos del factor V. Estos factores sufren una gamma carboxilacin de residuos especficos de cido glutmico dependientes de la vitamina K, necesarios para la unin de cationes divalentes como el in calcio y su posterior unin a fosfolpidos o a la membrana plasmtica, requeridos para su activacin, ya que estas protenas son secretadas al suero sanguneo como zimgenos y deben ser activadas a sern proteasas para funcionar en la cascada de la coagulacin. Las enfermedades hepticas crnicas, normalmente estn asociadas con trastornos de la coagulacin como resultado de la sntesis disminuida de estos factores de la coagulacin y trastornos de la funcin del sistema retculo endotelial. Igualmente en pacientes con sndromes colestticos de larga duracin se pueden presentar deficiencias de vitamina K , como resultado de la malabsorcin de las vitaminas liposolubles. El laboratorio clnico dispone de una gran nmero de pruebas para la exploracin bioqumica de las enfermedades hepticas. En el impreso sobre bilirrubina se bosquejan los principales trastornos del metabolismo heptico de la bilirrubina. Otras enfermedades metablicas hereditarias que comprometen el hgado son la sobrecarga de hierro y la hemocromatosis gentica. La hemocromatosis se refiere a la deposicin excesiva de hierro, que conduce a un dao tisular, particularmente en el hgado, el pncreas y el corazn. La hemosiderosis implica una sobrecarga de hierro sin dao tisular. La causa de la hemocromatosis primaria es una trastorno en la

regulacin de la captacin intestinal del hierro, mientras que la hemocromatosis secundaria, puede ser el resultado de transfusiones masivas o de alcoholismo crnico Bibliografa Bioqumica Clnica. J.M. Gonzales de Buitrago y otros. McGraw Hill. Madrid 2000 Gastrointestinal and liver disease. 7a ed- tomo 2 Saunders. 2002