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Mecanismos de produccin y diagnstico clnico de los efectos indeseables producidos por medicamentos
JR Laporte, D Capell
Se dice que las reacciones adversas producidas por medicamentos son tan antiguas como la misma historia y es lgico que as sea si se tiene en cuenta que cualquier producto con actividad farmacolgica potencial puede actuar como un remedio pero tambin como un veneno. En cualquier caso las primeras encuestas formales de la era contempornea sobre problemas de seguridad de medicamentos datan de finales del siglo pasado, cuando se form una comisin encargada de estudiar los casos de muerte sbita 1 ocurridos en pacientes anestesiados con cloroformo o cuando se form otra encargada de examinar los casos de ictericia entre pacientes sifilticos 2 tratados con arsenicales. Eso no significa que las reacciones adversas producidas por medicamentos fueran des-cubiertas de manera ms o menos rpida: transcurrieron casi 50 aos desde la introduccin de la amidopirina en 3 teraputica hasta que se descubri que poda producir agranulocitosis y 39 desde la introduccin del cido acetilsaliclico hasta que se descubri que 4 poda ser causa de hemorragia gastrointestinal. La tragedia de las muertes producidas por el jarabe de sulfanilamida que contena dietilenglicol (vase el Captulo 1) y la epidemia de focomelia y otras malformaciones producidas por 5 la talidomida (vase tambin el Captulo 1) son los hechos que ms han contribuido a concienciar de la necesidad de definir, cuantificar, estudiar y prevenir los efectos indeseables de los medicamentos. Las reacciones adversas por medicamentos constituyen por lo tanto un tema de preocupacin ms o menos reciente: la epidemia de focomelia se produjo en 1960-1962. Entre otros factores, ste ha sido quiz uno de los ms importantes que ha condicionado que en la actualidad el inters principal de la farmacologa clnica se deba centrar en la seleccin de medicamentos partiendo de los conceptos de eficacia, relacin beneficio-riesgo y relacin beneficio-coste (vanse tambin los Captulos 1, 2 y 3).
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96 Principios de epidemiologa del medicamento Para conocer el impacto sanitario de los efectos indeseables producidos por medicamentos, puede ser til examinar su gravedad y su frecuencia. Aunque en general las reacciones adversas suelen ser de carcter leve o moderado, no hay que olvidar que tambin pueden producir la muerte (anemia aplsica, tromboembolismo pulmonar) o pueden ser responsables de lesiones irreversibles (malformaciones congnitas, sordera, etc.). En cuanto a su frecuencia, diversos estudios hospitalarios han puesto de manifiesto que entre un 3 y un 6% de los ingresos al hospital seran debidos a efectos indeseables y que, entre los enfermos hospitalizados, un 10 a 20% padecera 6 alguna reaccin adversa. Existen muchos menos datos procedentes de la atencin extrahospitalaria; algunos autores apuntan que un 2,5% de las consultas son por reacciones adversas y que un 40% de pacientes sufren 7 efectos indeseables producidos por los medicamentos ingeridos. Sera interesante poder disponer de ms informacin sobre este punto, sobre todo si se tiene en cuenta que es fuera del hospital donde se consume la mayor parte de los frmacos y tambin donde el consumo se realiza en condiciones menos rigurosas (polimedicacin por consulta con varios mdicos, automedicacin, pautas y dosis incorrectas, etc.). Diversos factores pueden influir sobre la frecuencia de aparicin de los efectos indeseables. Pueden ser factores fisiolgicos o bien patolgicos, aparte de los condicionantes medioambientales y socioculturales comentados en los Captulos 1 y 2. Entre los factores fisiolgicos, el ms conocido es la edad: el feto, los nios y los ancianos son ms susceptibles de padecer reacciones adversas, debido en el primer caso a que el proceso de maduracin no se ha concluido y en el segundo a modificaciones fisiolgicas que acompaan el proceso de envejecimiento. Tambin se han registrado diferencias sexuales no slo en la incidencia de las reacciones adversas que muy probablemente se debe a una exposicin mayor de las mujeres sino tambin en la susceptibilidad intrnseca. As por ejemplo, las mujeres de edad ms avanzada seran ms susceptibles que los hombres de presentar complicaciones hemorrgicas por 8 9 anticoagulantes orales y por heparina. La presencia de ciertas enfermedades (insuficiencia renal, insuficiencia heptica, insuficiencia cardaca, algunos cuadros endocrinos, etc.) puede alterar los efectos de los frmacos sobre el organismo, con lo que en ciertos casos puede aumentar la incidencia de reacciones adversas.
DEFINICIONES Y TERMINOLOGA Se define como reaccin adversa producida por un medicamento a cualquier efecto perjudicial o indeseado que se presente tras la administracin de las dosis normalmente utilizadas en el hombre para la 10 profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de una enfermedad. Se considera que los trminos reaccin adversa, efecto indeseable y enfermedad yatrognica son equivalentes y responden a la definicin anterior. Sin embargo, se emplean muchos trminos que no son totalmente equivalentes, y hay confusin en las publicaciones en todas las lenguas. As, se habla a veces de side effects, secondary effects, adverse reactions, untoward reactions, unwanted reactions, drug-induced diseases, iatrogenic diseases, etc. Esta multitud de trminos, a menudo mal utilizados en ingls, da lugar casi siempre a una mala utilizacin tambin en nuestras lenguas. Es difcil hacer una clasificacin de los efectos indeseables por medicamentos segn su mecanismo de produccin, porque en las consideraciones pertinentes se sobreponen elementos de mecanismo farmacocintico o farmacodinmico, de tipo de lesin (anatmica, bioqumica, funcional, etc.), de localizacin de la lesin, de subgrupo de poblacin afectado, etc. Una clasificacin que sirve para comprender mejor los principales mecanismos de produccin sera la que propone seis tipos de efectos indeseables: 1) Sobredosis relativa. Cuando un frmaco es administrado a las dosis habituales pero a pesar de ello sus concentraciones son superiores a las habituales (obviamente por causas farmacocinticas), se habla de sobredosis relativa. Un ejemplo sera la mayor incidencia de sordera entre pacientes con insuficiencia renal tratados con antibiticos aminoglucosdicos en comparacin con pacientes con una funcin renal normal. 2) Efectos colaterales. Son los inherentes a la propia accin farmacolgica del medicamento, pero cuya aparicin resulta indeseable en un momento determinado de su aplicacin. Algunos ejemplos seran las alteraciones del metabolismo hidroelectroltico asociadas al empleo de corticoides, el broncoespasmo producido por los bloqueadores -adrenrgicos, etc. Obsrvese que la accin farmacolgica puede dar lugar a varios efectos, algunos deseables y buscados y otros indeseables.
98 Principios de epidemiologa del medicamento 3) Efectos secundarios. Son los debidos no a la accin farmacolgica principal (que, como se acaba de ver, son los efectos colaterales), sino a la consecuencia de su efecto buscado. As por ejemplo, la accin farmacolgica de una tetraciclina consiste en inhibir la sntesis bacteriana de protenas a travs de una inhibicin de la fraccin ribosmica 50S y el resultado de esta accin es un efecto bacteriosttico: a consecuencia del efecto bacteriosttico buscado con la administracin de la tetraciclina, se puede alterar la flora bacteriana intestinal, con lo que se puede dar lugar a un cuadro de disbacteriosis, que sera un efecto secundario. En la prctica, desde un punto de vista clnico a menudo es difcil distinguir un efecto secundario de un efecto colateral. En farmacologa bsica la distincin suele ser ms fcil.
4) Idiosincrasia. La idiosincrasia se define como una sensibilidad peculiar a un producto determinado, motivada por la singular estructura de algn sistema enzimtico. En general se considera que se trata de un fenmeno de base gentica y que las respuestas idiosincrticas se deben a polimorfismo gentico. Algunos ejemplos seran la anemia hemoltica por dficit en glucosa-6-fosfato deshidrogenasa tras la administracin de ciertos frmacos 11,12 oxidantes, la apnea por succinilcolina en portadores de una 13 colinesterasa plasmtica atpica, la metahemoglobinemia por 14 nitratos, o, de un modo ms general, el incremento del riesgo de 15 lupus eritematoso por hidralacina o por procainamida, o de las 16 reacciones de hipersensibilidad por sulfamidas, entre los acetiladores lentos de estos frmacos y de la isoniacida, as como el mayor riesgo de broncoespasmo por timolol incluso si se aplica en forma 17 de gotas oculares o de efectos extrapiramidales por haloperidol y 18 otros neurolpticos entre los hidroxiladores lentos de la debrisoquina. 5) Hipersensibilidad alrgica. Para su produccin es necesaria la sensibilizacin previa del individuo y la mediacin de algn mecanismo inmunitario. Por lo tanto es necesaria la nocin de contacto previo. Se trata de reacciones de intensidad claramente no relacionada con la dosis administrada, y en general se clasifican en 19 cuatro grupos segn los criterios de Gell y Coombs. 6) Tolerancia. La tolerancia es el fenmeno por el cual en caso de administracin repetida, continuada o crnica de un frmaco o droga siem-
Efectos indeseables producidos por medicamentos 99 pre a la misma dosis, disminuye progresivamente la intensidad de los efectos. Tambin se define como aquel fenmeno por el que en la administracin repetida, continuada o crnica de un frmaco o droga, es necesario aumentar progresivamente la dosis para poder mantener la misma intensidad de efectos. La tolerancia es por lo tanto remontable. En principio, se desarrolla para todos los efectos del frmaco, tanto los deseables como los indeseables. Como todas, esta clasificacin tiene sus inconvenientes. A pesar de que es til para describir los principales mecanismos productores, no tiene mucha aplicabilidad clnica y epidemiolgica; adems, algunos efectos de importancia clnica y sanitaria, como por ejemplo la teratogenia, son difciles de ubicar en ella. Por eso en general en la actualidad se acepta la 20 clasificacin propuesta por Rawlins y Thompson como la ms adecuada. Segn estos autores, las reacciones adversas producidas por medicamentos podran subdividirse en dos grandes grupos: las que son efectos farmacolgicos normales pero aumentados (de tipo A o augmented) y las que son efectos farmacolgicos totalmente anormales e inesperados si se tiene en cuenta la farmacologa del medicamento considerado (tipo B o bizarre). Las reacciones de tipo A seran el resultado de una accin y un efecto farmacolgicos exagerados, pero por otra parte normales, de un frmaco administrado a las dosis teraputicas habituales. Algunos ejemplos seran la bradicardia por bloqueadores -adrenrgicos, la hemorragia por anticoagulantes, la somnolencia por un ansioltico o la distona aguda por una ortopramida. Se trata de cuadros predecibles si se conocen las propiedades farmacolgicas del producto administrado. Forman lo que se podra considerar como uno de los extremos del espectro de variabilidad interindividual en la respuesta a los frmacos, y, al igual que esta variabilidad, pueden ser debidas a causas farmacuticas (cantidad de frmaco, velocidad de su liberacin), farmacocinticas (variaciones en la absorcin, la distribucin, el metabolismo o la excrecin) y farmacodinmicas (por variabilidad en la sensibilidad del receptor o en los mecanismos 20 homeostticos que condicionan el efecto farmacolgico). Generalmente dependen de la dosis y a pesar de que su incidencia y la morbididad que producen en la comunidad es elevada, en general su letalidad es baja. Las reacciones de tipo B son efectos totalmente aberrantes que no son de esperar sobre la base de las propiedades farmacolgicas de un medicamento administrado a las dosis teraputicas habituales en un paciente cuyo organismo hace un tratamiento farmacocintico normal del frmaco administrado. La hipertermia maligna por anestsicos, la porfiria aguda y la enorme mayora de las reacciones de hipersensibilidad alrgica forman parte de este grupo.
100 Principios de epidemiologa del medicamento En general se trata de cuadros de aparicin impredecible, que no se suelen observar en las pruebas toxicolgicas preclnicas con animales de experimentacin. Aunque su incidencia y la morbididad que producen es baja, su letalidad puede ser alta. Como todas las clasificaciones, sta tambin tiene sus inconvenientes. As por ejemplo, algunas reacciones de hipersensibilidad seran en parte de esperar si se conocieran las propiedades inmunoestimulantes que pueden tener ciertos productos. Sin embargo, tericamente cualquier reaccin adversa sera totalmente de esperar si se conocieran a fondo las propiedades del frmaco administrado y los mecanismos ntimos de produccin de ciertos efectos adversos. Por eso, a medida que crece el conocimiento sobre un frmaco, lo que antes se consideraba como una reaccin de tipo B puede pasar a ser considerado como una reaccin de tipo A. Esta sera por ejemplo la situacin con reacciones tales como la discinesia tarda producida por los antipsicticos, la depresin producida por flunaricina o las neoplasias de origen farmacolgico. Obsrvese sin embargo que los criterios que mejor diferenciados estn en la distincin entre reacciones de tipo A y tipo B son precisamente los epidemiolgicos: as como la comprensin del mecanismo de accin puede hacer modificar el concepto de predictibilidad o de conocimiento de una reaccin, est claro que los conceptos de incidencia y de letalidad o ms en general de gravedad estn ms diferenciados. (Aunque no siempre: as por ejemplo, la hemorragia gastrointestinal producida por antiinflamatorios no esteroides es una reaccin de tipo A predecible, relacionada con la dosis, por mecanismo conocido , pero es potencialmente 21 grave, con una letalidad de algo ms del 2% ). Se ha propuesto que los efectos indeseables de tipo C seran los asociados a tratamientos prolongados (por ejemplo, necrosis papilar e insuficiencia renal por uso prolongado de analgsicos) y los de tipo D seran 22 los retardados, como, por ejemplo, la carcinognesis o la teratognesis. DIAGNSTICO CLNICO DE LAS REACCIONES ADVERSAS PRODUCIDAS POR MEDICAMENTOS A principios del siglo XX la sfilis era la principal imitadora de las enfermedades sistmicas. Despus la sustituy la tuberculosis. Ambas enfermedades han sido dominadas gracias a la quimioterapia y en la actualidad los medicamentos encabezan la lista de simuladores de 23 enfermedades. As se expresaba hace unos aos el Committee on Safety of Medicines britnico. Aunque la afirmacin pueda parecer exagerada, quien intente repasar las posibles
Efectos indeseables producidos por medicamentos 101 patologas producidas por medicamentos podra embarcarse en un ejercicio inacabable. En todos los niveles de atencin y en todas las especialidades se debe tener en cuenta la posible etiologa yatrognica cuando se hace el diagnstico diferencial de cualquier cuadro. Dejando aparte las reacciones en las que se sospecha un mecanismo de hipersensibilidad alrgica o bien anafilactoide, como por ejemplo numerosos cuadros cutneos, hematolgicos o cardiovasculares agudos, citemos algunos diagnsticos que son causas frecuentes de morbididad y mortalidad y demanda de atencin mdica: 24,25 26 27 fiebre, fatiga; crisis de asma y otros cuadros respiratorios; artritis, 28,2 30 31 32 artralgias, mialgias, 9 reumatismo, lupus, rabdomiolisis y destruccin 33 34 35 de cartlagos articulares; hipertensin, enfermedad tromboemblica, paro 36 37 38 39 cardaco e infarto de miocardio; ginecomastia, aumento de peso y otras 40 alteraciones endocrinas, sobre todo trastornos metablicos, hipotalmicos y 41 42 43 de tiroides, esterilidad masculina y femenina, impotencia y disminucin 44 45 46 de la libido, pero tambin priapismo; parkinsonismo, otros cuadros 47 48 49 extrapiramidales, cuadros de inestabilidad, convulsiones, estupor y 50 51 52 coma, hipertensin endocraneal, miastenia o incluso meningitis 53 49 54 asptica; muerte sbita, bien por convulsiones o por arritmias cardacas; cuadros psiquitricos de cualquier tipo, como confusin, depresin, ansiedad, 55 mana o reacciones psicticas agudas, que pueden ser desencadenadas 56 57 por psicofrmacos pero tambin por otros medicamentos; hepatopatas, que incluyen hepatitis agudas y crnicas, fibrosis, colestasis, cuadros 58,59 vasculares y neoplsicos; insuficiencia renal aguda reversible o no, necrosis papilar renal, nefritis intersticial aguda con sndrome nefrtico, 60 61 insuficiencia renal crnica litiasis renal e incluso tumores de las vas 62,63 urinarias; trastornos hidroelectrolticos con sus mltiples consecuencias potenciales; tumores de diversos tipos histolgicos y localizaciones 65-67 anatmicas. No escapan a esta lista muchos cuadros observados en especialidades quirrgicas, ya sea ciruga digestiva (hemorragia 21,68 69,70 71,72 gastrointestinal, pancreatitis, colecistitis y colelitiasis ), oftalmologa 73,74 75 76 (glaucoma, cataratas, retinopatas, miopa, daltonismo ), 77,78 otorrinolaringologa (sordera, otros sntomas de ototoxicidad, 79,80 81 anosmia ), traumatologa (accidentes de trfico, fracturas de cuello de 82 66,67,83 fmur en mayores de 60 aos ) o ginecologa. No es raro que el medicamento administrado para mejorar una enfermedad tenga un efecto aparentemente paradjico, es decir de signo 84 opuesto al buscado y esperado, o que empeore una enfermedad 85 concomitante. Las reacciones adversas producidas por frmacos suelen manifestarse pues por un cuadro clnico inespecfico, indiferenciable de la enfermedad o del sntoma espontneos. En general se tiende ms a incluir la posibilidad de efecto indeseable en el diagnstico diferencial de un paciente cuando el
102 Principios de epidemiologa del medicamento acontecimiento clnico adverso aparece inmediatamente despus de la administracin del frmaco, cuando hay manifestaciones de hipersensibilidad (por ejemplo ante un cuadro de anafilaxia) o bien cuando se afectan determinados aparatos o sistemas (por ejemplo en cuadros dermatolgicos o hematolgicos). Sin embargo, el mdico tiene poca tendencia a pensar en la posibilidad de efecto indeseable cuando observa una ictericia, sntomas de insuficiencia renal, una reaccin psictica o un sndrome menngeo. Esta inespecificidad del cuadro clnico viene a sumarse a otros factores que contribuyen a dificultar el diagnstico de reaccin adversa: el prescriptor tiene poca tendencia a admitir que un producto que ha sido administrado para obtener una mejora clnica haya podido producir un efecto contrario; a menudo la gravedad de la reaccin no tiene relacin con la dosis administrada; a veces la reaccin aparece tras un largo perodo de tratamiento; en ocasiones transcurre un prolongado perodo de latencia entre la suspensin de la administracin del frmaco y la aparicin de los primeros sntomas clnicos de la reaccin; los frmacos tomados por el paciente pueden haber sido varios, sobre todo en pases en los que abundan las combinaciones a dosis fijas de dos o ms principios activos; los mismos 86 excipientes pueden ser la causa de la reaccin, etc. A pesar de la dificultad de reconocer como tal una reaccin adversa producida por un medicamento, no hay duda de que su diagnstico e incluso las posibilidades de prevenirla mejoran si el prescriptor conoce bien el frmaco administrado. Por otra parte, el mdico deben pensar siempre en la posible etiologa farmacolgica ante cualquier cuadro; ste es el nico modo de mejorar el reconocimiento clnico de los efectos indeseables producidos por medicamentos. LA UTILIZACIN DE ALGORITMOS Y DE TABLAS DE DECISIN PARA ESTABLECER UNA RELACIN DE CAUSALIDAD ENTRE LA ADMINISTRACIN DE UN FRMACO Y LA APARICIN DE UN ACONTECIMIENTO CLNICO ADVERSO El factor crtico en el anlisis de casos aislados de sospechas de reacciones adversas es el establecimiento de una relacin de causalidad entre el frmaco tomado (o uno de los frmacos tomados) y la aparicin del acontecimiento clnico adverso. Esto no slo tiene importancia para decidir si se advierte del riesgo en cuestin al resto de la comunidad cientfica, sino tambin para dar una recomendacin al paciente sobre la continuacin del tratamiento o sobre posibles futuros tratamientos.
Efectos indeseables producidos por medicamentos 103 Numerosas publicaciones tratan de las preguntas que debe hacerse el mdico para adquirir una idea de la probabilidad de que la relacin entre la ingesta del frmaco y la aparicin del acontecimiento clnico en estudio sea causal. Entre las ms importantes se cuentan las siguientes: 1) Asegurarse de que el paciente estaba tomando el frmaco antes de que se produjera la reaccin. A veces el establecimiento de esta secuencia temporal adecuada parece obvio y sencillo, pero en otros casos no lo es tanto. Hay muchas reacciones que se manifiestan clnicamente y son diagnosticadas mucho despus de haberse producido, como por ejemplo una anemia aplsica. Cualquier frmaco que se hubiera tomado para tratar algn sntoma incipiente de una anemia aplsica podra ser errneamente implicado en su produccin. En realidad, cuando no se puede definir de manera exacta el momento del comienzo de una reaccin adversa, puede resultar difcil establecer la secuencia temporal entre la administracin del frmaco y la produccin de la reaccin. As por ejemplo, el primer caso publicado de anemia aplsica atribuida a cloranfenicol no se habra aceptado en la actualidad. En la discusin de esta publicacin los autores afirmaban que (el paciente) haba recibido una sulfamida durante 10 das, cuatro meses antes del comienzo de su enfermedad final, y un mes despus volvi a recibir dosis bajas durante 4 das... Sera muy poco habitual que una discrasia hemtica se desarrollara 3 meses despus de la administracin de una sulfamida, y no creemos 87 que jugara ningn papel en este caso. 2) Asegurarse adems de que la secuencia temporal entre la exposicin al frmaco sospechoso y la aparicin de la reaccin sea lgica o biolgicamente plausible. Est claro que la aparicin de cncer gstrico unas semanas despus de comenzar tratamiento con un antiulceroso no puede considerarse como un ndice razonable de relacin de causalidad. 3) Saber si existen otros factores, adems del frmaco sospechoso, que hayan podido causar el acontecimiento adverso. Estos factores pueden ser otros frmacos, la enfermedad tratada, alguna enfermedad concomitante o la exposicin a otros productos no farmacolgicos. Otro ejemplo relacionado con la anemia aplsica es el de uno de los casos ms citados de induccin de esta enfermedad por gotas oftlmicas de cloranfenicol: el paciente se haba estado aplicando un 88 preparado que contena cloranfenicol y sulfacetamida.
104 Principios de epidemiologa del medicamento 4) Analizar si las propiedades farmacolgicas del medicamento pueden explicar la reaccin, o si hay otras referencias bibliogrficas que hayan descrito esta reaccin o algn cuadro similar. 5) Valorar si el paciente mejor despus de la suspensin del tratamiento, aplicando tambin en este caso criterios apropiados para cada reaccin. 6) Saber si la reaccin reapareci cuando se volvi a administrar el frmaco, en los raros casos en los que hay reexposicin, bien sea deliberada o inadvertida. 7) Investigar si en anteriores exposiciones al mismo frmaco o a otros similares se produjeron episodios iguales o similares al actual. 8) Otros datos, como determinacin de los niveles plasmticos del frmaco, reconfirmacin del diagnstico inicial que motiv la administracin del frmaco sospechoso, realizacin de pruebas diagnsticas especficas, evaluacin de la posibilidad de interacciones farmacolgicas, etc. La respuesta a estas preguntas puede ayudar enormemente a establecer el grado de seguridad que tiene la relacin de causalidad. Sin embargo, ante un mismo caso dos evaluadores pueden contestar a las preguntas de manera diferente y llegar a conclusiones distintas. Por este motivo se han propuesto diversos algoritmos o tablas de decisin, en los que se incluye una serie variable en nmero de preguntas cerradas, que generalmente deben responderse de forma dicotmica, en s o no. Hasta ahora se ha publicado una veintena de algoritmos de decisin para la evaluacin de 89 sospechas de reacciones adversas producidas por medicamentos. El ms 90 ampliamente difundido es la tabla de decisin de Karch y Lasagna, reproducida en la tabla 5-1. La aplicacin de algoritmos se ha mostrado til para unificar criterios de diferentes evaluadores que trabajen en el mismo centro de farmacovigilancia y de diferentes organismos nacionales o regionales, cuando deben intercambiar informacin. Sin embargo, su empleo pone de manifiesto algunas de sus limitaciones. En principio cualquier informacin que deba ser codificada y almacenada puede perder matices que podran tener importancia. As por ejemplo, es difcil aceptar que deba haber una reaparicin tras la reexposicin (vase la tabla 5-1) para que una reaccin pueda ser clasificada como definida. una dificultad respiratoria seguida de shock vascular, acompaado de prurito y
urticaria, que apareciera unos segundos o minutos despus de la administracin parenteral de penicilina en un paciente sin antecedentes de asma y sin que haya ninguna explicacin alternativa inmediata (por ejemplo, picadura de un insecto), slo podra ser clasificada como mximo como probable. Anlogamente, ninguna reaccin de desenlace mortal podra ser clasificada como definida) (dado que no se puede morir dos veces). Lo mismo sucede con el conocimiento previo de la reaccin. Hay reacciones que han sido ocasionalmente
106 Principios de epidemiologa del medicamento descritas y otras para las que se dispone de estudios epidemiolgicos ms o menos bien diseados que confinaran la posibilidad de que se produzcan en algunos pacientes. Los algoritmos de decisin diagnstica, como cualquier tcnica mdica, han sido objeto de abuso. Sin que ello signifique negar su utilidad potencial, la recogida de informaciones detalladas para contestar a preguntas de algoritmos complejos desde luego ms complejos que el de Karch y Lasagna se ha convertido en un argumento de algunos laboratorios farmacuticos para no calificar como definidas, a menudo ni tan slo como probables, numerosas sospechas de reaccin, con el argumento de que la 91 informacin no es suficientemente precisa. Las reacciones adversas de los medicamentos son descubiertas gracias a una atenta observacin de los acontecimientos clnicos que presentan los pacientes tratados. Est claro que una farmacovigilancia de calidad debe basarse en observaciones clnicas de calidad. Sin embargo la descripcin clnica tiene, como se ha visto en este captulo, sus limitaciones para establecer relaciones de causalidad entre la exposicin previa a un frmaco y la aparicin de acontecimientos clnicos adversos. Los estudios epidemiolgicos sobre cuestiones relacionadas con la seguridad de los medicamentos tienen por objeto superar estos problemas de decisin clnica. No slo los estudios experimentales y los observacionales, sino tambin la notificacin voluntaria de reacciones adversas a medicamentos, pueden ayudar a generar y a comprobar hiptesis. BIBLIOGRAFA
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