Vas areas o respiratorias

1. Introduccin
Mucosas vas areas Farmacopea distingue
- vas areas superiores: fosas nasales y sinus, boca, faringe, laringe - va pulmonar: trquea, bronquios, alvolos pulmonares - gargarismos (lavado garganta), colutorios (mucosa bucal y garganta)

- preparaciones nasales

Formas administracin pulmonar Formas administracin nasal

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nebulizadores inhaladores presurizados inhaladores de polvo seco - Otras gases anestsicos... Clasificacin segn el modo de administracin (nariz o/y boca) - formas rinofarngeas: instilaciones nasales (pediatra), aerosoles, inhaladores nasales - formas bucofarngeas: colutorios, aerosoles bucales - formas rino-bucofarngeas: preparaciones para inhalacin
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- preparaciones para inhalacin (aerosoles)

gotas nasales y aerosoles nasales polvos nasales preparaciones semislidas nasales disoluciones para el lavado nasal barras nasales

Preparaciones slidas o lquidas, destinadas a su administracin a los pulmones, como vapores o aerosoles, con objeto de lograr un efecto local o general. Contienen uno o ms p.a. disueltos o dispersados en un vehculo adecuado. Dependiendo del tipo, pueden contener agentes propelentes, co-disolventes, diluyentes, conservantes, agentes solubilizantes y estabilizantes. Los excipientes no afectan adversamente a la mucosa del TR ni a sus cilios. Se presentan en envases multidosis o unidosis. Las preparaciones destinadas a ser administradas en forma de aerosoles (dispersin de partculas slidas o lquidas en un gas) se administran empleando uno de los siguientes dispositivos: - Nebulizadores - Inhaladores presurizados con vlvula dosificadora - Inhaladores de polvo seco Pueden distinguirse preparaciones lquidas para inhalacin: preparaciones destinadas a ser convertidas en vapor, preparaciones lquidas para nebulizacin, preparaciones en envase a presin con vlvula dosificadora. ENSAYOS El tamao de las partculas del aerosol que se van a inhalar Control de la uniformidad de la dosis emitida Ensayos de fugas: inhaladores en envase a presin con vlvula dosificadora Contaminacin por partculas extraas.
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2. Preparaciones para inhalacin

2.1. Preparaciones para inhalacin: caractersticas

Ventajas aerosoles (Inhalables) - Mtodo no invasivo para administrar frmacos en la circulacin sistmica aplicable a molculas que slo puedan administrarse por va i.v. - Vectorizacin efectiva del pulmn para ciertas enfermedades respiratorias enfisema, asma uso de menor Q frmaco que si se administra por va oral/ parenteral - Permite acciones rpidas (casos de urgencia) ms rpido va oral/s.c. beneficioso en el tratamiento dao, dolor, espasmos, anxiedad, anafilaxia, arritmias, crisis cardiacas, crisis hipertensivas

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Aplicaciones de la Va inhalatoria

Macromolculas

Proteinas Pptidos

Enfermedades Administracin respiratorias sistmica

Sistemas de administracion pulmonar avanzados: enfisema gentico (alpha-1 proteinase inhibitor) transplantes (ciclosporina) infecciones (antibioticos) Futuro: administracin de insulina aplicacin al tratamiento de fibrosis qustica tuberculosis, cancer de pulmn, hipertensin pulmonar primaria, etc...

Asma Enfisema COPD

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Irritan TGI Necesario rpida accin Evitar efecto 1er paso

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2.2. Preparaciones lquidas para inhalacin: caractersticas

Disoluciones o dispersiones. Las dispersiones son fcilmente dispersables por agitacin y permanecen lo bastante estables como para permitir la administracin de la dosis correcta. Se pueden distinguir tres tipos de preparaciones: - en envase a presin con vlvula dosificadora para inhalacin - destinadas a ser convertidas en vapor - lquidas para nebulizacin

Clasificacin

3. Preparaciones destinadas a ser convertidas en vapor

Son disoluciones, dispersiones o preparaciones slidas. Normalmente se adicionan sobre agua caliente y se inhala el vapor generado.

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4. Lquidos para nebulizacin

Los lquidos para inhalacin destinados a ser convertidos en aerosoles por un nebulizador de operacin continua o provisto de vlvula dosificadora son disoluciones, suspensiones o emulsiones. Las preparaciones lquidas para nebulizacin en forma concentrada para empleo en nebulizadores de operacin continua se diluyen antes de su uso hasta el volumen prescrito con el lquido prescrito. Los lquidos para nebulizacin pueden prepararse tambin a partir de polvos. Las suspensiones y emulsiones son dispersables por agitacin y permanecen estables para permitir administrar dosis correcta. Las preparaciones acuosas para nebulizacin que se presentan en envases multidosis pueden contener un conservante antimicrobianos apropiado en concentracin adecuada, a no ser que la preparacin posea de por s propiedades antimicrobianas adecuadas. Formulacin - cosolventes o solubilizantes adecuados para incrementar solubilidad p.a.(s) - pH preparado lquido en nebulizadores operacin continua no menor de 3 ni mayor de 8,5 - conservante si preparacin no posee propiedades antimicrobianas
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4.1. Lquidos para nebulizacin: nebulizadores

Los nebulizadores de operacin continua son dispositivos que transforman los lquidos en aerosoles por medio de gases a alta presin, vibracin ultrasnica u otros medios. Permiten que la dosis se inhale a una velocidad adecuada y con un tamao de las partculas que garantice que la preparacin se deposite en los pulmones. Los nebulizadores con vlvula dosificadora son dispositivos que transforman los lquidos en aerosoles por medio de gases a alta presin, vibracin ultrasnica u otros medios. El volumen del lquido a nebulizar est dosificado, de manera que la dosis pueda inhalarse con - El frmaco es inhalado a travs mascarilla una sola inspiracin - Dosis frmaco mayor que aerosoles - Duracin inhalacin dosis : 10-15 min - Sistemas adecuados para el tratamiento crisis agudas - Se nebulizan soluciones (suspensiones) - Forma de tratamiento eficacia reconocida
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Definicin (Ph.E.)

4.1.1. Dispositivos por ultrasonidos

Producto nebulizado

4.1.2. Dispositivos Air-jet

Salida de producto nebulizado Entrada de gas Area de P negativa Chorro Deflector

Cristal piezoelctrico Generador de alta frecuencia

Preparado para nebulizar

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5. Preparaciones para inhalacin en envase a presin con vlvula dosificadora

Son disoluciones, suspensiones o emulsiones que se suministran en un envase especial provisto de una vlvula dosificadora y que estn bajo presin por contener gases propulsores adecuados o mezclas adecuadas de gases propulsores licuados, que pueden actuar tambin como disolventes. Pueden aadirse co-disolventes, solubilizantes y estabilizantes adecuados.

5.1. Preparaciones farmacuticas en envase a presin

Se presentan en envases especiales bajo la presin de un gas. Contienen uno o varios p.a. Se liberan del envase con ayuda de una vlvula apropiada, en forma de aerosol o de un chorro lquido o semilquido. La presin necesaria para asegurar la proyeccin de la preparacin se genera mediante gases propulsores apropiados. Las preparaciones son disoluciones, emulsiones o suspensiones. Se destinan a la aplicacin local sobre la piel, sobre las mucosas de diversas cavidades del cuerpo o para inhalacin. Pueden utilizarse excipientes apropiados, por ejemplo, disolventes, solubilizantes, emulgentes, agentes de suspensin y lubrificantes destinados a evitar la obstruccin de la vlvula. Gases propulsores. Son gases licuados a presin (hidrocarburos fluorados), gases comprimidos o lquidos de bajo punto de ebullicin (propano, butano). Pueden utilizarse mezclas de propulsores para obtener propiedades ptimas de solubilidad y caractersticas idneas de presin, expulsin y pulverizacin. Envases: hermticos y resisten la presin interna. Pueden ser de metal, vidrio, plstico o combinaciones de estos materiales. Son compatibles con la preparacin que contienen. Dispositivos de pulverizacin. La vlvula mantiene el envase cerrado hermticamente y regula la salida del contenido. Las caractersticas de la pulverizacin dependen del tipo de dispositivo de pulverizacin y en particular de las dimensiones, nmero y situacin del orificio u orificios. Ciertas vlvulas proporcionan distribucin continua, otras (vlvulas dosificadoras) liberan, por cada presin ejercida, una cantidad determinada de producto. Para determinadas aplicaciones, las preparaciones en envase a presin estn provistas de un aplicador apropiado.
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La dosis emitida es la dosis que el inhalador proporciona al paciente. En algunas preparaciones, se ha establecido la dosis como una dosis previamente medida. La dosis previamente medida se determina sumando la cantidad depositada, dentro del dispositivo, a la dosis emitida. Tambin puede determinarse directamente. La etiqueta debe indicar: - dosis emitida, excepto en preparaciones en las que la dosis se establece en funcin de la dosis medida o previamente descargada, - cuando proceda, nmero de descargas necesarias para dosis mnima. - el nmero de descargas del inhalador. - cuando proceda, nombre de todos los conservantes antimicrobianos aadidos.
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5.2. Aerosoles farmacuticos

Definicin aerosol Sistema disperso heterogneo de fase interna lquida (aerosol niebla) o slida (aerosol humo) y fase externa gaseosa En Tecnologa Farmacutica: Aerosol = Envase aerosol Destinados aplicacin tpica, introduccin en cavidades del cuerpo o para inhalacin el TR Ventajas - rapidez inicio accin - evita degradaciones en tracto gastrointestinal y efecto primer paso heptico - mnimo riesgo de contaminacin del preparado - bajas dosis teraputicas (menores efectos secundarios) - valoracin de dosis: requerimientos personalizados y ajuste de dosis - posibilidad utilizar esta va como alternativa en casos absorcin errtica y evitar interacciones con otros frmacos administrados al mismo tiempo - permite actividades normales diarias en personas asmticas Aplicaciones - Administracin tpica (piel y mucosas) - Sistemas para inhalacin va nasal: procesos locales y tratamientos sistmicos (calcitonina) - Sistemas para inhalacin va pulmonar: teraputica insuficiencia respiratoria por asma broncodilatadores, antialrgicos, corticoides
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5.2.1. Clasificacin aerosoles farmacuticos

En funcin nmero de fases - sistemas bifsicos: fase gas + fase de propulsor y/o concentrado - sistema trifsico: fase gas + 2 fases lquidas inmiscibles fase gas + 2 fases lquidas emulsionadas (A/O)

En funcin del tipo de descarga Aerosoles de descarga espacial : aerosol tipo niebla administracin pulmonar, insecticidas, ambientadores Aerosoles descarga en polvo : aerosol tipo humo Aerosoles de descarga superficial : gotas grandes insecticidas (no voladores), cosmtica Aerosoles de descarga lquida aplicaciones tnicos y lociones sobre la piel En funcin de la relacin concentrado o preparacin / propulsor Preparacin seca : 5-15% / 95-85% - Tp < 50 m - insecticidas, ambientadores, perfumes, medicamentos Preparacin semi-hmeda : 15-25% / 85-75% - 50 m < Tp < 100 m - insecticidas, ambientadores, perfumes, medicamentos Preparacin hmeda : 30-70% / 70-30% - 100 m < Tp < 200 m - cosmticos, prep. lquidas, lociones, antispticos, polvos, espumas

5.3. Elementos de un sistema presurizado

1. Elementos de la formulacin propulsor, frmaco, excipientes 2. Elementos mecnicos recipientes, vlvulas, boquillas y espaciadores Modo de obtener un aerosol (triloga) -Producto solucin lquida de frmaco + excipientes polvo en suspensin en solucin lquida polvo seco -Energa: propulsar el producto gases licuados, comprimidos, lquidos bajo PE energa mecnica manual (bomba) respiratoria (inhalador polvo seco) electromecnica (reserva energa elctrica: nebulizador) - Sistema difusor: dispersar y pulverizar producto

A. Propulsores - proporciona fuerza para generar aerosol - determina caractersticas producto - mezclas de gases para conseguir propiedades ptimas solubilidad y caractersticas de presin, expulsin, pulverizacin i. Gases comprimidos Sistema bifsico: fase gaseosa y fase preparacin Tamao de partcula = 50 m Poder de recubrimiento elevado
CO2 Oxido nitroso Nitrgeno Peb (C) -78,33 -88,33 -195,55 Pv (21C) 58,74 50,68 33,93

5.3.1. Aerosoles: elementos de la formulacin

Sol. agua 0,7 0,5 0,014

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Inconvenientes Al vaciarse, la Presin interna disminuye llenar a altas presiones (4-6 atm) dosificar slo hasta 50% contenido total salida lquido: pulverizador

P inicial

P inicial/2

5.3.1. Aerosoles: elementos de la formulacin

Ventajas de gases comprimidos bajo precio, gran inercia qumica, baja toxicidad Presin interna independiente T ambiente Ausencia de problemas de contaminacin ambiental Inconvenientes de gases comprimidos modificacin presin interna a medida se descarga llenar a elevada presin, llenado limitado Deficiente dispersin del producto Requiere la presencia de un solvente no voltil Uso de gases comprimidos esta restringido a aquellas aplicaciones en las cuales las caracteristicas del aerosol (tg) no son crticas
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5.3.1. Aerosoles: elementos de la formulacin

ii. Gases propulsores licuados Gases pueden ser licuados a T ambiente y baja P (< 6 atm) Sistema bifsico: - fase superior gaseosa - fase inferior preparacin: propulsor licuado disuelto o disperso - no hay variacin presin interna - llenado recipiente puede llegar al 85% total - ausencia toxicidad, no inflamables, no reactivos Inconvenientes: al aumentar T = aumenta P (riesgo explosin) al bajar T = baja presin (sistema no funciona) Presin interna viene determinada por Pv gas

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Nombre TCFM DCDFM DCFM CDFM TCTFE ii. Gases propulsores licuados - P11, P12 y P114: los ms usados DCTtFE CFC/HFA designados por 3 cifras: DCTtFE tomos de C (cifra centenas - 1) DCTFE tomos de H (cifra decenas + 1) CDFE tomos de F (cifra unidades) Hexafluoro ciclobutano Propano n-butano Isobutano Clvinilo Cl metileno DFE Tetrafluoro etano Heptafluoro propano

Frmula CCl3F CCl2F2 CHCl2F CHClF2 CCl2F-CClF2 CClF2-CClF2 CCl2F-CF3 CCl2H-CF3 CH3-CClF2 C 4 F6

Nm. Teb. Pv(atm) Infl.(1) (C) 21C 11 23,8 0,9 no 12 -29,8 5,0 no 21 8,9 0,6 no 22 -40,8 8,7 no 113 47,6 0,4 no 114 3,5 0,9 no 114a 3,2 0,9 no 123 142b -9,4 2,1 9,0-14,8 C316 -6,1 1,8 no 7,9 1,1 2,2 3,1 0,5 4,4 2,3-7,3 1,6-6,5 1,8-8,4 4,0-22,0 no 5,1-19,1 no no

C 3H 8 -42,1 C4H10 -0,5 (CH3)2CHCH3 -11,7 CH2=CHCl 1140 -13,9 CH2Cl2 30 39,8 CH3-CHF2 152a -24 C 2H 2F4 134a -26,5 C3HF7 227 -16,5

(1) Inflamabilidad en aire (vol% en aire)

Diclorofluorometano/ P12 - Propulsor en aerosoles - Se usa slo o en combinacin con P114 y/o P11 - Propelente de eleccin para aerosolizar talco estril usado para administracin intrapleural - Propelente en aerosoles de esteroides Diclorotetrafluoroetano/ P114 - En combinacin con P12 en aerosoles nasales o bucales. Tambin combinacin con P12 y P11 Tricloromonofluorometano/ P11 - Lquido a temperatura ambiente - Combinado con P12 en aerosoles nasales o bucales - Tambin combinaciones P12+P11+P114 Clorodifluoroetano/ HCFC 142b; Dymel 142b - No est formalmente prohibido por el protocolo de Montreal, aunque tiene una pequea accin destructora del ozono. Clasificado como Class II controlled substance - Se usan mezclas con P152a o con P142b + P22 - Vehculo para suspensiones y emulsiones
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Gases propulsores licuados: clorofluorocarbonos

CFC - Physical properties

CFC 11 CFC 12 CFC - 114 Formula CCl3F CCl2F2 C2Cl2F4 Flammability limits in air None None None (%w/v) Boiling point (C) 23.8 - 29.8 -3.8 Vapor pressure at 25C 15.3 94.5 31.0 (pounds/ inch2) Dielectric constant 25C 2.33 2.04 2.13 Liquid density 25C (g/mL) 1.48 1.31 1.46 ODP/GWP 1.00 / 1.00 1.00 / 2.99 1.00 / 4.19 Atmospheric life (years) 50 125 200 Direct global warming 4,000 8,500 9,300 potential (CO2 = 1) Ozone Depletion Potential / Global Warning Potential relative to CFC-11
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Gases propulsores licuados: clorofluorocarbonos

Uso CFC restringido: Protocolo Montreal (1988) - CFC responsabilidad perdida capa ozono - CFC responsabilidad efecto invernadero Uso de CFCs prohibido en productos no esenciales desde 1996 a. prohibicin no aplicable a usos esenciales como formulaciones farmacuticas existentes para los cuales no hay alternativas a productos libres de CFCs b. Exencin para nuevas formulaciones con CFCs si se demuestra que no hay alternativa tcnica realizable, que el medicamento es sustancialmente beneficioso para la salud, y que su uso no significa la liberacin de cantidades significativas de CFCs a la atmsfera

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HFA - Physical properties

HFA-134a Formula Flammability limits in air (%w/v) Boiling point (C) Vapor pressure at 25C (pounds/ inch2) Dielectric constant 25C Liquid density 25C (g/mL) ODP / GWP Atmospheric life (years) Direct global warming potential (CO2 = 1; CFC11=4,000)
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Gases propulsores licuados: clorofluorocarbonos

Modificaciones propuestas: Uso de Hidrofluoroalcanos a. Difluoroetano/ P152a/ Dymel 152a Generalmente mezclado con P142b. Tambin con P22 b. Heptafluoropropano/ HFA227/ R227 c. Tetrafluoroetano/ Dymel 134a P134a y R-227 reemplazan P12 (P134a =Pv que P12) Salbutamol (+etanol, cido oleico): Airomir salbutamol Salbutamol disperso en HFA-134a (Ventolin) Beclometasona dipropionato en solucin (QVAR, 3M), uso de cosolvente: Etanol No son buenos disolvente de tensioactivos utilizados (trioleato de sorbitano, sesquioleato sorbitano, cido oleico, lecitina soja) Gran variabilidad entre dosis: pobre estabilidad suspensin Cambio tcnicas de fabricacin Cambio formulacin: uso de cido oligolctico

HFA-227 CF3-CFH2 None - 16.5 3.90 3.94 1.42 0 / Low 33 2,900

CF3-CFH-CF3 None - 26.1 5.72 9.51 1.23 0 / Low 16 1,300

Ozone Depletion Potential / Global Warning Potential relative to CFC-11

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5.3.1. Aerosoles: elementos de la formulacin

b. Principios activos y excipientes (concentrado): disueltos o dispersos en propulsor - productos sin tensioactivos: (+ EtOH y/o agua p.i.) gases comprimidos: 2 fases gases licuados no miscibles: 3 fases - productos acuosos con tensioactivos / lubricantes emulsin H/L: fase continua oleosa (propulsor): Aerosol emulsin L/H: fase continua acuosa: espuma - Tensioactivos/ lubricantes / estabilizantes trioleato de sorbitano, sesquioleato sorbitano, cido oleico, lecitina soja, fosfatidilcolina Acidos oligomricos: cido oligolctico (solubilizante/ dispersante) con HFA Funcin TS - Lubricacin vlvula - Ayuda homogeneizacin de la dispersin de partculas slidas en disolvente y propelente - Mantener la estabilidad de espumas - Emulsionar el propelente y fase acuosa en aerosoles emulsin - Aumentar la solubilidad del p.a. en el propelente o en disolvente
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Molculas frmaco disuelto

5.3.1. Aerosoles: elementos de la formulacin

Partculas precipitadas Partculas dispersas en propelente
evaporacin evaporacin

Partculas agregadas

- Tp final ms pequeo - Proceso fabricacin ms simple - Frmaco debe ser soluble - Degradacin qumica ms fcil

- Utilizar para administrar p.a. insolubles - Mayores dosis pueden ser administradas - Agitacin constante durante fabricacin - Inestabilidad fsica puede ser problema
Corticosteroides Budesonida Triamcinolona Beclometasona (Becloforte) Dexametasona Metaproterenol Terbutalina Isoproterenol Salbutamol (Ventolin) Ipratropio (Atrovent) Nedocromilo sdico (Tilad) Cromoglicato sdico
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Frmacos administrados en forma aerosol Principalmente, accin local; Tratamiento del asma

Beta2-agonistas (broncodilatadores) Anticolinrgicos (broncodilatadores) Antiinflamatorios

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Example compositions
Topical foam Active Surfactant Propellent Co- solvent Misc. excipients Type of Output Corticoid Inhalation aerosol Topical spray

5.3.2. Aerosoles: elementos mecnicos Funciones para un embalaje aerosol - contener el producto - aislar el producto - restituir producto bajo forma pulverizada, controlada - conservar producto (compatibilidad qumica, cierre aislado) y medio ambiente (capa ozono, hombre) Componentes - Recipientes - Vlvula - Boquilla - Espaciador o cmara de inhalacin

Albuterol Miconazole (broncodilatador) (antifungal) Triethanolamine Oleic acid Propylene stearate glycol n-butane : CFC11; CFC-12 n-butane; propane (30:50) (40:60) propane (40:60) None None Isopropyl alcohol Lubricant Flavor or Perfume sweetener Stable foam Dry mist Wet mist

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A. Recipientes: Deben ser estancos, resistir la presin interna y compatibles con contenido (inercia qumica) metal, vidrio, plstico: recubrimientos con lacas y/o resinas

5.3.2. Aerosoles: elementos mecnicos

5.3.2. Aerosoles: elementos mecnicos

B. Vlvulas: Al apoyar sobre pulsador (boquilla), la vlvula libera la dosis precisa Funciones - garantiza cierre hermtico y aislamiento recipiente - regula la distribucin / restitucin contenido durante uso - determina las caractersticas del pulverizado - regula flujo producto desde envase Tipos - de descarga continua - dosificadoras (doble vlvula) Composicin: pulsador, ncleo, cuerpo, tubo de alimentacin
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Recipientes de hojalata: chapa de hierro recubierto de estao - ligeros y relativamente econmicos - problema: inercia qumica Recipientes de aluminio: material de eleccin - tpico, dosificador, presurizado para inhalacin Recipientes de vidrio: uso limitado a preparados sin sobre presin - suelen combinarse con plstico, recubiertos con envoltura plstica

Vlvulas dosificadoras

Metering valves Vlvula continua

Female aerosol valves Bomba

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C. Boquillas diseados para la inhalacin a travs de la boca ejerce funcin de pulsador canal adecuado para aspiracin producto por el paciente Inconvenientes sistema vlvula/ boquilla Faltas de manipulacin respiracin no suficientemente retenida tras inhalacin (5-10) mala sincronizacin pulsacin no realizada en coordinacin con inspiracin Para evitar estas faltas de manipulacin: cmaras de inhalacin inhaladores polvo seco nebulizadores D. Espaciadores o cmaras de inhalacin Reservorio plstico que retiene el frmaco volatilizado Caractersticas tamao medio: 750 mL favorece la coordinacin pulsacin/inhalacin aumenta el % frmaco accede al pulmn
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5.3.2. Aerosoles: elementos mecnicos

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5.3.3. Aerosoles presurizados disponibles

Aerosol dosificador (Metered-dose inhaler, MDI: inhalador medidor de dosis)
- unidad generadora aerosol (recipiente + vlvula) - pieza bucal de plstico - producto liberado como nube fina dispersa: tp < 8 um - contenedor pequeo y compacto, fcil de usar - salbutamol (Ventolin Inhal), nedocromilo (Tilad) - dexametasona (Decadron phosphate, UK) - usado como entrenamiento para aprender coordinar - nedocromilo (Tilade, UK) - beclometasona (Becloforte)

Respihaler : similar MDI

Syncroner: MDI con pieza bucal alargada Integra : MDI + espaciador AutohalerMDI de 3M

- activado por respiracin propia - no necesita coordinar pulsacin/respiracin - beclometasona (Aerobec; UK)

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Method particularly useful for young children 1. Remove the cap, shake the inhaler, and insert into the device. 2. Place the mouthpiece in the childs mouth (if using the Nebuhaler be careful the childs lips are behind the ring). 3. Seal the childs lips around the mouthpiece by gently placing the fingers of one hand around the lips. 4. Encourage the child to breathe in and out slowly and gently. (This will make a "clickingsound as the valve opens and closes. Once the breathing pattern is well established, depress the canister with the free hand and leave the device in the same position as the child continues to breathe (tidal breathing) several times. 5.Remove the device from the childs mouth.

HOW TO USE A SPACER DEVICE: NEBUHALER

How To Use a Metered-Dose Inhaler (MDI) 1. Remove the cap and shake the inhaler. 2. Breathe out gently. 3. Put the mouthpiece in the mouth, and at the start of inspiration, which should be slow and deep, press the canister down and continue to inhale deeply. 4. Hold the breath for about 10 seconds. 5. Wait about 30 s before taking another inhalation
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1. Remove the cap, shake the inhaler, and insert into the device. 2. Place the mouthpiece in the mouth. 3. Press the canister once to release a dose of the drug. 4. Take a deep, slow breath in. 5. Hold the breath for about 10 seconds. Then breathe out through the mouthpiece. 6. Breathe in again but do not press the canister. 7. Remove the device from the mouth. 8. Wait about 10 seconds before a second dose is taken
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HOW TO USE A SPACER DEVICE: VOLUMATIC

Autohaler

It has a unique delivery mechanism, which is propellant-free and delivers a metered dosage of medication as a fine mist. Medication to be delivered by Respimat SMI is stored as a solution in the drug cartridge (aluminium cylinder containing a collapsible bag, which contracts as the solution is withdrawn). The secret is the extremely fine nozzle system, the so-called uniblock. When the solution is forced through it, two fine jets of liquid are produced. The two jets of liquid converge at an optimised angle, and the impact of these converging jets generate the Soft Mist. This mist is extremely fine (average of 5.8 m). Sterile solution may be formulated with either ethanol, which acts both as a solvent and preservative, or water, with added preservatives (e.g. benzalkonium chloride). The soft mist emerges from the nozzle with a velocity approximately one-tenth of the speed of release of an aerosol cloud from a pMDI (CFC- and HFA-MDI). Because this slow-moving aerosol and the high fine particle fraction, less of the dose from Respimat SMI is deposited in the oropharynx and more reaches the lungs than with pMDIs and DPIs

Respimat Soft Mist Inhaler

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5.4. Llenado de aerosoles

Depende del tipo de propulsor elegido - gas licuado: - gas comprimido:
suministrado al envase en forma lquida llenado por presin o por enfriamiento

5.4. Llenado de aerosoles

Depende del tipo de propulsor elegido - gas licuado: suministrado al envase en forma lquida llenado por presin o por enfriamiento - gas comprimido: suministrado al envase en forma de gas llenado por presin e introducir propulsor a travs vlvula
Llenado por presin - Mtodo ms utilizado para soluciones acuosas soluciones hidroalcohlicas suspensiones concentradas emulsiones concentradas - Eliminacin aire por: gotas propulsor en lquido antes colocar vlvula mtodo de la descarga gaseosa
Propulsor Concentrado

suministrado al envase en forma de gas llenado por presin e introducir propulsor a travs vlvula
Propulsor Concentrado -48C

Llenado por enfriamiento

55C

Dosificacin concentrado
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Dosificacin propulsor

Comprobacin cierre Colocacin Fijacin pulsador vlvula

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Dosificacin Eliminacin aire Fijacin vlvula

Dosificacin propulsor

Comprobacin de cierre Colocacin pulsador

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Dosificador de aerosoles

5.5. Control aerosoles presurizados

Control de estanqueidad y presin interna - detector de derivados halogenados - mtodos gravimtricos (USP) - manmetro acoplado a la vlvula aerosol aerosol dentro bao termostatizado Control de descarga (USP) Uniformidad de contenido (Ph. E.) - uniformidad de dosis emitida - uniformidad de dosis medida Nmero de descargas por envase (Ph. E.) Control de tamao de partculas Microscopa o Coulter aerosol humo Mtodos basados en la dispersin de la luz aerosol niebla Evaluacin aerodinmica de las partculas finas Determinar la fraccin representada por las partculas finas en los aerosoles formados a partir de preparaciones para inhalacin

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5.5.1. Uniformidad de la dosis emitida

Los envases funcionan normalmente en posicin invertida. Para los que funcionan en posicin vertical, se aplica un ensayo equivalente utilizando mtodos que garanticen la recoleccin completa de la dosis emitida. En todos los casos, se prepara el inhalador siguiendo las instrucciones que se dan al paciente. El aparato debe retener completamente la dosis que se libera cuando se hace funcionar el pulsador del inhalador. Se puede utilizar el siguiente aparato y procedimiento:

5.5.2. Evaluacin aerodinmica de las partculas finas

APARATO A: IMPACTADOR DE VIDRIO EN CASCADA APARATO B: IMPACTADOR DE METAL EN CASCADA

Single stage impactor (Fyson type)

Single stage impactor (Glaxo type)

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APARATO C. IMPACTADOR MULTI-ZONA EN FASE LQUIDA Dosis partculas finas y distribucin de tamaos

APARATO D. ANALIZADOR DE TAMAOS DE PARTCULA ANDERSEN Dosis partculas finas y distribucin de tamaos

6. Polvos para inhalacin

Se presentan como polvos unidosis o multidosis. Para facilitar su uso, los p.a.(s) pueden combinarse con excipiente adecuado. Se administran generalmente utilizando inhaladores de polvo. En el caso de sistemas predosificados, el inhalador se llena con polvos dispuestos previamente en cpsulas o alguna otra forma farmacutica adecuada. En el caso de sistemas que llevan un depsito de polvos, la emisin de la dosis unitaria se efecta dentro del inhalador por accin de un mecanismo dosificador. La dosis emitida es la dosis que emite el inhalador. En algunas preparaciones, se ha establecido la dosis en trminos de dosis medida o pre-dosificada. La dosis medida se determina sumando la cantidad depositada, en del dispositivo, a la dosis emitida. Tambin puede determinarse directamente. ENSAYOS Uniformidad de la dosis emitida. Dosis de partculas finas. Estudio aerodinmico de las partculas finas. Nmero de descargas por envase para inhaladores multidosis.
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Astra type multistage liquid Impinger

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6.1. Inhaladores polvo seco

Aparecen aos 70 (SpinhalerTM), impulso con toxicidad CFCs diferencias en dosis emitidas y distribucin tg modificacin de formulacin (propelente): implica demostrar equivalencia clnica Caractersticas

Ventajas - sin propelentes, formulacin ms simple - menor necesidad coordinacin paciente - mayor estabilidad de muchos frmacos en forma slida - incorporar mayor cantidad frmaco: aerosoles: 1-2% p.a., inhaladores: 50-95% p.a. - menor riesgo de contaminacin microbiana Inconvenientes - dependencia del flujo inspiratorio del paciente - slo 17% pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica consiguen flujos > 40 l/min - ms caros que aerosoles presurizados - mayor nmero de elementos mecnicos y mayor complejidad de montaje - menor proteccin contra efectos medioambientales - mayores problemas potenciales en uniformidad de dosis
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- requieren cierto grado de destreza para su manipulacin - producto se dispersa en forma de polvo, por efecto corriente de aire generada por paciente - inspirando profundamente: el polvo se deposita en bronquios sin necesidad sincronizacin de los aerosoles dosificadores

- p.a. slo o mezclado con un diluyente - diluyente o soporte: lactosa o glucosa - buen sabor de boca y el paciente confirma administracin - Solucin p.a. + sacrido, secado rpido (spray-drying) y obtencin de partculas slidas pequeas (1-5 um) y baja aw - Procesamiento slidos: Spray-drying Supercritical Fluid Technology - Sistemas Unidosis Rotahaler Spinhaler Inhale Pulmonary Delivery System Turbospin Insufflator (va nasal) Solo - Sistemas Multidosis Accuhaler Turbohaler Diskhaler Clickhaler Otros: Pulvinal,Easyhaler, Maghaler, Ultrahaler
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Formulacin

6.1. Inhaladores polvo seco

Tipos de inhaladores de polvo seco

6.2. Sistemas Unidosis: Rotahaler

Rotahaler - usado con cpsulas (1 dosis) Rotacaps - beclometasona (Becotide, UK) - cromoglicato sdico (Nebulasma) Elementos Boquilla cartucho dosificador: cpsula dura aleta: romper la cpsula boquilla: por donde se realiza inhalacin Ventajas tecnologa y utilizacin sencilla Inconvenientes necesidad de recargar el dispositivo requiere cierta habilidad

6.2. Sistemas Unidosis: otros

Spinhaler: cromoglicato sdico (Intal) Insufflator: cromoglicato sdico (Nasalcrom, USA) - cartuchos (1 dosis) abiertos con inhalador - al hacer presin, polvo llega a nariz (va nasal) Turbospin, Inhale Pulmonary Delivery System (PDS)

Spinhaler

Aleta Cartucho dosificador

Rejilla Pared interna y externa Entrada de aire

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6.2. Sistemas Unidosis: otros

cromoglicato sdico (Intal) Insufflator: cromoglicato sdico (Nasalcrom, USA): cartuchos (1 Spinhaler:

HOW TO USE THE ROTAHALER 1. Hold Rotahaler vertically and put capsule coloured end uppermost into square hole. Make sure top of Rotacap is level with top of hole. 2. Hold Rotahaler horizontally, twist barrel sharply forwards and backwards. This splits the capsule into two. 3. Breathe out gently. Keep Rotahaler level and put mouthpiece between lips and teeth and breathe in the powder quickly and deeply. 4.Remove Rotahaler from the mouth and hold breathe for about 10 seconds.

HOW TO USE THE SPINHALER 1. Hold Spinhaler upright and unscrew the body. 2. Put coloured end spincap into cup of propeller. 3. Screw the two parts together and move grey sleeves up and down at least twice. This will pierce capsule. 4. Breathe out gently, tilt the head back, put Spinhaler into the mouth, and breathe in quickly and deeply. 5. Remove Spinhaler from the mouth and hold breath for about 10 seconds

Turbospin, Inhance Pulmonary Delivery System (PDS)

dosis) abiertos con inhalador, al hacer presin, polvo llega a nariz (va nasal)

Nektar Dry powder inhaler / Nektar pulmonar inhaler

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6.3. Sistemas multidosis: Turbuhaler

Diseado para la inhalacin de bajas dosis de frmaco (1 mg) en forma de polvo seco sin necesidad de elevado flujo inspiratorio - aparece en 1988, hasta 200 dosis - acta por la propia inhalacin - funcionan bien con bajos flujos inspiratorios (50-60 L/min) Elementos - canal de inhalacin, boquilla, entrada de aire - frmaco en forma de granulado - al girar la rosca, la cantidad frmaco prescrita deja el reservorio - terbutalina (Terbasmin) - budesonido (Pulmicort)
Boquilla con canales en forma de espiral

HOW TO USE THE TURBOHALER 1. Unscrew and lift off white cover. Hold Turbohaler upright and twist blue grip forwards and backwards as far as it will go. 2. Breathe out gently. Put mouthpiece between lips, and breathe is as deeply as possible. 3. Remove Turbohaler from the mouth and hold breath for about 10 seconds.

Canal de inhalacin Dosis prepaarda para inhalacin Disco dosificador Entrada de aire Rosca giratoria Deposito de frmaco

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6.3. Sistemas multidosis: otros

Accuhaler / Diskus - tira metlica con 60 blisters con 1 dosis de frmaco - salmeterol (Serevent)
HOW TO USE THE DISKUS INHALER 1. Hold the outer casing of the Diskus in one hand whilst pushing the thumbgrip away until a click is heard. 2. Hold Diskus with mouthpiece towards you, slide lever away until it clicks. This makes the dose available for inhalation and moves the dose counter on 3. Holding Diskus level, breathe out gently away from the device, put mouthpiece in mouth and suck in steadily and deeply. 4. Remove Diskus from mouth and hold breath for about 10 seconds. 5. To close, slide thumbgrip back towards you as far as it will go until it clicks.
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6.3. Sistemas multidosis: otros

1. Remove mouthpiece cover. Then remove the white tray by pulling it out gently and then squeezing the white ridges either side until it slides out. 2. Put foil disk - numbers uppermost - on the wheel and slide tray back. 3. Slide tray in and out by holding the corners of the tray. This will rotate the disk. A number will appear in the small window. Rotate until number 8 appears. As the disk contains 8 doses, this is a convenient way of knowing how many doses remain. 4. Keeping the Diskhaler level, lift the rear of the lid and pull it up as far as it will go. This will pierce the top and bottom of the blister. Close the lid. 5. Hold the Diskhaler level, breathe out gently, and put the mouthpiece in the mouth. Breathe in through the mouth as quickly and deeply as possible. 6.Remove the Diskhaler from the mouth and hold the breath for about 10 seconds.
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Diskaler

6.3. Sistemas multidosis: otros

Ultrahaler - opera a flujos 30-90 l/min Clickhaler DPI - se modifica para conseguir distintas dosis - tolva reservorio de polvo - salbutamol y beclometasona dipropionato Otros: Pulvinal, Easyhaler, Maghaler

Vecturas innovative Aspirair technology is a highly efficient method of aerosolizing dry powders and delivering them to the lung. Using only a small volume of low pressure air it can aerosolize up to 5 mg of micronized, spray-dried or engineered powder either as active drug alone or with carrier or other excipient materials. The dynamics of the aerosol cloud produced are such that the velocity matches the patients inspiratory airflow without the need for a spacer or holding chamber. The efficiency of the aerosolization process means that over 80% of the nominal dose can be delivered to the deep lung, independent of the patients inspiratory effort.

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6.4. Controles
Uniformidad de la dosis emitida. En todos los casos, preparar el inhalador como se indica en las instrucciones de uso. El aparato de recogida de dosis debe retener cuantitativamente la dosis emitida. Puede utilizarse un aparato similar al que se describe para la evaluacin de inhaladores a presin con vlvula dosificadora, siempre que las dimensiones del tubo y del filtro se adapten al caudal que se ha de medir. Nmero de descargas por envase (Ph. E.) Evaluacin aerodinmica de las partculas finas

Referencias
Textos Generales Vila Jato, J. L. (1997). Tecnologa Farmacutica. Formas Farmacuticas. Vol. II, Ed. Sntesis, Madrid. Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage form design. Churchill Livingstone, New York Real Farmacopea Espaola. 2005.

Metered-dose inhaler, MDI

Evaluacin aerodinmica de las partculas finas

http://www.asthma.ca/adults/treatment/meteredDoseInhaler.php http://www.drgreene.com/21_1377.html http://www.pharmaceuticaltechnology.com/projects/boehringer/boehringer4.html http://www.drpaul.com/asthma/asthmadev2.html http://www.chrysalis-technologies.com/aria.htm http://www.respirar.org/portalpadres/inhaladores.htm http://www.lavipharm.gr/english/products/index.asp?cat_id=155 http://www.rch.org.au/clinicalguide/asthmadevices/ Erweka: http://www.erweka.com/EN/index.php?/EN/Index/Products/Inhalation_Te sters/MDIs_Metered_Dose_Inhalers/Single_St_Impactor_FisonsType.ph p
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Referencias
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Referencias
Inhaladores de polvo seco http://www.kodomo.co.jp/asthma/tx/dpi/intal-c.htm http://www.alkermes.com http://revista.seaic.es/junio97/179-185.pdf http://www.phtpharma.com/content/prodotti/turbospin.html http://www.nektar.com/content/inhalers http://www.rexam.com/sectors/index.asp?pageid=5 http://www.astmainfo.no/article/512799.aspx http://www.elmundo.es/elmundosalud/2003/10/02/medicina/1065106165 .html http://www.astrazeneca.cl/revista/2001_1/turbuhaler.php http://www.ch.ic.ac.uk/local/projects/sanderson/introduction.htm http://www.biota.com.au/products/ http://www.gsk.com/countryhubs/es/docs/ http://www.britishdesign.co.uk/index.php?page=newlook/ddview&project _id=1296 SC Nichols, The Pulmonary Delivery of Drugs: Aventis Respiratory Technology, http://www.touchbriefings.com/pdf/17/pt031_t_aventis.pdf
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