Qui Micah Eter 1

Qumica Farmacutica
1 Mara Mara Font Font. Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Seccin de . Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Seccin de ModeIizacin ModeIizacin MoIecuIar. Universidad de Navarra MoIecuIar. Universidad de Navarra
Sntesis de frmacos Sntesis de frmacos
2. Frmacos con estructura
heterocclica
Qumica Farmacutica
Ejemplos de estructuras basadas en Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos heterociclos () ()
N
S
O
H
COOH
CH
3
CH
3
H
N C
O
H
2
C
N
N H
3
C NH
3
C
H
2
N
S
CH
3
CH
2
CH
2
OH
2 Cl
-
penicilina G
Tiamina. Vitamina B
1
Qumica Farmacutica
N
H
H
3
CO
N
C
O
O
H
3
C
OCH
3
O C
O
OCH
3
H
3
CO
OCH
3
N
N
CH
3
reserpina
nicotina
Qumica Farmacutica
N
N
N
N
H
3
C
CH
2
H
3
C
HOOC
HOOC
CH
3
CH
3
CH
2
Fe
grupo grupo hemo hemo
Qumica Farmacutica
Frmacos basados en estructuras de Frmacos basados en estructuras de heterociclos heterociclos no no
fusionados fusionados
X
X = N, O, S
(2.) De 5 trminos, con un heterotomo
(2.2) De 5 trminos, con dos heterotomos
N
H
X
N
H
X
X = N, O, S
Qumica Farmacutica
Frmacos basados en estructuras de Frmacos basados en estructuras de heterociclos heterociclos no no
fusionados fusionados
N
(2.3) De 6 trminos, con un heterotomo
(2.4) De 6 trminos, con dos o mas heterotomos
N
N
N
N
N
N
Qumica Farmacutica
Frmacos basados en estructuras de Frmacos basados en estructuras de heterociclos heterociclos
fusionados con fusionados con benceno benceno
X
X
N
H
X
N
H
X
(2.5) De 5 trminos, con uno o dos heterotomos
N
N
N
N
N
N
N
N N
+
(2.6) De 6 trminos, con uno o dos heterotomos
Qumica Farmacutica
Introduccin a Ia Qumica de Ios Introduccin a Ia Qumica de Ios
heteroccIos heteroccIos
Qumica Farmacutica
De De homociclos homociclos a a heterociclos heterociclos () ()
C
H
2
N
H
C
H
2
N
H
C
H
N
C
H
N
HC
C
H
X
HC
CH
Qumica Farmacutica
Al introducir un heterotomo
Modifico la reactividad del ciclo
ndividualizo posiciones
Cambio la geometra de la molcula
Qumica Farmacutica
Al introducir un heterotomo
Modifico la reactividad del ciclo
ndividualizo posiciones
Cambio la geometra de la molcula
Cambios ms significativos en anillos heteroaromticos
Qumica Farmacutica
heterociclos heteroaromticos heterociclos heteroaromticos ? ?
X
HckeI HckeI: n de electrones = 4n + 2

n = 1; n electrones = 6
Heteroaromticos Heteroaromticos
pi-excedentes
sintones sintones negativos negativos
6 electrones sobre 5 centros
Qumica Farmacutica
N
X
N
X
parte de los e
-
anclados sobre el
N unido por doble enlace
pi-excedentes
pi-deficientes
Qumica Farmacutica
N
X
N
X
parte de los e
-
anclados sobre el
pi pi
Qumica Farmacutica
parte de los e
-
anclados sobre el
pi-deficientes
N
Qumica Farmacutica
Los aniIIos Los aniIIos heteroccIicos heteroccIicos de 5 de 5
trminos con un trminos con un heterotomo heterotomo
Qumica Farmacutica
Heterociclos Heterociclos de cinco trminos con un de cinco trminos con un
heterotomo heterotomo
X
a
a'
a
a'
X
X= O, furano
X= NH, pirroI
X= S, tiofeno
Qumica Farmacutica
Comparacin con Comparacin con homociclos homociclos aromticos aromticos
X
* por aromaticidad: qumica del benceno

* por negatividad: qumica del benceno sustituido por
un dador de electrones
* por presencia del heterotomo: reacciones propias
(basicidad, acidez)
G
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Comparacin con Comparacin con homociclos homociclos aromticos aromticos
N
H
Qumica Farmacutica
Las formas resonantes Las formas resonantes
X
x
-
+
x
-
+
X
x
-
+
x
-
+
Qumica Farmacutica
Orbitales, electrones y posiciones reactivas Orbitales, electrones y posiciones reactivas
N
H
1 1
2 2
3 3 4 4
5 5

2e-
e-
e- e-
e-
Qumica Farmacutica
nfluencia del tipo de nfluencia del tipo de heterotomo heterotomo en el carcter en el carcter
aromtico de estos anillos aromtico de estos anillos
X
eIectronegatividad
O > NH > S
tiofeno
pirroI
furano
decrecimiento de Ia energa
de estabiIizacin aromtica
Qumica Farmacutica
Reacciones de Ios aniIIos Reacciones de Ios aniIIos
heteroccIicos de 5 trminos heteroccIicos de 5 trminos
con un con un heterotomo heterotomo
Qumica Farmacutica
Las posiciones reactivas () Las posiciones reactivas ()
X
+ + + + + + + +

Qumica Farmacutica
Las posiciones reactivas () Las posiciones reactivas ()
E
+
E
+
E
+
E
+
Nu-
N
H
N
H
E
+
Qumica Farmacutica
Carcter bsico y cido Carcter bsico y cido
N
H
N
H H
-
HSO
4
H
2
SO
4
(d)
H
2
SO
4
(c)
1.Carcter bsico 1.Carcter bsico
N
H
N
polimerizacin del pirrol
Qumica Farmacutica
Carcter bsico y cido Carcter bsico y cido
2.Carcter cido 2.Carcter cido
N
H
N
N

Qumica Farmacutica
Reacciones frente a Reacciones frente a electrfilos electrfilos: S. : S.HetA HetA.E. .E.
X
Z
+
X
Z
H
+
X X X
H
Z
H
Z
H
Z

3 formas en 3 formas en
1. Ataque en
Qumica Farmacutica
Reacciones frente a Reacciones frente a electrfilos electrfilos: S. : S.HetA HetA.E. .E.
2. Ataque en
X
H
+
2 formas en 2 formas en
X
Z
Z
+
X X
Z
H
Z
H

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S. S.HetA HetA.E.: posicin .E.: posicin versus versus
orden de reactividad frente a orden de reactividad frente a eIectrfiIos eIectrfiIos
X
Z
+
3 formas 3 formas
2 formas 2 formas
pirroI pirroI > > furano furano > > tiofeno tiofeno > >benceno benceno
: :: : posicin de
preferencia para
ataque por
eIectrfiIos
Qumica Farmacutica
Ejemplos de reacciones con Ejemplos de reacciones con electrfilos electrfilos () ()
N
H
HNO
3
/H
2
SO
4
N
H
NO
2
Qumica Farmacutica
N
H
HNO
3
/H
2
SO
4
N
H
N
Qumica Farmacutica
N
H
N
H
NO
2
CH
3
COONO
2
Qumica Farmacutica
O
HNO
3
/H
2
SO
4
O
NO
2
Qumica Farmacutica
CH
3
COONO
2
O
O
NO
2
Qumica Farmacutica
O
piridina:SO
3
O
SO
3
H
(CH
3
CO)
2
O
ter/BF
3
/0
O
COCH
3
cido 2-furanosulfnico
Qumica Farmacutica
Ejemplos de reacciones con Ejemplos de reacciones con electrfilos electrfilos (V) (V)
C
6
H
5
NN
+
Cl
-
CHCl
3
/KOH
N
H
N
NC
6
H
5
N
H
CHO
2-(fenilazo)pirrol
N
H
Qumica Farmacutica
Efecto director en S. Efecto director en S.HetA HetA.E. () .E. ()
E+
A
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en funcin de X: posicin'
X
A
en funcin de A: posicin'
E
+
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E
+
D
Qumica Farmacutica
X
D
en funcin de D: posicin
E
+
E
+
en funcin de X: posicin'
Qumica Farmacutica
Reacciones frente a Reacciones frente a nuclefilos nuclefilos
NO NO reaccionan con reaccionan con
nucIefiIos nucIefiIos a menos que a menos que
estn sustituidos por estn sustituidos por
grupos que retiran grupos que retiran
eIectrones eIectrones (contrarrestan el carcter (contrarrestan el carcter
pi-excedente) pi-excedente)
Qumica Farmacutica
Otras reacciones: la reaccin de Otras reacciones: la reaccin de Diels Diels- -Alder Alder
S N
H
O
aumenta carcter aumenta carcter dieno dieno
aumenta carcter aromtico aumenta carcter aromtico
Carcter dieno relacionado con la aromaticidad
Qumica Farmacutica
El El furano furano y la reaccin de y la reaccin de Diels Diels- -Alder Alder
O
C
C
COOC
2
H
5
COOC
2
H
5
O
COOC
2
H
5
COOC
2
H
5
cicloadicin 1,4 (trmico)
Qumica Farmacutica
El El pirrol pirrol y la reaccin de y la reaccin de Diels Diels- -Alder Alder
N
H
3
C
N CH
3
Qumica Farmacutica
Estrategias de desconexiones Estrategias de desconexiones
para anillos de 5 trminos con para anillos de 5 trminos con
un un heterotomo heterotomo

X
Qumica Farmacutica
(I):desconexin x- (I):desconexin x- /x- /x- ' '
X
R
5 R
2
R
4 R
3
a a'
a
a'
X
R
5 R
2
R
4 R
3
Qumica Farmacutica
Desconexin x- Desconexin x- /x- /x- ': ejempIo de equivaIentes sintticos ': ejempIo de equivaIentes sintticos
R
5
R
2
O O
X
X
R
5
R
2
X= NH
3
, S
=
Qumica Farmacutica
ejempIo de ruta de sntesis apIicando Ia desconexin x- ejempIo de ruta de sntesis apIicando Ia desconexin x- /x- /x- ' '
R
5
R
2
O O
NH
3
R
5
R
2
NH O
R
5
R
2
NH
2
O
N
H
R
5
R
2
Qumica Farmacutica
ejempIo de ruta de sntesis y equivaIentes sintticos ejempIo de ruta de sntesis y equivaIentes sintticos
apIicando Ia desconexin x- apIicando Ia desconexin x- /x- /x- ' modificada ' modificada
R
5
R
2
O O
R
5
R
2
OH HO
H
2
O
O
R
5
R
2
Qumica Farmacutica
(II): (II):desconexin x desconexin x
X
R
5
R
2
R
3
R
4
a
a'
a
a'
X
R
2
R
3
R
5
R
4
Qumica Farmacutica
desconexin x desconexin x- - `/ `/ ` `: : sintones sintones y equivaIentes y equivaIentes
sintticos sintticos
X
R
2
R
3
R
5
R
4
X
R
2
R
3
R
5
R
4
O
Cl
Qumica Farmacutica
ejempIo de ruta de sntesis apIicando Ia desconexin ejempIo de ruta de sntesis apIicando Ia desconexin
x x- - `/ `/ ` ` (I) (I)
H
3
C
H
3
C
O
Cl
O
CH
3
COCH
3
H
3
C
Cl
H
3
C
HO
O
CH
3
COCH
3
H
2
O
H
3
C
Cl
O
CH
3
COCH
3
H
3
C
H
3
C
Cl
HO
CH
3
COCH
3
H
3
C
Qumica Farmacutica
ejempIo de ruta de sntesis apIicando Ia desconexin ejempIo de ruta de sntesis apIicando Ia desconexin
x x- - `/ `/ ` ` (II) (II)
H
3
C
Cl
HO
CH
3
COCH
3
H
3
C
O
COCH
3
H
3
C
H
3
C
CH
3
HCl
Qumica Farmacutica
(III): desconexin (III): desconexin x x- - ` `
X
R
5
R
2
R
3
R
4
a
a
X
R
5
R
2
R
3
R
4
Qumica Farmacutica
ejempIo de ruta de sntesis apIicando Ia desconexin x ejempIo de ruta de sntesis apIicando Ia desconexin x- - ` `
HO
HO
CHO
OH
HO
H
+
HO
H
CHO
OH
H
2
O
O
CHO
Qumica Farmacutica
(IV): desconexin (IV): desconexin x x- - / /x x- - `/ `/ - - ` `
X
R
5
R
2
R
3
R
4
a
a'
a''
a
a', a''
X
R
5
R
2
R
3
R
4
Qumica Farmacutica
ejempIo de ruta de sntesis apIicando Ia desconexin x ejempIo de ruta de sntesis apIicando Ia desconexin x- - / /x x- - `/ `/ - - ` ` (I) (I)
H
2
C
H
3
C O
Cl
H
2
C
O CH
3
COOCH
3
COOCH
3
O
CH
3
O
H
3
C
NH
3
COOCH
3
O
CH
3
NH
H
3
C
COOCH
3
O
CH
3
NH
2
H
3
C
Qumica Farmacutica
ejempIo de ruta de sntesis apIicando Ia desconexin x ejempIo de ruta de sntesis apIicando Ia desconexin x- - / /x x- - `/ `/ - - ` ` (II) (II)
COOCH
3
O
CH
3
NH
2
H
3
C
N
H
COOCH
3
H
3
C
CH
3
Qumica Farmacutica
(V): desconexin (V): desconexin - - / / `- `- ` `
X
R
5
R
2
R
3
R
4
a
a'
a a'
X
R
5
R
2
R
3
R
4
Qumica Farmacutica
ejempIo de ruta de sntesis apIicando Ia desconexin ejempIo de ruta de sntesis apIicando Ia desconexin - - / / `- `- ` `
R
3
R
4
O O
H
2
C
H
2
C
S
C
2
H
5
OOC
COOC
2
H
5
HO
-
S
R
4 R
3
C
2
H
5
OOC
COOC
2
H
5
Qumica Farmacutica
Los aniIIos Los aniIIos heteroccIicos heteroccIicos de 5 de 5
trminos con dos trminos con dos heterotomos heterotomos
Qumica Farmacutica
Heterociclos Heterociclos de cinco trminos con dos de cinco trminos con dos
N
X
N
X
serie 1,2 serie 1,2

serie 1,3 serie 1,3
Qumica Farmacutica
N
X
N
X
X X= NH, pirazol
X X= O, isoxazol
X X= S, isotiazol
X X= NH, imidazol
X X= O, oxazol
X X= S, tiazol
Qumica Farmacutica
heterotomo heterotomo: carcter aromtico : carcter aromtico
N
X
N
X
nubes parcialmente ancladas sobre el

nitrgeno por > electronegatividad
Qumica Farmacutica
Las formas resonantes en la serie 1,3 Las formas resonantes en la serie 1,3
N
X
N
X
N
X
N
X

N
X
N
X
+
Qumica Farmacutica
Las formas resonantes en la serie 1,2 Las formas resonantes en la serie 1,2
N
X
N
X
N
X
N
X
N
X
N
X
Qumica Farmacutica
Orbitales, electrones y posiciones reactivas Orbitales, electrones y posiciones reactivas
X
N

2e
-
2e 2e
- -
e
-
e
-
e
-
e
-
N
X

2e
-
2e
-
e
-
e
-
e
-
e
-
Qumica Farmacutica
Estrategias de desconexiones Estrategias de desconexiones
para anillos de 5 trminos con para anillos de 5 trminos con
dos dos heterotomos heterotomos
X
N
X
N
Qumica Farmacutica
Estrategia de desconexin y equivaIentes sintticos Estrategia de desconexin y equivaIentes sintticos
para Ia serie 1,2 para Ia serie 1,2
N
X
a
a'
N
X
a
a'
* NH
2
OH.HCl
* NH
2
NH
2.
H
2
O
Qumica Farmacutica
Estrategia de desconexin y equivaIentes sintticos Estrategia de desconexin y equivaIentes sintticos
para Ia serie 1,3 (I) para Ia serie 1,3 (I)
a
a'
* H
2
NCXNH
2
N
X
N
X
a
a'
Qumica Farmacutica
Estrategia de desconexin para Ia serie 1,3 Estrategia de desconexin para Ia serie 1,3
N
X
a
a'
N
X
a
a'
b b
N
X
b

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HckeI HckeI: n de electrones = 4n + 2

* por aromaticidad: qumica del benceno

serie 1,2 serie 1,2

nubes parcialmente ancladas sobre el

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