Alberto Gmez Esteban

Fisiologa II

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2 Medicina

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Bloque IV Fisiologa endocrina

Tema 28. Eje hipotlamo-adenohipfisis Tema 29. Eje hipotlamo-adenohipfisis-adrenal Tema 30. Hormonas tiroideas Tema 31. Fisiologa del aparato genital femenino (FALTA) Tema 32. Fisiologa del aparato genital masculino Tema 33. Regulacin de la calcemia Tema 34. Regulacin de la glucemia

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Tema 28. Eje hipotlamoadenohipfisis

Introduccin
El sistema endocrino es un sistema de integracin al que competen gran parte de las funciones metablicas y de las funciones homeostticas generales. Se encarga de parmetros tan importantes como la calcemia, la glucemia, etc Las glndulas endocrinas vierten su secrecin hormonal a la sangre, y estas molculas pueden ser: Peptdicas Esteroideas Tiroideas

Estas molculas llegarn al rgano diana para provocar una respuesta a distancia que causa una cascada de retroalimentacin negativa encaminada a regular un determinado parmetro. Todas las glndulas del sistema endocrino pueden estar o bien jerarquizadas en el eje hipotlamo-hipofisario-glndula, o bien estar regulados por su propio factor de control (p.e. glucemia, la cual controla el funcionamiento del pncreas endocrino). Dentro del hipotlamo existen dos ncleos neuronales, que son: Ncleo supraptico (SO) Ncleo paraventricular (PV) Estos ncleos contienen neuronas neurosecretoras y extienden sus axones hasta el espacio porta del infundbulo de la hipfisis. En estos ncleos se producen pequeos pptidos hipotalmicos que son en su mayora releasing hormone (hormonas liberadoras) que promueven la liberacin de hormonas por parte de la adenohipfisis. Tambin el hipotlamo libera factores inhibidores. Las releasing hormones se liberan en el espacio porta hipofisario y bajan en direccin a la adenohipfisis donde estimulan grupos celulares especficos de cada hormona. Los grupos celulares pueden ser: GHRH Somatotropos Hormona de crecimiento (GH STH) CRH Corticotropos Corticotropina (ACTH) TRH Tirotropos Hormona tirotropa (TRH) 3

Alberto Gmez Esteban GnRH Gonadotropos Hormona foliculoestimulante (FSH), Hormona luteinizante (LH) Lactotropos Prolactina (PRL)

Hay dos hormonas inhibidoras: Somatostatina (SH) Inhibe a los grupos somatotropos. Factor inhibidor de la prolactina (Dopamina) Inhibe a los grupos lactotropos, esta hormona se libera de forma habitual para inhibir la glndula mamaria.

Eje hipotlamohipfisishgado (GH-IGF1)

El IGF-1 o somatomedina C es un factor producido por el hgado al recibir los hepatocitos GH, y tiene un mecanismo de retroalimentacin negativo con el eje hipotlamohipofisario realizando una estimulacin de la somatostatina. La GH estimula al hgado el cual produce el 90% esta hormona peptdica circulante. El IGF-1 ejerce una accin especfica de promocin del crecimiento y desarrollo en mltiples rganos y tejidos: Musculo Hueso Tracto digestivo Testculo Cerebro Ovario

Tambin puede actuar de forma directa (antes se pensaba que era obra de la GH) sobre: Cartlago de crecimiento Tejido seo Testculo Otros

El IGF-1 es una hormona peptdica de 70 aminocidos con 4 dominios. Es muy similar a la proinsulina y tiene efectos anabolizantes. Es sintetizado por el hgado (90%) con funcin endocrina y por otros rganos y tejidos (10%) de forma local. La deficiencia de IGF-1 conduce a la patologa: Sndrome de Laron. Se caracteriza por la carencia heptica de receptores para la GH, estos individuos sufren de enanismo y tienen altos niveles de GH en sangre por lo que carecen de la va inhibitoria de la somatostatina. Existen tratamientos sustitutivos de la IGF-1 que pueden revertir esta enfermedad causando que el individuo crezca con normalidad.

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Cirrosis heptica. Se produce en la edad adulta, y es causada por fibrosis en el hgado. En la cirrosis se produce entre otras cosas una desnutricin progresiva debido a la carencia de IGF-1 que es una hormona anabolizante. La desnutricin en el cirrtico disminuye la probabilidad de supervivencia y la viabilidad de un posible trasplante.

Envejecimiento. A medida que la persona se va haciendo vieja, se produce un declive del eje GH-IGF1. El correcto funcionamiento del eje GH-IGF1 mantiene en correcto funcionamiento varios rganos y tejidos.

Deficiencia o aumento de GH
Cuando hay un exceso de hormona de crecimiento y ste se produce en la infancia se produce la patologa del gigantismo. Cuando el exceso de GH se da en adultos, el individuo no crece ms, pero si se engruesan las llamadas zonas acras: nariz, orejas, mandbula, manos Este exceso puede deberse a un tumor hipofisario en las zonas somatotropas. Esta afeccin se conoce como acromegalia. El dficit de GH produce el enanismo hipofisario.

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Tema 29. Glndula suprarrenal. Corteza y mdula

Introduccin
Lo que vamos a estudiar en esta parte de la clase es: Relacin entre las funciones nerviosas y endocrinas de la corteza y mdula suprarrenal. Examinar los factores que regulan la sntesis de catecolaminas y esteroides Describir las funciones fisiolgicas de las hormonas suprarrenales Integrar la respuesta al estrs (PREGUNTA DE EXAMEN). Las cpsulas suprarrenales se sitan encima del rin. Tienen dos porciones de origen embrionario distinto: La corteza y la mdula.

La corteza suprarrenal segrega hormonas esteroideas (anillo de colesterol modificado) que actan sobre receptores que se encuentran en el citosol, debido a que estas hormonas son capaces de difundir por la membrana.

Alberto Gmez Esteban Los esteroides ms conocidos son los glucocorticoides (p.e. cortisol). Adems en la corteza se generan mineralocorticoides (p.e. aldosterona). Por ltimo tambin se producen hormonas sexuales (andrgenos y estrgenos suprarrenales). La mdula suprarrenal es un ganglio simptico modificado y por lo tanto segregar neurotransmisores simpticos como la adrenalina y la noradrenalina.

Estructura anatmica
La glndula suprarrenal es como una boina que tiene el rin. Tiene dos zonas diferenciadas que son la corteza y la mdula. La corteza se divide en tres capas. En cada una de las capas se producir un tipo de hormona esteroidea: Capa glomerulosa. Tiene aspecto similar al de los glomrulos renales (ovillos). Secreta mineralocorticoides como la aldosterona. Capa fasciculada. Tiene forma de cordones que recuerdan a las trabculas hepticas. Sus clulas tienen receptores para la ACTH lo que promueve la secrecin de glucocorticoides (corticoesterona, cortisol y cortisona). Capa reticular. Las clulas aparecen formando redes enlazadas. Colabora ntimamente con la capa fascicular para producir andrgenos a partir de la androstenediona.

Alberto Gmez Esteban Las hormonas esteroideas actan intracelularmente en receptores citoslicos (muchas veces en la membrana nuclear) modulando la expresin gnica.

Eje hipotlamohipofisocorticosuprarrenal
El hipotlamo genera CRH que es una releasing hormone para la hormona adrenocorticotropa (ACTH) la cual promueve la liberacin de glucocorticoides por parte de la corteza suprarrenal. Esto est modulado por una retroalimentacin negativa. La corticotropina es una hormona peptdica de 39 aminocidos que estimula la produccin de glucocorticoides y andrgenos por la zona fasciculada y reticulada de la corteza suprarrenal.

Glucocorticoides
El cortisol es una hidrocortisona. Supone el 95% de la actividad glucocorticoide del organismo. Adems del cortisol en el organismo existen la corticoesterona y la cortisona. Los glucocorticoides estn modulados por ritmos circadianos (PREGUNTA DE EXAMEN). Tiene unas funciones vitales en el organismo (hormonas de respuesta al estrs) encaminadas a la supervivencia ante situaciones de desamparo. Tiene una potentsima accin antiinflamatoria y sobre el sistema inmune. En el hgado tienen funcin de gluconeognesis (facilita la disponibilidad de la glucosa) En el musculo tiene accin proteoltica. Los aminocidos resultantes pueden retransformarse en enzimas o bien en ausencia de reservas, convertirlos en glucosa en el hgado. En el tejido adiposo fomenta la lipolisis, que tambin son convertidos en glucosa por parte del hgado. Todo va encaminado a la disponibilidad de nutrientes de las reservas del organismo. Tienen un importante papel en el mantenimiento de la presin arterial . Los glucocorticoides permiten que las hormonas presoras (adrenalina y noradrenalina) puedan actuar sobre los vasos. Este efecto es esencial en situaciones de estrs como la hemorragia en las que es preciso restituir la presin arterial tras una bajada brusca. Inhiben la respuesta celular a la inflamacin 9

Alberto Gmez Esteban Estabilizan las membranas celulares por mecanismos desconocidos. De este modo impiden la salida de enzimas lisosomales que pueden autodigerir clulas y tejidos. Reducen la fragilidad capilar y la fagocitosis mediante la inhibicin celular. Reducen la produccin de anticuerpos (inhiben a los linfocitos B) Inhiben la regeneracin del tejido conectivo por lo que retrasan la cicatrizacin. Si se administran glucocorticoides en exceso (cncer por ejemplo) se causa un Cushing iatrognico.

Andrgenos
Se producen en la capa reticular de la corteza suprarrenal (capa yuxtamedular). Se producen en cantidades muy pequeas en comparacin con las producidas en las gnadas. Los andrgenos suprarrenales se encargan de la aparicin de vello pbico y axilar en ambos sexos. Los estrgenos suprarrenales en la menopausia suplen parcialmente la ausencia de estrgenos ovricos. Anomalas en la secrecin pueden causar patologa: Hiperplasia adrenal congnita. Consiste en el dficit enzimtico que impide la sntesis de hidrocortisona, se produce un aumento de ACTH que es incapaz de producir glucocorticoides, pero estimula la sntesis de andrgenos. Produce virilizacin en la mujer. Adenoma virilizante/feminizante. Aumentan las concentraciones de estrgenos lo que puede dar lugar a hirsutismo en mujeres. En hombres son menos frecuentes y puede dar lugar a ginecomastia y sntomas feminizantes.

Mdula suprarrenal
La mdula suprarrenal es la parte interna de la glndula suprarrenal y su origen es el de ser neuronas de un ganglio simptico emigradas y diferenciadas por la accin de los glucocorticoides. Es un gran ganglio simptico especializado en secretar a sangre grandes cantidades de adrenalina (80%) y en menor cantidad noradrenalina (20%): La adrenalina es la hormona de estrs fundamentalmente La noradrenalina es un neurotransmisor simptico fundamentalmente

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Alberto Gmez Esteban La medula suprarrenal est formada por neuronas modificadas (clulas cromafines) que son redondeadas y repletas de grnulos donde almacenan las catecolaminas de secrecin. Puede considerarse como una glndula endocrina que realiza un vertido a la sangre en vez de realizar su vertido a la hendidura sinptica como las neuronas comunes.

Sntesis de catecolaminas
Las catecolaminas se sintetizan a partir del aminocido tirosina sobre el que se produce una hidroxilacin para dar lugar a dihidrofenilalanina (DOPA) La DOPA sufre una descarboxilacin para dar lugar a dopamina, que es un neurotransmisor simptico clsico. La dopamina a su vez sufre una oxidacin para dar lugar a la noradrenalina La noradrenalina se metila en su NTerminal para dar lugar a la adrenalina.

El ltimo paso (paso de noradrenalina a adrenalina) requiere de cortisol para llevarse a cabo (PREGUNTA DE EXAMEN).

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Alberto Gmez Esteban La descarga de catecolaminas desde los grnulos de las clulas cromafines es provocada por estmulos de estrs fsicos o incluso qumicos. Todo lo que supone un estimulo estresante acta por una doble va: Actuacin directa sobre la mdula suprarrenal con descarga de adrenalina Actuacin sobre el sistema nervioso simptico La sntesis de catecolaminas est regulada por impulsos nerviosos simpticos que proceden de los nervios esplcnicos y adems por el cortisol. Las catecolaminas se liberan en situaciones de estrs y dan lugar a una mayor liberacin de glucosa y cidos grasos libres en sangre. Se promueve la liberacin de glucagn mientras que la insulina queda inhibida. La adrenalina circulante ejerce mltiples acciones cardiovasculares: Efecto cronotrpico e inotrpico positivo Efectos variables sobre lechos vasculares Aumenta la dilatacin en vasos esplcnicos Produce vasoconstriccin en vasos de piel y mucosas

Las clulas cromafines son neuronas modificadas sin axn, que continan inervadas por fibras preganglionares simpticas. La secrecin de adrenalina (80%) es muy superior a la de noradrenalina (20%). Su accin es ms lenta que la estimulacin simptica pero tambin ms duradera.

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Respuesta al estrs
La adaptacin al estrs es un ejemplo de integracin entre el sistema nervioso y el endocrino. Se coordinarn el eje hipotlamohipfisiscorticosuprarrenal, con el eje medulosuprarrenalsistema nervioso simptico. Los estmulos estresores inciden sobre el hipotlamo que libera CRH y tambin se excita el SNA. La CRH provoca la liberacin de ACTH y el sistema nervioso autnomo manda mensajes va sistema simptico. La integracin de ambos sistemas da lugar a una ptima respuesta al estrs.

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Tema 30. Hormonas tiroideas

Introduccin
El tiroides es una glndula endocrina que produce las hormonas T3 y T4. La triyodotironina (T3) es la forma activa de la hormona. Consiste en el 7% de la secrecin tiroidea. La tiroxina (T4) es la forma inactiva de la hormona. Consiste en el 93% de la secrecin tiroidea. Adems de esas hormonas produce calcitonina, aunque las principales son las que hemos mencionado. La glndula tiroides se localiza sobre la trquea junto al cartlago tiroides y tiene forma de escudo. Es una glndula muy vascularizada de 15-20 gramos de peso. Al deglutir se observa un movimiento que tiene relevancia clnica al permitirnos detectar agrandamiento tiroideo.

La unidad funcional del tiroides es el folculo tiroideo, recubierto de clulas planas o columnares segn su grado de activacin (ms altas, ms activas). Son clulas de funcionalidad polarizada, es decir, sus orgnulos se orientan segn polo basal o apical.

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Alberto Gmez Esteban Las clulas foliculares recubren un espacio que contiene una sustancia denominada coloide donde encontramos la tiroglobulina.

Sntesis de hormonas tiroideas

Tanto la sntesis como el almacenamiento de las hormonas no se dan en el interior de la clula folicular, sino en el coloide que delimitan estas clulas foliculares. El yodo en forma de ion yoduro procedente de la sangre se introduce en la clula folicular mediante transporte activo (cotransporte Na+/I-). Cada molcula de yodo que se introduce mete consigo 2 molculas de sodio. El yodo intracelular se debe oxidar para unirse a la tirosina. Esta oxidacin la llevara a cabo la peroxidasa (TPO) junto con agua oxigenada. La tiroglobulina es una glucoprotena sintetizada en el retculo endoplasmtico. Su aminocido principal es la tirosina, a partir de la cual se forman las hormonas tiroideas. Esta glucoprotena ser excretada al coloide y ser el sustrato sobre el que se formen las hormonas tiroideas. El yodo se une al residuo de tirosina (organificacin del yodo). Dependiendo de si a la tirosina se le unen 1 o 2 tomos de yodo, se puede conformar la monoyodotirosina (MIT) o la diyodotirosina (DIT), Para que se formen las hormonas tiroideas principales se deben acoplar las yodotirosinas, existiendo dos posibilidades: MIT + DIT = Triyodotironina (T3) DIT + DIT = Tiroxina (T4) Todas estas hormonas presentes en el coloide deben incorporarse a la sangre para lo cual son incorporadas mediante pinocitosis por la clula folicular. Dependiendo de la hormona que sea captada por la clula folicular pueden ocurrir dos cosas: Hormonas (T3-T4). Iran directamente a sangre Sustratos (DIT/MIT/tiroglobulina). Se desyodan y se reciclan hacia el coloide.

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Las hormonas tiroideas son liberadas a la sangre. La T3 es la forma activa, mientras que la T4 es una prohormona de accin lenta cuyo fin es mantener los niveles basales de la hormona. Como la T4 no es utilizable por los tejidos perifricos, se debe transformar en T3 funcional utilizando esta tiroxina como sustrato y realizando una desyodacin. Estas hormonas viajan en sangre unidas a protenas, que sern: Globulina fijadora de tiroxina (TBG). Fija el 75% de hormona T 4. Transtirretina (TTR). Fija el 15% de la hormona T 4. Albmina. Fija menos del 10% de T 4. Slo la hormona libre sin unir a protenas tiene funcin activa (> 1%) por lo que deben ser desligadas para ejercer su accin en la clula. Cuando estas hormonas viajan en plasma, se disocian de las protenas para entrar en la clula mediante un transportador MCT-8 o bien por difusin. Una vez T4 entra en la clula debe transformarse en T 3 gracias a las enzimas desyodasas (I y II). Una vez las hormonas han hecho su efecto en la clula deben inactivarse mediante otra desyodasa que elimina el yodo del anillo interno de la molcula hormonal. Esta enzima realiza las siguientes conversiones dependiendo de su sustrato: T4 T3 inversa T3 T2 (inactiva) 17

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Acciones de las hormonas tiroideas

Para ejercer su accin deben unirse a un receptor que es el receptor intranuclear de hormonas tiroideas (TR). La actividad de estas hormonas es dentro del ncleo como factor de transcripcin modulando la expresin del DNA. Los efectos observados ante esta modulacin son: 1. Aumento del metabolismo celular basal (aumento del nmero y funcionalidad de las mitocondrias). Aumenta el consumo de oxgeno y sntesis de ATP. Aumenta la produccin de calor. 2. Aumenta la actividad de la bomba Na+/K+/ATPasa. 3. Aumenta el consumo de hidratos de carbono y lpidos. 4. Aumenta la sntesis y degradacin de protenas. El aumento de sntesis de protenas promueve el crecimiento y maduracin de las clulas. 5. Aumenta la actividad del sistema nervioso simptico .

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Alberto Gmez Esteban Son fundamentales en el periodo embrionario para el desarrollo general y especficamente del sistema nervioso central. Una ausencia de hormonas tiroideas en el periodo embrionario provoca cretinismo, que se caracteriza por talla baja y retraso mental. Tras el nacimiento se produce un diagnstico de la funcin tiroidea mediante el pinchazo en el taln.

Regulacin de las hormonas tiroideas

Las hormonas tiroideas son fundamentales para la vida, y es fundamental que tengan una estrecha regulacin. El hipotlamo sintetiza una releasing hormone que se denomina hormona liberadora de tirotropina (TRH) que se libera en el espacio porta del infundbulo donde llega a las clulas tirotropas adenohipofisarias donde estimula la liberacin de tirotropina (TSH), que llega a la tiroides estimulando la sntesis de hormonas tiroideas de las siguientes formas: 1. Aumenta la actividad y numero de cotransportadores Na+/I- para aumentar la cantidad de yodo disponible para las hormonas. 2. Estimula la sntesis de tiroglobulina 3. Estimula la peroxidasa tiroidea para aumentar la yodacin de tiroglobulina 4. Estimula la captacin de coloide mediante vesculas de reabsorcin, e hidrlisis. 5. Aumenta el tamao y actividad de la clula folicular (cuboide cilndrica) Las T4 y T3 ejercen una retroalimentacin negativa sobre la TRH y la TSH sobre el hipotlamo y la hipfisis.

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Yodo y tiroides
Como hemos dicho el yodo es fundamental para la sntesis de las hormonas tiroideas, y su presencia es factor limitante para este proceso. En un dficit de yodo se producir una hipofuncin tiroidea. La mayor parte del yodo proviene de los alimentos marinos y ltimamente las campaas de salud pblica introducen sal yodada que proporciona cantidad suficiente de yodo para el correcto desempeo tiroideo El exceso de yodo no suele ser fisiolgico y es raro, suele ser iatrognico (p.e. contraste yodado). Ante un exceso de yodo el tiroides reacciona defendindose y produciendo una disminucin en la organificacin de yodo y por tanto de la sntesis de hormonas tiroideas (Efecto Wolf-Chaikoff). En individuos sanos la funcin se recupera en semanas, pero en individuos con patologa tiroidea de base se puede producir un deterioro permanente de la funcin tiroidea. En pacientes con patologa tiroidea de tiroides autnomo (hiporregulado) ante el exceso de yodo, se produce una funcin tiroidea tambin excesiva

Patologa tiroidea
Estas enfermedades son relativamente comunes en la poblacin general. Pueden darse fundamentalmente a dos niveles: Alteracin en la funcin del tiroides Aumento de las hormonas tiroideas (hipertiroidismo) Disminucin de las hormonas tiroideas (hipotiroidismo) 20

Alberto Gmez Esteban Alteracin de la morfologa tiroidea. La ms corriente es el bocio que consiste en el aumento de tamao de la tiroides, por carencia de yodo. La carencia de hormonas tiroideas estimula la produccin de THS de forma que crece el tamao de la tiroides para mejorar la captacin de yodo. Es remisible parcialmente con dietas ms ricas en yodo, o bien con frmacos como yodo radiactivo que destruye el tiroides hipertrfico. Hay regiones en el mundo que tienen dficit de yodo de forma endmica de forma que suelen presentar bocio.

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Hipertiroidismo
Consiste en el exceso de hormonas tiroideas circulantes en sangre. Las causas ms comunes del hipertiroidismo son las siguientes: Enfermedad de Graves. Es la causa ms comn de hipertiroidismo en jvenes es y que se produce ya que nuestro organismo produce anticuerpos (inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides) que se unen al receptor de la TSH produciendo una falsa reaccin trfica y por tanto aumentando mucho la produccin de hormonas tiroideas. Bocio multinodular. Cuando funciona excesivamente se denomina bocio multinodular txico. Los ndulos se vuelven autnomos al control de la TSH y aumentan la sntesis de hormonas tiroideas.

El hipertiroidismo produce los siguientes sntomas, o bien todos, o bien algunos ya que es una sintomatologa inespecfica: Nerviosismo con hiperactividad del sistema nervioso (cursa con insomnio, temblor distal). Aumento de la frecuencia cardiaca (efecto cronotrpico positivo). Aumento de la gnesis de calor, por lo que se produce exceso de sudoracin e intolerancia al calor Movilizacin de las reservas por aumento del metabolismo basal, por tanto se produce prdida de peso con cansancio. Activacin general del sistema nervioso simptico (diarrea, etc) En la enfermedad de Graves las inmunoglobulinas tiroideas atacan a la grasa periorbital de los ojos de forma que stos salen hacia afuera y los afectados tienen unos caractersticos ojos saltones. En el hipertiroidismo la T3 y la T4 estn muy aumentadas y por tanto la TSH estar muy disminuida debido a que estas hormonas ejercern su retroalimentacin negativa. El diagnstico por tanto es fcil de determinar por un anlisis de sangre.

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Hipotiroidismo
Consiste en la disminucin de la funcin del tiroides. Sus causas ms comunes son: Enfermedad de Hashimoto. Consiste en la destruccin autoinmune del tiroides. Cursa con anticuerpos diferentes a los de Graves que atacan a la peroxidasa y a la tiroglobulina. Tiroidectoma Dficit de yodo Hipotiroidismo secundario. Causado por una disminucin de la funcionalidad del eje hipotlamo-hipofisario

Los pacientes hipotiroideos tienen el metabolismo disminuido con los siguientes sntomas: Cansancio, bradipsiquia (pensamiento lento) y somnolencia Carecen de la adecuada termognesis por lo que hay intolerancia al fro Aumenta el peso debido al descenso del metabolismo basal Disminucin de la actividad del sistema nervioso simptico (estreimiento, bradicardia) Mixedema, que se produce solo en los pacientes graves, y se produce un exceso de acido hialuronico en el intersticio que retiene agua y causa edema. Esto tambin contribuye al aumento de peso. Las hormonas tiroideas estn disminuidas en el hipotiroidismo mientras que las releasing hormones (TRH y TSH) estarn ms aumentadas para tratar de compensar el hipofuncionamiento tiroideo.

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Preguntas de examen
El hipotiroidismo primario se caracteriza por: T3 y T4 bajas, TSH alta Hombre de 24 aos que refiere astenia progresiva desde hace 6 meses, voz ronca, lentitud del habla, somnolencia, hinchazn de manos, pies y cara. Exploracin: 52 lpm, cara abotargada y piel seca y plida. Analtica: TSH: 187 (0,35-5,5) T4: 0,2 (0,85-1,86). Hipotiroidismo Seala la opcin correcta La T4 tiene mayor actividad Es necesario que las hormonas estn unidas a protenas para realizar su efecto La T3 pasa a T4 por peryodasas en el interior de la clula Todas son incorrectas Seala la opcin correcta El hipotiroidismo disminuye la realimentacin negativa sobre la adenohipfisis y por tanto aumenta la TSH La TRH aumenta la organificacin de yodo estimulando la TPO Los hipotiroideos tienen la concentracin de TSH en sangre indetectable Todas son correctas

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Tema 32. Fisiologa genital masculina

Eje hipofiso-testicular
El eje de regulacin hormonal de la secrecin de andrgenos por parte del testculo es muy similar al del resto de sistemas hormonales del cuerpo. El hipotlamo libera al espacio porta su releasing hormone, que es la GnRH que estimula a los grupos gonadotropos de la adenohipfisis, que producirn las siguientes hormonas: FSH Tbulos seminferos (inhibina) LH Clulas de Leydig (testosterona) Estas hormonas hipofisarias tienen entre otras funciones la de promover la secrecin de testosterona e inhibina por parte de sus respectivas dianas. La inhibina reducir la secrecin de FHS mientras que la testosterona inhibir la secrecin de ambas hormonas sexuales (FSH y LH) actuando sobre el hipotlamo para inhibir su secrecin de GnRH. La testosterona tambin inhibir directamente la secrecin hipofisaria de LH.

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Organizacin anatmica
Testculo
El testculo es un ovillo de tbulos seminferos. Se divide en un compartimento tubular en el que apreciamos una membrana basal y epitelio germinal, con clulas germinales inmaduras que son espermatogonias (46. XY cromosomas) que sufrirn meiosis para dar lugar a espermatocitos (23, X/Y cromosomas).

El espacio intersticial encontramos vasos y clulas de Leydig. Es donde se produce la esteroidognesis. En el compartimento tubular adems de clulas germinales encontramos clulas de Sertoli que envuelven a las clulas germinales para posibilitar la espermatognesis.

Barrera hematotesticular
Las clulas de Sertoli se disponen cuidadosamente en la luz del tbulo seminfero formando una capa continua en la circunferencia de cada tbulo. Se unen entre ellas mediante uniones oclusivas que hacen que sean tremendamente impermeables. Esto es la barrera hematotesticular. Esta barrera se encarga de proteger la espermatognesis, ya que no permite el paso de molculas inadecuadas en direccin a las clulas germinales, para que nada dae al DNA de las clulas germinales. Las clulas de Sertoli tambin posibilitan que los tbulos seminferos sean un lugar inmunolgicamente privilegiado, inhibiendo la respuesta inmune celular contra las clulas germinales.

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Alberto Gmez Esteban Las clulas de Sertoli expresan FasL que se une al receptor FasR de los linfocitos T y les induce apoptosis para evitar que puedan atacar a las clulas germinales. Tambin expresan la protena ligadora de andrgenos (ABP) la cual secretan a la luz tubular, de forma que se fije la testosterona dentro del tbulo, lo que tiene un papel determinante en distintos estadios de la espermatognesis. Los receptores para FSH hipofisaria se expresan en las clulas de Sertoli, las cuales promueven una serie de mecanismos intracelulares promotores de la espermiognesis. Cualquier efecto sobre el epitelio germinal de la FSH est mediado por las clulas de Sertoli, que tienen un importante papel protector sobre este epitelio. Las clulas de Sertoli expresan transferrina que es similar a la heptica, pero con mayor nmero de polisacridos asociados. Esta protena en el tbulo seminfero tiene la funcin de prevenir que el radical superxido en presencia de hierro pueda generar radicales hidroxilo. Esto se denomina reaccin de Fenton la cual es ralentizada gracias al hierro. La expresin de transferrina es el mayor indicador de la integridad de la barrera hematotesticular.

Espermatognesis
En la zona ms externa del tbulo se disponen las espermatogonias, que se disponen ordenadamente cercanas a la membrana basal de la clula de Sertoli, y protegidas por sta.

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Alberto Gmez Esteban El antgeno nuclear de proliferacin celular (PCNA) se acumula en la fase G1 del ciclo celular para dar lugar a la mitosis, por lo tanto las clulas PCNA+ corresponden a las espermatogonias que delimitan la lnea germinal. Las espermatogonias se dividen mitticamente para dar lugar a (2) espermatocitos primarios con la misma dotacin gentica que la espermatogonia. El espermatocito primario se dividir meioticamente para dar lugar a (2) espermatocitos secundarios, que tendrn un numero haploide (23, X/Y) de cromosomas. Los espermatocitos secundarios experimentan una segunda meiosis que es falsa, es decir, se dividen en 4 pero conservando los 23 cromosomas. Esto dar lugar a las espermtides. Las 4 espermtides que surgen de un espermatocito primario estn interconectadas y abrazadas por el citoplasma de la clula de Sertoli, la cual ir fagocitando restos celulares para dar lugar a espermatozoides. Cada uno de los estadios celulares de la espermatognesis est separado de los dems, y de los capilares gracias a uniones estrechas entre dos clulas de Sertoli. Las espermatogonias y los espermatocitos primarios se disponen en las capas ms externas del tbulo seminfero. Las espermtides y loas espermatogonias se sitan en la zona ms prxima a la luz del tbulo.

Espermiognesis
La espermiognesis es especficamente el paso de espermtide a espermatozoide. Consiste en la fagocitosis de los restos celulares de la espermtide para dar lugar al espermatozoide por parte de la clula de Sertoli. Durante la espermiognesis se elimina gran parte del citoplasma el cual queda formando parte del flagelo. Del cuerpo celular nicamente permanecen el ncleo y el acrosoma. El acrosoma es una gran vacuola supranuclear que contiene gran cantidad de enzimas proteolticas que el espermatozoide utiliza para penetrar la corona radiada y zona pelcida del ovocito. Los cuerpos residuales proporcionan informacin a las clulas de Sertoli. El cromosoma X germinal est inactivo pero sintetiza protenas esenciales, las cuales son proporcionadas por el cromosoma X activo de la clula de Sertoli.

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Alberto Gmez Esteban En la espermatognesis intervienen las siguientes hormonas: FSH. Primera mitosis y espermiognesis. Testosterona. Divisiones meiticas

Fecundacin
De los millones de espermatozoides que se liberan en una eyaculacin, unos 200 son lso que llegan al vulo. Hasta ese momento hace falta un proceso de capacitacin de los espermatozoides para que sean capaces de fecundar. Esta capacitacin se da en la proximidad del vulo, e incluye la neutralizacin de inhibidores de las enzimas La capacitacin requiere tres fases: 1. Hipermotilidad debido a la viscosidad del liquido oviductal 2. Permite que el espermatozoide penetre en la zona pelcida para reconocer lugares especficos de unin con el ovocito 3. Prepara al espermatozoide para la unin acrosmica.

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Esteroidognesis
Las clulas de Leydig se encuentran en el intersticio testicular y tienen receptores para la LH, que al llegar da lugar a una secuencia a partir del colesterol que dar lugar a testosterona que puede sufrir varas modificaciones para ejercer efectos en los rganos diana: 1. Reduccin. Dihidrotestosterona 3-diol 3-diol 2. Aromatizacin. 17-estradiol (estrgeno), acta en el cerebro mediante esta hormona.

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Funciones fisiolgicas
La testosterona tiene las siguientes acciones: 1. Interviene en el desarrollo genital externo del embrin. 2. Acta sobre los receptores de las clulas de Sertoli para promover la espermatognesis. Controla las clulas de Sertoli cuando ha ejercido su efecto la hormona FSH hipofisaria. 3. Origina y mantiene los caracteres sexuales secundarios masculinos y el impulso sexual. Proporciona caractersticas propias del varn como la masa muscular, la laringe, comportamiento 4. Efecto anablico sobre el crecimiento osteomuscular.

Accin sinrgica del sistema nervioso autnomo

El sistema nervioso autnomo es una estructura que parte del sistema nervioso central y se propaga perifricamente a todas las vsceras. Esta estructura de control tiene una peculiaridad, y es que funciona de forma refleja a partir de las aferencias sensoriales (receptores internos y externos). El sistema nervioso autnomo est dividido en dos porciones: Sistema nervioso simptico Sistema nervioso parasimptico

Terminaciones de uno u otro pueden ir acompaando distintos pares craneales, nervios esplcnicos, etc Prcticamente todos los efectos de estas dos subdivisiones del SNA son antagnicas y por tanto se dan en situaciones fisiolgicas contrarias.

Sistema nervioso y aparato genital masculino

La vejiga urinaria esta inervada simpticamente por la cadena de ganglios paravertebral (SNS). El esfnter interno tiene una poderosa inervacin parasimptica por parte del nervio pudendo que tiene races motoras voluntarias que inerva el esfnter perineo inferior (voluntario). La ereccin es una respuesta parasimptica que provoca vasodilatacin de los tejidos erctiles del pene. La eyaculacin es una respuesta simptica que provoca las contracciones peristlticas de todo el sistema tubular y los msculos de la base del pene. 32

Alberto Gmez Esteban Cuando hay alteraciones en la ereccin debidas al estrs, se debe a las disfunciones del SNA.

Miccin. Diferencias
En la eyaculacin hay pequeas diferencias con el reflejo de la miccin. En la emisin y eyaculacin se da fundamentalmente una respuesta simptica por lo que se contrae fuertemente el esfnter superior de la uretra, de forma que impide el paso de la orina junto con el semen. Tambin impide la regurgitacin vesical del semen.

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Tema 33. Regulacin de la calcemia

Introduccin
En este tema vamos a abordar la regulacin de la calcemia y fosfatemia, y en general los mecanismos de modificacin del hueso que es el mayor reservorio de estos iones presente en el organismo. La calcemia se encuentra estrechamente regulada en un pequeo intervalo que permite poqusimas modificaciones, ya que la hipocalcemia e hipercalcemia tienen consecuencias fisiopatolgicas. El calcio es un catin bivalente implicado en mltiples funciones fisiolgicas: 1. Excitabilidad neuronal y neuromuscular Permite la apertura de canales inicos mediante la despolarizacin de la membrana Promueve la liberacin de neurotransmisores al interactuar con protenas sensibles al calcio (como la calmodulina).

2. Contraccin del msculo de cualquier tipo. Interviene en el acoplamiento excitacin-contraccin y en la unin de las cabezas de miosina con los filamentos de actina Participa en la generacin de potenciales en espiga en la musculatura lisa del tracto digestivo Participa en la contraccin del musculo liso de las paredes vasculares Tiene un papel en los mecanismos oculares de adaptacin a la luz.

3. Participa en la interaccin hormona-receptor como mediador 4. Es un segundo mensajero habitual en las cascadas de transduccin 5. Suele ser cofactor en la actividad enzimtica 6. Participa en la cascada de coagulacin sangunea (factor IV) 7. Participa en la fosforilacin oxidativa 8. Participa en la secrecin endocrina y exocrina mediando en la liberacin de vesculas de forma similar a como haca con las vesculas de neurotransmisin

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Alberto Gmez Esteban 9. En su forma salina es un componente estructural esencial de los tejidos duros (hueso). El calcio en el organismo se encuentra entre 1000-1500 gramos, distribuido desigualmente en los distintos tejidos 99% en el hueso 0,3% en el msculo (retculo sarcoplsmico) 0,1% en el medio interno 0,6% intracelular, pero no se encuentra en el citosol (0,2 Eq/L 0,1 mol/L), sino en los calciosomas, en los que el calcio es bombeado gracias a la Ca2+-ATPasa Tenemos un reservorio intracelular relevante de calcio dentro de los enterocitos y de los hepatocitos. El sinusoide heptico es el nico lugar del organismo donde se mezclan la sangre arterial y la venosa, y expresa mucha bomba de calcio. Fisiolgicamente existe un gradiente extraordinariamente alto entre el plasma (y junto al intersticio) y el interior celular. Fuera de la clula hay 10.000 veces ms calcio que en el citosol. Cualquier pequea modificacin de ese gradiente provoca efectos relevantes. La capacidad del calcio para operar intracelularmente viene mediada por varias protenas, tanto fijadoras del calcio como aquellas que tienen efecto directo al entrar en contacto con calcio.

rganos implicados en el mantenimiento de la calcemia

Absorcin gastrointestinal
Existen mecanismos gastrointestinales que aportan dosis de calcio exgenas (la nica fuente posible). Una persona sana y normal necesita un abastecimiento de 800-1000 miligramos diarios. Se consideran alimentos ricos en calcio los que tienen > 100 mg/100 g de calcio. El calcio es ingerido y debe ser absorbido, lo cual entraa dificultad debido a que es un catin bivalente (se absorbe de lo que se ingiere), asi pues de los 900 mg que se han podido ingerir de una dieta balanceada, se han podido absorber unos 300 mg. Adems se elimina en secreciones gastrointestinales (150 mg/da) la absorcin neta de calcio entonces ser de 150 mg/da de calcio. En el borde en cepillo del enterocito se expresa una protena fijadora de calcio ( calbindina D) que opera en buenas condiciones con vitamina D activada. Tambin expresa Ca2+ATPasa y adems el calcio difunde pasivamente por va paracelular. Todo lo que

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Alberto Gmez Esteban promueve la fosfatasa alcalina tambin lo hace de la absorcin de calcio por mecanismos desconocidos. Por el borde basolateral existe Na/K-ATPasa que mantiene el gradiente, lo que es aprovechado por un contratransporte calcio-sodio para enviar el calcio a la sangre. Tambin existe una Ca2+/H+-ATPasa que expulsa calcio a costa de meter protones y gastar ATP de forma directa (el gradiente protnico es insuficiente para producir la salida de calcio). Hay condiciones fisiolgicas que aumentan la absorcin de calcio: Embarazo Lactancia Crecimiento

Tambin hay condiciones fisiolgicas o fisiopatolgicas que disminuyen la absorcin intestinal de calcio: Envejecimiento Malabsorcin de lpidos (con esteatorrea) que disminuyen la absorcin de vitamina D y causan la prdida de calcio como sal inica.

Regulacin renal
El calcio en el glomrulo se filtra aunque est unido a aniones, aunque no se filtra aquella porcin de calcio unida a protenas. El 60% del calcio se reabsorbe en el TCP, y el 30% se reabsorbe en el asa ascendente de Henle por difusin pasiva. Hay un 9% de calcio que se puede o no reabsorber. En presencia de PTH se producir la reabsorcin de esta porcin de calcio, mientras que en ausencia de esta hormona no habr reabsorcin alguna. El resto del calcio se elimina siempre por la orina El 1-10% de calcio se eliminar en cualquier caso mediante la orina.

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Hueso
En el hueso existen tres estirpes celulares fundamentales: Osteoblastos. Se encargan de la formacin de nuevo hueso. Osteocitos. Regulan la modificacin del hueso. Son osteoblastos que quedan atrapados en la matriz rgida de hueso, emitiendo prolongaciones comunicantes para formar la membrana osteoctica que se encarga de regular el metabolismo del hueso. Osteoclastos. Son monocitos modificados que se encargan de destruir el hueso para remodelarlo mediante fagocitosis cida.

El hueso neoformado por los osteoblastos es pobre en mineralizacin y se denomina osteoide. La actividad osteoblstica predomina cerca del periostio, mientras que la actividad ostoclstica predominar en el endostio. Cuando se forma el hueso el osteoblasto queda atrapado diferencindose a osteocito con un capilar prximo a l. Entre el osteocito y el hueso duro hay sales amorfas de fosfato clcico fcilmente removibles y al lado el capilar sanguneo. Toda la sangre del organismo en 70 minutos pasa por el tejido seo y la membrana osteoctica puede amortiguar variaciones de calcio permitiendo su salida a favor de gradiente.

El hueso duro est formado por cristales de hidroxiapatita. La membrana que forman los osteocitos junto a los capilares y las sales amorfas, se denominan en conjunto membrana

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Alberto Gmez Esteban osteoctica la cual puede tamponar las concentraciones de calcio mediante la reabsorcin de las sales amorfas de fosfato clcico.

Calcemia
La calcemia es la concentracin de calcio en el plasma, la cual se encuentra en un riguroso control, cuyo rango es [9 105 mg/dL]. Disminuciones pequeas de la calcemia facilitan la apertura de canales de sodio, por lo que la clula comienza a despolarizarse espontneamente bajando enormemente el valor umbral de las neuronas. Esto facilita la excitacin neural y neuromuscular.

Hipocalcemia
En la hipocalcemia las concentraciones bajan de < 9 mg/dL y se produce el aumento de la excitabilidad neuromuscular. Evidentemente cuanto ms baje la calcemia, mayor ser la gravedad del cuadro clnico: Tetania latente (signo de Trousseau) Tetania hipocalcmica (< 6 mg/dL) Tetania mortal por asfixia

Hipercalcemia
En caso de que se produzca hipercalcemia (> 105 mg/dL) se produce depresin del sistema nervioso central, y consecuencias neurales generalizadas: Anomalas electrocardiogrficas (acortamiento del Q-T) Arritmia cardiaca Litiasis biliar o renal Calcificacin de tejidos blandos (alveolos, tubulos, arterias) Anorexia y estreimiento

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Regulacin de la calcemia
El calcio en la sangre se encuentra de varias formas: 50% biodisponible para su utilizacin 41% secuestrado unido a protenas, carente de funcin 9% unido a aniones, se filtra en el glomrulo pero carece de acciones fisiolgicas

Es importante referir la calcemia a la albuminemia, es decir, en caso de hiperalbuminemia podemos encontrar concentraciones normales de calcio, pero ste estar secuestrado y disfuncional, por lo que tendr consecuencias fisiolgicas.

Regulacin de la calcemia
Las clulas detectan la calcemia mediante receptores membranarios sensibles al calcio. Estos receptores pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a protenas G, la cual ejerce una cascada de mensajeros que finaliza activando a la fosfolipasa A2. Este receptor se expresa en gran cantidad de estirpes celulares. El receptor del calcio tiene 600 aminocidos y ha sido clonado a partir de clulas paratiroideas en 2001 por Brown y colaboradores.

Mecanismos de accin rpida

Son los que logran mantener el equilibrio cuando ocurren pequeas oscilaciones de la calcemia (despus de comer, por ejemplo). Un mecanismo rpido es la unin plasmtica a protenas. Cuando baja la calcemia la albmina cede fcilmente sus cationes de calcio, quedando la misma cantidad disponible

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Alberto Gmez Esteban para su utilizacin. En este mecanismo aunque baja la calcemia global, la cantidad de calcio biodisponible no se ve alterada. Los enterocitos y hepatocitos pueden atrapar o liberar calcio segn sus concentraciones en sangre para regular las concentraciones dentro de la sangre, neutralizando las oscilaciones. La membrana osteoctica puede modificar su permeabilidad para liberar calcio a la sangre, o bien captarlo.

Mecanismos de accin lenta

Las hormonas que regulan la calcemia son tres: Parathormona (PTH). Es segregada por la glndula paratiroides que se encuentra en forma nodular tras el tiroides. Tienen un aspecto parduzco y pesan de 20-50 mg (6x3x2 mm). La inervacin vegetativa proviene de los nervios larngeos superiores y larngeos recurrentes.

Una disminucin en la calcemia provoca la expresin en las glndulas paratiroideas de PTH que es una hormona hipercalcemiante. La PTH es una protena de 84 aminocidos y 9,5 KD. Tiene una vida media es de unas 4-5 horas. Se expresa en el cromosoma 11 y se sintetiza como preprohormona (110 aminocidos) que sufre una hidrlisis quedando convertida en prohormona (90 aminocidos). Al salir a sangre es la hormona definitiva de 84 aminocidos. Al salir a sangre puede tener una ltima hidrlisis quedando convertida en un pptido ms pequeo de 34 aminocidos que tiene actividad ms eficaz ya que mejora su acceso al hueso, con mayor vida media y que conserva la actividad PTH. Los receptores para PTH son expresados por las siguientes lneas celulares:

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Alberto Gmez Esteban Osteoclastos. Directamente no tienen receptores PTH pero indirectamente se activan a partir de los osteoblastos que si tienen receptores para PTH, que causan la liberacin de molculas que incrementan la proliferacin y actividad de los osteoclastos. Los osteoclastos reciben molculas que activan su adenilato ciclasa que provoca un aumento del AMPc intracelular lo cual tiene las siguientes consecuencias: Liberan enzimas proteolticas (colagenasa) Secretan hidrogeniones que bajan el pH y facilitan la reabsorcin sea Secretan cidos (citrato y lactato) que disuelven sales Fagocitan hueso Osteocitos. Aumenta la permeabilidad y prolongaciones de la membrana osteoctica, lo que causa que se bombee ms calcio desde las sales amorfas a sangre. Epitelio renal (TCD). En presencia de PTH las clulas del tbulo distal reabsorben calcio. En condiciones de ausencia de PTH por el tbulo distal la concentracin de calcio es del 10% que queda reducida al 1% en presencia de PTH (reabsorcin del 9%). La actividad neta de la PTH ser activar a los osteoclastos y reducir la masa sea, lo que aumenta la calcemia. Tambin como hemos visto reduce al mximo la eliminacin de calcio.

Tambin permite la sntesis de vitamina D3 que aumenta la absorcin de calcio intestinal. 42

Alberto Gmez Esteban Calcitonina. Se secreta en respuesta a un aumento de la calcemia. Se secreta por las clulas C parafoliculares (tiroides). Es un pptido de 32 aminocidos con una vida media de una hora.

El gen de la calcitonina se encuentra en el cromosoma 11. El pptido resultante sufre un proceso postranscripcional. La calcitonina promueve la proliferacin y actividad de los osteoblastos, es decir, promueve la formacin de masa sea nueva. La calcitonina aumenta la actividad de la Ca2+ATPasa que introduce calcio contra gradiente a travs de la membrana osteoctica dentro del hueso en las sales amorfas. El resultado neto de la calcitonina es el aumento de la masa sea al tiempo que reduce las concentraciones de calcio en sangre. Cuando se produce una ingesta de alimentos, el incremento de gastrina provoca automticamente un estmulo en las clulas C del tiroides que causa un pequeo incremento de calcitonina, la cual en el periodo postprandial promueve la utilizacin sea de calcio. La calcitonina tiene fundamentalmente una accin sobre el hueso, ya que sobre el rin fundamentalmente tiene efecto hipocalcemiante la ausencia de PTH. En el tracto digestivo la calcitonina ms que dificultar la absorcin intestinal, lo que hace es aumentar las prdidas de calcio en las secreciones gastrointestinales, sobre todo la bilis. Vitamina D3. La vitamina D procede de esteroles que son derivados del anillo de colesterol, concretamente procede del 7-hidroxicolesterol.

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Alberto Gmez Esteban Hay sustancias muy ricas en vitamina D como las sardinas (pescado azul), la mantequilla, etc Los rayos ultravioleta incidiendo sobre la piel convierten el 7-hidroxicolesterol en colecalciferol que es una vitamina D inactiva que en el hgado es hidroxilado para convertirse en el 25-hidroxicalciferol que ejerce retroalimentacin negativa sobre su propia sntesis (inhibe hidroxilaciones sucesivas). En presencia de PTH en el rin ser convierte en 1,25-dihidroxicalciferol que promueve la absorcin de calcio intestinal. Si hay un aporte de vitamina D excesivo y medimos las concentraciones de 25hidroxicalciferol en sangre observamos el aumento progresivo de estas concentraciones hasta llegar a una fase de meseta.

La segunda hidroxilacin del 25-hidroxicalciferol est regulada por la calcemia. Esta reaccin se ve muy inhibida por concentraciones elevadas de calcio en sangre. La finalidad de esta doble regulacin en la actividad de la vitamina D3 evita un exceso de vitamina en sangre aunque la ingesta de precursores sea abundante. Tambin se produce la conservacin de los depsitos de vitamina D en el hgado en forma de colecalciferol. La vitamina D activada (D3) es metabolizada muy rpidamente pero sus precursores no se degradan, as que si se mantienen los depsitos de colecalciferol en el hgado, nos aseguraremos de que haya una reserva de vitamina D para ser activada en el futuro. La vitamina D3 promueve la absorcin paracelular de calcio en el intestino , y adems tambin favorece el bombeo contra gradiente en contratransporte sodio-calcio en la membrana basolateral del enterocito. 44

Alberto Gmez Esteban La variacin al alza o la baja de 1 mg/dL de calcio dobla directamente la secrecin de PTH o de calcitonina (segn cual haya sido la variacin). La regulacin final de la calcemia es determinada principalmente por la parathormona (PTH) ya que es la hormona de mayor vida media. Las otras dos tambin tienen un importante papel en la regulacin, pero es ms rpido y menos prolongado.

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Tema 34. Regulacin de la glucemia

Introduccin
El pncreas es una glndula retroperitoneal que se sita en el abdomen bajo el diafragma. Adems de tener las funciones digestivas exocrinas que ya hemos estudiado, tiene un papel hormonal a la hora de regular la glucemia o glucosa en sangre mediante la secrecin de dos hormonas: La insulina y el glucagn.

La glucosa es el principal combustible celular que viaja por la sangre, fundamentalmente para las neuronas cerebrales, que debido a la barrera hematoenceflica no deja apenas acceso a las grasas para las neuronas enceflicas. El componente endocrino del pncreas se encuentra en los islotes de Langerhans, que son masas celulares muy vascularizadas que secretan sus hormonas reguladoras a sangre. El control de la glucemia se ejerce de forma estricta por la insulina y el glucagn, secretadas ambas por el pncreas. El rango de glucemia debe mantenerse en un intervalo de [90-110 mg/dL]. Los valores de glucemia aumentan en periodo postprandial, por lo que debe secretarse insulina despus de comer para no producir hiperglucemia. La hiperglucemia se da en patologas como la diabetes mellitus. En el ayuno la glucemia desciende en exceso por lo que debe ser secretado glucagn con el fin de producir glucogenolisis heptica y gluconeognesis heptica y renal. La hipoglucemia es la urgencia metablica ms frecuente (< 50 mg/dL).

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Anatoma microscpica del pncreas

El pncreas se compone fundamentalmente de dos tipos de tejidos: 1. Acinos exocrinos. Vierten enzimas digestivas al duodeno 2. Islotes de Langerhans. Descargan insulina y glucagn directamente a la sangre. Suponen el 1% de la masa del pncreas. El pncreas cuenta con 1-2 millones de islotes de Langerhans, cada uno de unos 0,3 mm de dimetro. Estas estructuras se organizan en torno a pequeos capilares hacia los que vierten su secrecin hormonal. Cada islote de Langerhans contiene tres tipos de clulas principalmente y un tipo secundario: Clulas . Componen el 25% del islote de Langerhans y secretan glucagn Clulas . Suponen el 60% de las clulas del islote. Secretan insulina y de forma secundaria amilina. Clulas . Suponen el 10% de la celularidad del islote y secretan somatostatina. Clula PP (F). Es minoritaria y secreta una hormona de funcin incierta, el polipptido pancretico.

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Alberto Gmez Esteban El sistema vascular del pncreas endocrino interrelaciona estrechamente estos tipos celulares y regula la secrecin hormonal. La insulina inhibir la secrecin de glucagn La amilina inhibe la secrecin de insulina La somatostatina inhibe la secrecin de glucagn e insulina Los receptores de las clulas del islote tienen capacidad de saber que han producido otras clulas (por ejemplo la concentracin de insulina) gracias a la orientacin del sistema vascular portal que tiene el pncreas. Esto permite regular muy finamente la secrecin de hormonas pancreticas

Insulina
Es la hormona anabolizante por definicin. Tiene receptores con dos dominios y dos dominios , a los cuales tambin se puede unir el IGF-1. La secrecin de insulina se asocia a la abundancia energtica, ya que se secreta cuando el cuerpo recibe abundantes hidratos de carbono en la dieta, y los almacena como glucgeno en hgado y msculo. Los carbohidratos que no puedan almacenarse como glucgeno se almacenarn en el tejido adiposo como depsitos de grasa. Tambin tiene efecto directo promoviendo la absorcin celular de aminocidos y facilitando la sntesis de protenas, as como inhibiendo la degradacin de protenas. Es una hormona polipeptdica formada por 51 aminocidos. Se secreta en forma de proinsulina (precursor inactivo). Este precursor consta de 4 dominios de los que se libera un pptido (pptido C) quedando dos dominios de insulina unidos por puentes disulfuro.

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Alberto Gmez Esteban La insulina liberada a sangre circula no ligada a protenas, y tiene una vida media corta de 6 minutos, llegando a desaparecer completamente de la circulacin en unos 10-15 minutos. Una parte de la insulina se une a sus receptores produciendo los efectos correspondientes mientras que otra parte se degrada gracias a la actividad insulinasa presente en hgado, riones y musculo principalmente.

Efectos de la insulina
La insulina es la hormona anabolizante por excelencia, y tendr los siguientes efectos en el organismo: 1. Promueve la traslocacion de transportadores GLUT a la membrana celular, lo que promueve la captacin rpida de glucosa por parte del 80% de las clulas, sobre todo de las adiposas y musculares pero no de las neuronas enceflicas que son bastante poco sensibles a esta hormona. Normalmente las membranas musculares son muy impermeables a la glucosa, pero esto cambia en situacin de ejercicio y en presencia de insulina, por lo que ste utilizar glucosa en lugar de cidos grasos en estos periodos.

Si el musculo no se ejercita tras la comida (y posterior aumento de la insulinemia) la glucosa se depositar como glucgeno muscular que se aprovechar en condiciones de ejercicio. Tambin se facilitar el depsito de glucgeno en el hgado a partir de la mayora de la glucosa postprandial. El glucgeno heptico tiene un efecto fundamental a la hora de regular la glucemia en ayuno. 2. La membrana se hace ms permeable a aminocidos y para los iones potasio y fosfato que incrementan sus concentraciones intracelulares. 3. La insulina favorece la conversin del exceso de glucosa en cidos grasos por parte del hgado e inhibe la gluconeognesis heptica

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Alberto Gmez Esteban 4. La insulina favorece la sntesis y el depsito de grasas por parte del tejido adiposo, aunque los adipocitos tambin ven incrementada su sntesis, la mayor parte del depsito de grasas proviene de lipoprotenas procedentes del hgado. 5. Vara la actividad de ciertas enzimas debido a fosforilaciones enzimticas. 6. Cambia la velocidad de traduccin de los mRNA para dar lugar a nuevas protenas y variaciones en la velocidad de transcripcin en el ncleo celular.

Promotores de la secrecin de insulina

Las clulas pancreticas tienen numerosos receptores GLUT-2 de difusin facilitada por los que entra glucosa proporcionalmente a su concentracin en sangre. La glucosa se metaboliza en el interior de estas clulas dando lugar a una elevacin de ATP que cerrar los canales de potasio sensibles al ATP de esta clula, lo que despolariza la clula dando lugar a entrada de calcio, que promover la secrecin de vesculas con insulina. La secrecin de insulina es por tanto estimulada por varios factores que se basan en esta va de sealizacin: Glucemia (regulador fundamental) Presencia de cidos grasos libres en sangre Aumento de los aminocidos en sangre Hormonas gastrointestinales Gastrina CCK Hormonas no digestivas Glucagn GH Estimulacin parasimptica (colinrgica) Estimulacin -adrenrgica Resistencia a la insulina Ciertos medicamentos Cortisol Secretina GIP

Conforme aumenta la glucemia por encima de los 100 mg/dL el ritmo de secrecin de insulina se eleva con rapidez hasta alcanzar mximos de 10 a 25 veces los niveles basales 51

Alberto Gmez Esteban de insulina para glucemias correspondientes a 400600 mg/dL. La secrecin de insulina se inactiva con rapidez a los 3-5 minutos tras regresar a los valores de glucemia del ayuno.

Todos los tejidos tienen transportadores de glucosa cuya expresin en membrana es promovida por la insulinemia. Hay dos tipos generales de transportador: SGLT. Transporte activo en cotransporte fundamentalmente en el enterocito y en la nefrona. con sodio. Se expresa

GLUT. Transporte por difusin facilitada. Se expresa en todo el organismo. La expresin de GLUT en neuronas enceflicas es independiente de insulina, y por tanto el cerebro tiene siempre la misma tasa de captacin de glucosa aunque vare la insulinemia.

En ausencia de insulina las clulas de ciertos tejidos (hgado, musculo y grasa principalmente) no son capaces de captar glucosa, y por lo tanto los valores de glucemia aumentan enormemente dando lugar a hiperglucemia. Esto ocurre por ejemplo en diabetes. El exceso de insulina se conoce como hiperinsulinemia y cursa con hipoglucemia.

Glucagn
El glucagn es una hormona secretada por las clulas del islote de Langerhans en respuesta a una disminucin de la glucemia, sobre todo en periodo de ayuno. Cumple funciones opuestas a la de la insulina, cuya accin ms importante es la de elevar la glucemia. Es un polipptido grande formado por una cadena de 29 aminocidos que provoca efectos de elevacin de la glucemia a razn de 1g/kg de peso eleva la glucosa 20 mg/dL, por ello se conoce esta hormona como hiperglucemiante.

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Funciones del glucagn

Los principales efectos del glucagn sobre el metabolismo de la glucosa sern los siguientes: 1. Degradacin del glucgeno heptico (glucogenolisis) para su liberacin a la sangre. 2. Aumento de la gluconeognesis heptica El glucagn lleva a cabo estas funciones aumentando las concentraciones de AMPc mediante la activacin de la adenilato ciclasa. Casi todos los dems efectos del glucagn, al margen de los que hemos nombrado se manifiestan nicamente cuando su concentracin aumenta por encima del mximo medido en sangre: 1. Activa la lipasa de los adipocitos, por lo que aumentan los cidos grasos en sangre 2. Inhibe el depsito de triglicridos heptico, por lo que junto al efecto anterior, aumenta la disponibilidad de cidos grasos para su consumo por parte de los tejidos. 3. Estimula la contraccin cardiaca 4. Aumenta el flujo sanguneo renal 5. Favorece la secrecin biliar 6. Inhibe la secrecin de HCl por parte de las clulas parietales del estmago Parece probable que todos estos efectos secundarios carezcan de importancia para el funcionamiento global del organismo.

Regulacin de secrecin del glucagn

La hiperglucemia inhibe la secrecin del glucagn, de forma exactamente opuesta a como ocurra con la secrecin de insulina. El descenso de la glucemia desde un valor normal de 90 mg/dL hasta valores de ayuno aumenta varias veces la secrecin de glucagn, y lo mismo ocurre de forma opuesta con un aumento de la glucemia.

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Alberto Gmez Esteban El incremento de aminocidos en la sangre estimula la secrecin de glucagn, de forma similar a como lo hacan sobre la insulina, de modo que ambas respuestas a la concentracin de aminocidos no se oponen. Los aminocidos estimulan el glucagn debido a que son fcilmente convertibles a glucosa. El ejercicio intenso estimula enormemente la secrecin de glucagn a pesar de que no haya descenso apreciable en la glucemia. Esto se debe a que evita la cada de la glucemia a pesar de que los msculos la utilizan muy rpidamente. Uno de los factores que podra estimular la secrecin de glucagn en este caso es el aumento de aminocidos libres en sangre, o bien la estimulacin -adrenrgica de los islotes de Langerhans.

Somatostatina
La somatostatina es un polipptido de 14 aminocidos secretado por las clulas del islote de Langerhans. Es una hormona con una vida media enormemente corta (3 minutos), que es estimulada por casi todos los eventos relacionados con la ingesta de alimentos: 1. Aumento de la glucemia 2. Aumento de los aminocidos 3. Aumento de los cidos grasos 4. Aumento de la concentracin de hormonas gastrointestinales A su vez la somatostatina liberada a sangre ejerce numerosos efectos inhibitorios: Acta localmente sobre los propios islotes de Langerhans para inhibir la secrecin de insulina y glucagn. Reduce la motilidad de algunos segmentos del tubo digestivo , entre ellos el estmago, el duodeno y la vescula biliar. Disminuye tanto la secrecin como la absorcin en el tubo digestivo

Viendo en conjunto sus efectos tanto estimulantes de su secrecin, como aquellos que produce a nivel sistmico, se ha determinado que su funcin principal es la de ampliar el tiempo durante el cual los nutrientes se pueden asimilar hacia la sangre . Adems la inhibicin de la insulina y el glucagn promovera que una vez absorbidos, estos nutrientes pudieran estar disponibles en sangre un cierto tiempo para evitar su utilizacin por parte de los tejidos.

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Control de la glucemia
La concentracin de glucosa en sangre en una persona sana est sometida a un riguroso control y como decamos oscila entre 90-110 mg/dL: Por la maana antes del desayuno los valores se acercarn a 90-100 mg/dL Tras una comida los valores se elevarn hasta 120-140 mg/dL Durante el ayuno prolongado el hgado mediante la glucogenolisis y la gluconeognesis proporcionar estabilidad a los valores de glucemia para permitir mantener este estrecho rango en valores normales. El mantenimiento de la glucemia se mantendr, como hemos desarrollado anteriormente, por los siguientes mecanismos: El hgado amortigua la mayora de variaciones debido a que es capaz de formar glucgeno (hipoglucemiante) tras la ingesta de hidratos de carbono. Posteriormente en caso de escasez de glucosa, ese glucgeno puede ser hidrolizado de nuevo para mantener los valores basales de glucosa en sangre. La insulina y el glucagn son capaces de ejercer retroalimentacin para mantener la glucemia en sus valores normales: La insulina ser hipoglucemiante, promoviendo la captacin de glucosa por parte de los tejidos sensibles (musculo, hgado y adiposo) El glucagn ser hiperglucemiante, promoviendo la liberacin de glucosa por parte del hgado. En hipoglucemias graves el efecto del descenso de la glucemia sobre el hipotlamo desencadena una respuesta simptica que, junto con la secrecin endocrina de adrenalina promueve la liberacin de glucosa por el hgado. Durante horas o das la hormona de crecimiento y el cortisol se liberan como respuesta ante la hipoglucemia prolongada y reducen la velocidad de utilizacin de glucosa por parte de todas las clulas del organismo, que comienzan a consumir ms lpidos.

El mantenimiento de la glucemia en valores normales es de vital importancia. La mayora de los tejidos pueden utilizar normalmente cidos grasos como nutrientes energticos, pero hay tejidos de fundamentales que nicamente pueden utilizar glucosa como metabolito energtico. Estos tejidos son la retina, el encfalo y el epitelio germinal de las gnadas.

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Alberto Gmez Esteban Casi toda la glucosa formada en ayuno mediante gluconeognesis es aprovechada por el encfalo, de forma que la secrecin de insulina en estos casos est inhibida para evitar que la glucosa neoformada sea captada por el hgado, el msculo o el tejido adiposo. Por otro lado la glucemia tampoco puede aumentar en exceso debido a las siguientes razones: La glucosa es una partcula osmticamente activa deshidratacin en las clulas al atraer osmticamente agua. que podra generar

La concentracin excesiva de glucosa en sangre puede producir su eliminacin urinaria, lo que causa diuresis osmtica renal que produce la prdida importante de agua y electrolitos. El ascenso mantenido de la glucemia puede daar daos tisulares, sobre todo en los vasos sanguneos, lo que aumenta el riesgo de enfermedad coronaria, ceguera e insuficiencia renal terminal.

Diabetes Mellitus
La diabetes es una patologa caracterizada por la alteracin del metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las protenas. Tiene relacin con la secrecin de insulina, existiendo fundamentalmente dos variaciones: Diabetes tipo I (DMID). Se debe a la falta de secrecin de insulina Diabetes tipo II (DMNID). Se debe a la sensibilidad disminuida de los tejidos efectores a las acciones metablicas de la insulina. Esto se conoce como resistencia a la insulina. El metabolismo de todos los inmediatos se altera en ambos mellitus debido a que las clulas tejidos corporales a excepcin dejan de absorber y utilizar de la glucosa, lo que trae como la hiperglucemia y el descenso celular de glucosa sustituida por protenas. principios tipos de diabetes de todos los del encfalo modo eficiente consecuencias de la utilizacin grasas y

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Diabetes tipo I
La lesin de clulas pancreticas o las enfermedades que alteran la produccin de insulina pueden causar esta patologa. Las infecciones vricas y la destruccin autoinmune contribuyen a la destruccin de clulas , aunque tambin se han establecido factores hereditarios que daran lugar a degeneracin de stas. Puede producirse a cualquier edad aunque suele comenzar en individuos juveniles. Se produce de forma brusca con los siguientes sntomas: 1. Hiperglucemia. Se reduce la captacin perifrica de glucosa y aumenta la gluconeognesis por lo que la glucemia aumenta muchsimo (300-1200 mg/dL) Se produce glucosuria debido a que se saturan los transportadores de reabsorcin de glucosa en el tbulo proximal. La glucosuria comienza a percibirse a partir de los 180 mg/dL. A partir de valores mayores a 300 mg/dL se pierden enormes cantidades de glucosa por la orina (hasta 100 g/dia). Se produce deshidratacin debido a que la glucosa no difunde con facilidad por los poros celulares y adems a que la glucosa produce presin osmtica en direccin al lquido extracelular, lo que da lugar a salida de agua desde la clula. Adems de los efectos celulares la glucosa produce diuresis osmtica que reduce la reabsorcin tubular de lquido, lo que produce poliuria y prdida de electrolitos. Provoca lesiones tisulares debido a que los vasos sanguneos se ven alterados en su morfologa, lo que alterara el aporte sanguneo perifrico. Esto aumenta el riesgo de enfermedad coronaria entre otras muchas cosas. 2. Aumento de la utilizacin de grasas. Se utilizan con fines energticos y para la sntesis endgena de colesterol. Produce acidosis metablica debido a que se liberan -cetocidos los cuales, junto a la deshidratacin diurtica cursan con una acidosis intensa, de modo que puede llegar a producirse coma diabtico. Durante la acidosis diabtica se producen compensaciones fisiolgicas como respiracin rpida y profunda, lo que compensa la acidosis pero tambin reduce la reserva de bicarbonato, lo que es tratado de compensar por el rin reduciendo la prdida de bicarbonato y produciendo ms. La utilizacin excesiva de grasas por parte del hgado prolongadamente hace que la sangre se sature de colesterol el cual se deposita en las paredes

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Alberto Gmez Esteban arteriales, lo que produce arteriosclerosis y agravamiento de las lesiones vasculares. 3. Prdida de protenas orgnicas. La falta de uso de glucosa con fines energticos conlleva la mayor utilizacin de protenas para ese fin, y por tanto un menor almacenamiento de protenas y grasas. Esto supone un adelgazamiento rpido y astenia (cansancio) aunque se consuman grandes cantidades de alimento. Supone el 5-10% de todos los casos de diabetes mellitus.

Diabetes tipo II
Es mucho ms frecuente que la diabetes insulinodependiente tipo I, y supone el 90% de los casos. Se suele manifestar tras los 30 aos, mayoritariamente entre los 50-60 aos, y se desarrolla de manera gradual. La obesidad es el mayor factor de riesgo para el desarrollo de esta enfermedad en todas las edades. En esta enfermedad se produce el aumento de las concentraciones de insulina (hiperinsulinemia) como respuesta compensatoria a la disminucin de sensibilidad de los tejidos efectores ante la insulina. Esto altera la utilizacin y almacenamiento de los hidratos de carbono y adems se produce el incremento compensatorio de la secrecin de insulina. Suele darse por un proceso gradual que obedece a la ganancia de peso que lleva a la obesidad. Se cree que el numero de receptores de insulina es menor en obesos que en personas de peso normal. La resistencia a la insulina forma parte de una serie de trastornos que se conoce en su conjunto como sndrome metablico. Esta patologa se caracteriza por: Obesidad con exceso de grasa abdominal Resistencia a la insulina Hiperglucemia en ayunas Dislipemias (hipertrigliceridemia y aumento del colesterol libre sin unir a HDL) Hipertensin arterial

Adems de la obesidad, hay otros casos graves de diabetes tipo II asociados a otros cuadros clnicos o genticos que alteran la sealizacin de la insulina en tejidos perifricos. En algunos casos la diabetes tipo II se puede tratar en sus primeras fases con ejercicio, restriccin calrica y adelgazamiento sin necesidad de recurrir a la administracin

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Alberto Gmez Esteban exgena de insulina. Tambin podemos administrar frmacos que aumenten la sensibilidad a la insulina. En ambos tipos de diabetes podemos encontrar las siguientes complicaciones debidas a los sntomas y causas ya descritas: Trastornos circulatorios: aterosclerosis, isquemias, coronariopatas, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, etc Neuropatas del sistema nervioso perifrico (entumecimiento, ardor, hormigueo, dolor, ) Neuropatas del sistema nervioso autnomo. En el tubo digestivo observamos trastornos como estreimiento, diarrea, retraso vaciamiento gstrico. Trastornos funcionales del aparato urogenital. Se manifiestan en la vejiga urinaria y en ocasiones como impotencia en el aparato genital. Nefropata (engrosamiento capilares glomerulares) Retinopata diabtica (hemorragias retina, edemas, ceguera, )

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