Hipertiroidismo

Enfermedad de Graves

Receptor de TSH

Receptor de TSH
Superficie basal de los tirocitos, asociado a Prot G. Su principal ligando es la TSH, en contexto de enfermedad AI los TRAb (estimulantes) actan de igual manera: 1-crecimiento y desarrollo glandular 2-sntesis y liberacin de Hnas. Tiroideas Es el ppal. Autoantgeno de la enf. De Graves, y el blanco de las cel T antgeno especficas que producen AC (estimulantes, neutros o inhibidores)

Expresin Extratiroidea del TSHR

Fibroblastos y Cel del tejido seo: adipocitos orbitarios: TSH: + diferenciacin temprana y + lipognesis TSH: + diferenciacin del osteoblasto - Diferenciacin del osteoclasto

Hipertiroidismo
Generalidades

Definiciones:
Tirotoxicosis: Manifestaciones clnicas y

bioqumicas asociadas a las cantidades excesivas de hormonas tiroideas, no necesariamente originadas en la glndula tiroides.
= todos los excesos de hnas. Tiroideas

Hipertiroidismo: Manifestaciones clnicas = mayor sntesis y secrecin

secundarias a la hiperproduccin de hormonas por la glndula tiroides.

Causa
Tirotoxicosis asociada a hipertiroidismo
Produccin de estimuladores tiroideos anmalos - Enfermedad de Graves (60-80%) - Hipertiroidismo neonatal - Tumor trofoblstico - Hiperemesis grvidica Autonoma tiroidea intrnseca (enf de Plummer) - Adenoma txico - Bocio polinodular txico Hipersecrecin de TSH - Tumor hipofisario - Resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas Inducido por yodo (yodo, amiodarona, litio, medios de contraste radiolgico)

Mecanismo patognico

Anticuerpo anti receptor de TSH Pasaje transplacentario de Ac estimulantes Produccin de GCH que estimula la tiroides Produccin de GCH Mutacin somtica del receptor de TSH Focos de autonoma funcional (independientes de TSH), a veces disparados por exposicin a I Secrecin autnoma de TSH Mutacin del receptor B de hormonas tiroideas Aumento de secrecin de hormonas

Tirotoxicosis no asociada con hipertiroidismo

Enfermedades inflamatorias - Tiroiditis: subaguda silente post parto Fuente extratiroidea de hormonas tiroideas - Tirotoxicosis facticia - Estruma ovrico Inflamacin y liberacin de hormonas preformadas inducida por virus o por autoinmunidad Hormona tiroidea exgena Tejido tiroideo ectpico

Manifestaciones clnicas:
Piel y anexos Ap. Cardiovascular Sistema musculoesqueletico Ojos Ap. Respiratorio Sist. alimentario Sist. Nervioso Funcin reproductora Sistema hematopoyetico Sist. Renal Funcin hipofisiaria y de la corteza suprarrenal Metabolismo de P/Ca

Enfermedad de Graves
Diagnstico y Tratamiento

Enfermedades tiroideas AI

1. Enfermedad de Graves 2. Tiroiditis AI crnica 3. Tiroiditis silente 4. Tiroiditis posparto

AC a Ag Tiroideos en Enf. De Graves

AC al TSH R (TRAb)
-estimulantes (predominantes en enf Graves) -bloquenates (causan hipotiroidismo) -neutros

AC AC AC AC

a a a a

Tiroperoxidasa (TPOAb) Tiroglobulina (TGAb) NIS T4 y T3

Enfermedad de Graves
Caractessticas: Hipertiroidismo Bocio difuso Oftalmopata infiltrativa Mixedema pretibial Acropaquia (raramente)

Componente AI

Epidemiologa: Causa mas frecuente de Hipertiroidismo Espontneo Prevalencia de 0,1 a 0,5% de la poblacin gral. 3 4 dcada de la vida Relacin mujer/hombre 7-10:1 Alta asociacin con enf. autoinmunes

Patogenia:
Produccin de autoAC contra TSHR = TRAb (estimulantes) Especficos de la enfermedad. Actan como agonistas de TSH (estimulando la adenilciclasa, aumentado la captacin y liberacin de I, la sntesis de hormonas y el crecimiento celular)

Genes asociados y Factores Ambientales desencadenantes de la Enfermedad de Graves

Predisposicin gentica: HLA CTLA4 CD40 APN22 CADENA PESADA IgG ANTAG R IL1 R CEL T R VIT D GEN IFN GAMMA GEN CR 14, 20, X

Factor ambiental:
Yersinia enterocoltica Virus Injuria tiroidea Estrs

Histopatologa
GT: aumentada de tamao en uniformemente, consistencia variable desde ms blanda de lo normal hasta firme y elstica. La superficie externa es lisa y algo lobulada, en raros casos nodular.

Al examen microscpico, los folculos son pequeos, revestidos de epitelio columnar hiperplsico y contienen escaso coloide. La vascularizacin esta aumentada con infiltracin de Linf y Plasmocitos. Superposicin de T. de Hashimoto

Diagnstico:

1.
2. -

Clnica:

(existen formas alternativas: Graves eutiroideo, hipert. sin bocio)

Sndrome Hipertiroideo (stm floridos, agudos, parlisis

peridica hipokalmica)

Manifestaciones AI: Oftalmopata (50%) Mixedema pretibial (4%) Acropaquia (muy baja frecuencia)

Propias del Sme.

Addison, Hepatitis crnica, enf celaca, DBT 1, EM, MG, FOP, CBP, Vitiligo, AR, etc.

Diagnstico:
LABORATORIO: TSH T3 Y T4

O Normales (S.C.)

TRAb ATPO FAL y Transaminasas , hipercalcemia, disminucin del colesterol CENTELLOGRAMA: distribucin homognea CAPTACIN:

Diagnsticos Diferenciales: (clnicos)

Sme ansiedad EPOC Feocromocitoma DBT Smes Mieloproliferativos Trastornos Neuromusculares Cirrosis

Tratamiento
Enfermedad de Graves

Tratamiento:

Medidas generales:
evitar el calor y el ejercicio fsico reposo en cama dieta rica en protenas, caloras y vitaminas.

Tratamiento:
Drogas antitiroideas = Tionamidas Metilmelcaptoimidazol, Propiltiouracilo Inhiben la snt de H tiroideas por interferir con la TPO PTU tambin inhibe la conversin perifrica Inmunosupresin

1. 2.

Se usan con 2 objetivos:

Lograr remisin: eutiroidismo Bioqco por al menos 1 ao despus de suspender el Tto. Normalizar la FT para preparacin para I131 o Cx

De 1 eleccin en embarazadas, nios-adolecentes, oftalmopata severa

 MMI: - 1 o 2 tomas diarias - Dosis de inicio: 10 a 40mg/d (> a >bocio y >captacin) - Con mejora stm (gral// a los 1 a 2m) se disminuye D a 5-10mg/d, y se controla ms espaciadamente. - Fallas en el descenso puede llevar a hipotiroidismo y aumento del bocio - La TSH puede permanecer inhibida por 6 meses o ms, por lo que se necesitan valores de H perifricas - Se recomienda Tto prolongado de 12 a 18 meses
TTO COMBINADO: altas dosis de MMI + levotiroixina ventajas: menores controles de lab, mayor estabilidad del eutiroidismo

Efectos Adversos:
MENORES:
Rush, prurito Artralgias Fiebre Tr. GI, del gusto y olfato Artritis
Son dosis dependiente, se ven con > frecuencia en las 1 semanas o meses. La mayora resuelve o alivia con disminucin d la dosis y antihistamnicos

 MAYORES: - Agranulocitosis: se ve en los 1 3 meses, 0,35%. Mayor riesgo en ancianos. Dar pautas!. Dosaje de G.B. basal y luego, si <1000 Neu, suspender la medicacin! - Hepatotoxicidad: 0,1-0,2% mortalidad hasta el 50%. Suspender el Tto! (ms frecuente con PTU) (diferenciar de aumento de Trasam. por hipertiroidismo o aumento leve por el Tto) - Vasculitis: (ms frecuente con PTU) por asoc AI (LES), o ANCA + - Hipoprotrombinemia, hipoglucemia, pancreatitis: son muy poco frecuentes.

Comparacin de las caractersticas del MMI y PTU

Tratamiento Enf. De Graves:

Antagonistas adrenrgicos: Importantes en el manejo temprano porque aminora los stm causados por el aumento del tono simptico. Tienen rpido comienzo de accin. PPL adems inhibe la conversin perifrica de T4 a T3. No afectan la snt ni liberacin (NUNCA usarse SOLOS). Glucocorticoides: en altas dosis bloquean la conversin perifrica pero no se usan (exc en oftalmopat severa) por sus altos EA

Tratamiento Enf. De Graves:

I INORGNICO: inhiben la sntesis (por efecto W. Ch.), (- oxidacin, organificacin, liberacin) efecto rpido pero por pocas semanas. adicionalmente disminuyen la vascularizacin de la gl. - lugol: 8mg de I/gota (3-5g/8hs) - SSKI: 50mg de I/gota (1g/8hs) se utilizan 10 das preQx para disminuir la vascularizacin gl y los niveles de T4. COMPUESTOS YODADOS: agentes orales para colecistografa inhiben la T4 desyodinasa disminuyendo los niveles de T3 bloquean la secrecin de H tiroideas. Son efectivos a corto plazo dados con drogas antitiroideas.

Tratamiento Enf. De Graves:

PERCLORATO DE K: inhibidor competitivo del NIS. raramente usado por altos EA, excepto en tirotoxicosis inducido por I. CARBONATO DE LITIO: inhibe la liberacin y posiblemente tambin la sntesis de H tir. Dosis: 900mg/d. reduce el grado de tirotoxicosis en el perodo de suspensin temporaria del Tto con antitiroideos o previo y post al Tto con I131. NUEVOS INMUNOMODULADORES: - RITUXIMAB: contra CD20 (se pierde la diferenciacin de las cel B a cel Plasmticas), baja la produccin de AC y e citoquinas

YODO RADIOACTIVO:
efectivo, seguro y relativamente econmico. administracin VO (cpsulas o agua); se absorbe rpida y completamente y se metaboliza por las clulas tiroideas a las que destruye por una respuesta inflamatoria temprana (necrosis y oclusin vascular) seguida de una inflamacin crnica (fibrosis) que lleva finalmente a evolucionar al hipotiroidismo. De ser necesaria la PBA debe realizarse preciamente ya que el I ocasiona cambios nucleares que pueden semejar un CA tiroideo.

DOSIS CALCULADA = 80-200uCi/gtir x peso estimado captacin a las 24hs usualmente vara entre 5-15mCi Considerar D > en pacientes con riesgo de recurrencia y en los que hay que minimizar la enfermedad (ancianos, cardipatas, etc) Algunos autores recomiendan la utilizacin de DOSIS FIJAS por menor costo y similar evolucin.

Evolucin post I131

50-70% evolucionan al eutiroidismo en 6-8 semanas acompaado de un descenso marcado del tamao glandular. Durante este perodo controlar los Stm con antag. adren. Puede ser necesario reiniciar ATD que deberan suspenderse luego de 2 meses para reevaluar la eficacia del I. La rta puede demorarse hasta 1 ao porq lo que debera aguardarse para indicar una 2 dosis. Con la 1 D 80-90%: eu o hipotiroideos 10-20%: requieren 2D raramente: 3D HIPOTIROIDISMO: > D de I, >ATPO, >bocio, hipoecog. Tto pre y postI con ATD

Tratamiento Enf. De Graves:

CIRUGA: Indicaciones: eleccin del paciente, nios-adolescentes, embarazadas, bocios grandes, sospecha de malignidad, oftalmopata severa. Objetivo: normalizacin rpida de la FT con baja tasa de recadas/complicaciones. Se indica actualmente tiroidectoma total o casi total, con mayor riesgo de recadas (casi no se utiliza ms la subtotal) Presenta muy bajas tasas de complicaciones quirrgicas que se van mayormente en ancianos, bocios muy grandes, hipertiroidismo severo. Son: -dao permanente del N recurrente, -hipoparatiroidismo, sangrado pop, -infecciones, -keloides El Hipotiroidismo se considera ms una consecuencia esperada.

Ventajas y Desventajas de Los Diferentes Ttos Para la enf de Graves

Riesgo de Recadas:
Hipertiroidismo severo Bocio de gran tamao B. Nodular Alto flujo intratiroideo Hipertiroidismo con predominio de T3 Hipoecogenicidad TRAb altos desde el inicio que no descienden jvenes Sexo masculino Tabaquismo Oftalmopata Demora en el inicio del Tto

Ningn factor es lo suficientemente especfico para predecir el riesgo

Seguimiento:
Las recadas se ven en los 1 3 meses, > en las mujeres posparto. Se recomienda Tto de por vida porque puede producirse hipotiroidismo espontneo.

Oftalmopata de Graves
Oftalmopata distiroidea Orbitopata tiroidea Orbitopata inmune relacionada con la tiroides

Epidemiologa
Primera causa de proptosis uni o bilateral en el adulto Ocurre ms comunmente entre los 25 y 50 aos Mujeres/Hombres: 4:1 Curso ms agresivo en hombres y en pacientes mayores de 50 aos, fumadores, antec I131, >titulos TRAb 91% hipertiroideos 3% tiroiditis de Hashimoto 6% eutiroideos

Caractersticas histolgicas
Aumento de los GAGs en el tejido conectivo de la grasa orbitaria y los msculos extraoculares Las fibras musculares no se afectan en los primeros estados En estados avanzados las fibras se atrofian por compresin crnica

Caractersticas Clnicas ms frecuentes: 90% retraccin palpebral 62% exoftalmos 43% miopata restrictiva 6% neuropata ptica

Criterios diagnsticos
Retraccin palpebral + uno de los siguientes: En ausencia de retraccin palpebral: * Disfuncin tiroidea + uno de los siguientes: Exoftalmos Neuropata ptica Restriccin muscular Descartar otra causa para la alteracin ocular

Disfuncin tiroidea Exoftalmos Disfuncin del nervio ptico Alteraciones de msculos extraoculares

 Una vez hecho el diagnstico, el tratatamiento lo determina la fase y la severidad de la enfermedad mediante criterios clnicos, datos del laboratorio (TRAb, GAG, citoquinas) e imgenes (cmara gamma, RMN).

Riesgos Para La Visin: 1. Lesin del N II (por compresin o estiramiento del nervio). Examinar campo visual y potenciales evocados visuales. Eventualmente TC. 2. Luxacin espontnea del globo ocular (los prpados se cierran por detrs del ojo) 3. Exposicin corneal (lcera corneal que puede invadir la pupila) Si existe riesgo: TTO URGENTE!!!

Sin Riesgo Para La Visin:

Determinar la etapa de la enfermedad 1. Inflamatoria
-Edema palpebral -Inyeccin muscular -Empeoramiento en semana/meses

2. Cicatrizal

Ausencia de los stm de actividad Por ms de 6 meses

 Severidad de la enfermedad:
Se la determina mediante la valoracin clnica (hendidura palpebral, grado de proptosis, diplopa, exposicin corneal, alteraciones de la visin. Las formas ms severas son las que amenaza la visin, y las que interfieren con las actividades diarias del paciente. En la forma ms leve se encuentra:
Retraccin palpebral leve (< 2 mm) Alteracin leve de partes blandas Proptosis < 3 mm) Ausencia de diplopa o diplopa transitoria Exposicin corneal con buena respuesta a lubricantes

Tratamiento de la Oftalmopata de Graves:

Objetivos: Tto de soporte, aliviar stm, Prevenir la progresin de la enfermedad (evitar secuelas serias), rehabilitacin funcional y esttica.

Tratamiento de la Oftalmopata de Graves:

Tratamiento de sostn: A todos los pacientes. Evitar el tabaquismo lograr el eutiroidismo Lubricantes elevar cabecera de la cama anteojos de sol toxina botulnica (retraccin palpebral, motilidad ocular)

Tratamiento de la Oftalmopata de Graves:

Tratamiento farmacolgico: Slo en fase activa. - Glucocorticoides: Dosis altas de prednisona. Pulsos en ciclos de 1 a 2 meses. 500mg/sem x 6 sem, luego 250/sem x 6 sem (Kahaly) La rta. Clnica aparece entre la 1ra y la 2da semana de tto. Principal limitacin: Efectos Adversos: Cushing. Alta tendencia a recadas al suspender el tto. (Mejor respuesta en asociacin con ciclosporina)

Tratamiento de la Oftalmopata de Graves:

Tratamiento farmacolgico: Slo en fase activa. Radioterapia: Mejora la motilidad ocular. Efecto adverso: Cataratas. Contraindicada en DBT e HTA (exacerba retinopata) (Los resultados son mejores en combinacin con glucocorticoides.)

Nuevos agentes biolgicos: Rituximab, Etanercept. Antioxidantes. Todos en estudio

FASE ACTIVA

Tratamiento de la Oftalmopata de Graves Amenazante para la visin

Neuropata ptica
GC en altas dosis. Si la evolucin es desfavofrable: Ciruga descompresiva de urgencia.

Ulcera de crnea
Tratamiento local Tratamiento sistmico: GC IV en altas dosis.

TC cortes axiales y coronales

Tratamiento de la Oftalmopata Inactiva

Cirugas:
1. Descompresin orbitaria 2. Ciruga del estrabismo 3. Blefaroplastia

Ulcera de crnea
Tratamiento local Tratamiento sistmico: GC IV en altas dosis.

FASE INACTIVA

Clasificacin de los cambios oculares en oftalmopata de Graves

Determinacin de estadio de la enf y TTo

1:determinar riesgo para la Visin: Lesin del NII Luxacin espontnea del Globo Oc. Exposicin corneal si si NO

Enf. Activa?

NO

Tto URGENTE!

Cambios significativos

6 meses estabilidad
si GC NO ciruga observacin

Fin