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Actitud a seguir ante una sospecha de alergia a frmacos

M Teresa Giner Muoz

Introduccin
La incidencia real de la alergia a medicamentos en edad peditrica es baja, mucho menor que en el adulto, y aun en la edad adulta es mal conocida. En un metaanlisis realizado en 39 hospitales norteamericanos, estiman la incidencia de reacciones adversas a frmacos en un 6,7% de los pacientes hospitalizados, y de stas se les podra atribuir un mecanismo patognico inmunolgico a un porcentaje de entre el 6% y el 10%. En un trabajo publicado en nuestro pas, es interesante saber que de un grupo de nios estudiados por supuesta alergia a frmacos, slo la cuarta parte presentaban historia sugestiva de alergia a frmacos y de stos slo tuvieron una prueba de provocacin positiva el 4%. A pesar de esta baja frecuencia real de la alergia medicamentosa, la sospecha de padecerla es altsima en la poblacin general, que confunde fcilmente las reacciones adversas de cualquier tipo con las reacciones alrgicas. As pues una de las primeras tareas del pediatra ante una reaccin adversa a medicamentos va a ser diferenciar si se trata o no de una reaccin adversa por hipersensibilidad. Por otro lado, en la asistencia peditrica urgente, la alergia a medicamentos va a dar lugar bsicamente a dos situaciones: La asistencia a un cuadro agudo de reaccin alrgica. El paciente (o su cuidador en su lugar) manifiesta ser alrgico al o a los frmacos que precisa para su tratamiento.

En cualquiera de las dos situaciones, adems del tratamiento del proceso en curso, habremos de tomar una decisin: debemos aconsejar o no un estudio de alergia a frmacos en ese paciente y para ese frmaco? Este protocolo va a intentar resolver estas cuestiones de un modo prctico para el pediatra, y a la vez lo ms seguro posible para el nio.

Caractersticas de las reacciones adversas a frmacos por hipersensibilidad

Las reacciones adversas a medicamentos se dividen en dos grandes grupos: las reacciones previsibles que dependen de las propiedades farmacolgicas del frmaco, o de tipo A, y las imprevisibles que dependen de la respuesta del paciente, denominadas de tipo B. Las reacciones de tipo A pueden ser: Por sobredosificacin (accidental, deliberada, o por defecto de metabolizacin). Por efectos colaterales (por ejemplo, estreimiento por codena). Por efectos indirectos (por ejemplo, candidiasis oral por corticoides inhalados). Por interacciones medicamentosas. Las de tipo B o imprevisibles (que en total podran constituir el 25% del total de las reacciones adversas, segn el Sumario para el manejo de la hipersensibilidad a frmacos del

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Colegio Americano de Alergia, Asma e Inmunologa) se deben a: Intolerancia (por ejemplo, somnolencia con dosis bajas de antihistamnicos). Idiosincrasia (por ejemplo, hemlisis farmacolgica por dficit de G6PD). Hipersensibilidad. stas son las reacciones mediadas inmunolgicamente, e incluyen las reacciones alrgicas mediadas por IgE y una serie de reacciones mediadas por otros mecanismos inmunolgicos Las caractersticas de las reacciones adversas a frmacos por hipersensibilidad se exponen en la tabla I. En cuanto a qu frmacos son los que estn implicados en las reacciones alrgicas a medicamentos, stos van a variar segn las pautas teraputicas en uso, de forma que, por ejemplo, hoy en da es difcil ver reacciones alrgicas a penicilina G sdica, pero es frecuente verlas a cefalosporinas.

rior a 5.000 daltons tienen escaso valor antignico ya que el sistema inmune slo excepcionalmente es capaz de responder a sustancias de bajo peso molecular. Los antgenos farmacolgicos con capacidad alergnica per se, es decir, completos, seran por ejemplo las protenas heterlogas, enzimas u hormonas, que son capaces de inducir por s mismas respuestas de tipo IgE o IgG. La mayora de medicamentos son compuestos de bajo peso molecular, de menos de 1.000 daltons la mayor parte de ellos. Algunos frmacos como la penicilina pueden actuar como haptenos, unindose a protenas transportadoras y dando lugar a una respuesta inmune. Sin embargo, para causar reacciones por hipersensibilidad muchos medicamentos deben ser primero bioactivados, en un proceso que tiene lugar mientras la droga se metaboliza en un proceso de detoxificacin, que tratamos de resumir en la figura 1. Si un frmaco no es adecuadamente metabolizado, puede dar lugar a toxicidad celular directa o, al comportarse como hapteno, a una respuesta mediada inmunolgicamente tras la formacin de molculas inmungenas por unin a una protena transportadora. A parte de su estructura qumica y reactividad, influyen otros factores en la capacidad del frmaco para inducir sensibilizacin:

Capacidad alergnica de los frmacos

Tericamente cualquier frmaco puede dar lugar a una reaccin de hipersensibilidad, pero las sustancias con peso molecular infe-

TABLA I. Caractersticas de las reacciones por hipersensibilidad

1. Son distintas de las acciones farmacolgicas conocidas del frmaco 2. Existe un contacto previo con el frmaco implicado 3. Sus manifestaciones clnicas deben ser las propias de las reacciones alrgicas conocidas 4. Son recurrentes ante nuevas exposiciones al alergeno 5. La reaccin debe mejorar al retirar el frmaco 6. La reaccin debe ser reproducible con dosis mnimas de frmaco 7. Es posible la reactividad cruzada con frmacos de estructura similar

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Figura 1. S.R. Knowles y cols. The Lancet 4 nov 2000; 6 (9241): 1587.

La ruta de administracin, siendo menos sensibilizante la va oral que la parenteral. La aplicacin tpica cutnea tiende a favorecer las dermatitis de contacto. La dosis e intervalo de administracin del medicamento (las dosis moderadas o bajas con intervalos libres sensibilizan ms que las dosis elevadas y sin pausas). Otros factores favorecedores de la sensibilizacin dependern del husped, pero en nuestra opinin un protocolo de actuacin clnica ante la alergia a medicamentos no precisa que los expongamos de forma extensa; sin embargo, s es necesario conocer las manifestaciones clnicas a que esta sensibilizacin puede dar lugar y, aunque sea de forma resumida, qu mecanismos inmunes estn implicados en ellas, ya que nuestra actuacin teraputica va a depender de un diagnstico correcto.

Cuadros clnicos motivados por la alergia a frmacos

Las reacciones de hipersensibilidad se clasifican cronolgicamente segn el tiempo pasado desde la administracin del medicamento hasta la aparicin de los sntomas. Esta clasificacin fue inicialmente presentada por Levine en los aos sesenta para las reacciones a penicilina, pero puede ser til para orientar en el mecanismo inmune implicado y se puede aplicar al resto de frmacos. Segn ella, las reacciones seran: Inmediatas: 1-60 minutos desde la administracin. Aceleradas: 1 a 72 horas desde la administracin. Tardas: a partir de las 72 horas desde la administracin.

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La presentacin clnica de una reaccin de hipersensibilidad puede ser muy variada y depender del tipo de reaccin inmunolgica implicada. Si la formacin del inmungeno da lugar a la produccin de Ac IgE especficos, puede dar lugar a una reaccin de tipo anafilctico o urticarial. Por el contrario, si se producen anticuerpos IgG especficos, podran formarse complejos inmunes desencadenando un proceso vascultico, por ejemplo. En la figura 2 se exponen de forma resumida los cuatro mecanismos clsicos de reacciones alrgicas de Gell y Coombs, con algunos ejemplos de las reacciones en que estn implicados. Aunque debemos recordar que esta clasificacin es ms acadmica que real, ya que muchos de los mecanismos inmunes interaccionan entre s, nos sigue resultando de utilidad. Las reacciones de tipo anafilctico suelen ser inmediatas, mientras que las citotxicas son aceleradas. Las mediadas por inmunocomplejos aparecen de forma tarda, pero si se producen varios episodios, los sntomas aparecen cada vez con menor intervalo de tiempo respecto a la administracin del frmaco. Existe otro grupo de cuadros clnicos por hipersensibilidad a medicamentos cuyo mecanismo inmune es mal conocido, que en la actualidad se denominan sndromes por metabolitos, reactivos o reacciones idiosincrsicas a frmacos y que se describen con sus caractersticas en la tabla II. Estas reacciones no precisan obligadamente de exposicin previa, pero cuando se presentan en la primera exposicin al frmaco lo hacen siempre al cabo de un tiempo de administracin del mismo. En pediatra y dentro de este tipo de reacciones debemos prestar especial atencin a

la reaccin similar a la enfermedad del suero, que se da con el cefaclor (con una frecuencia de 0,024-0,2 casos por tratamiento prescrito) con mayor frecuencia que con otros antibiticos. Se ha descrito tambin con cepfrozil y minociclina.

Actitud del pediatra ante una posible reaccin adversa a un frmaco

Cuando el pediatra se encuentra frente a un paciente que presenta sntomas sugestivos de alguno de los cuadros clnicos que hemos citado, no siempre es precisa una actuacin teraputica inmediata y en muchos de estos cuadros clnicos es posible retirar al paciente el frmaco sospechoso, establecer un tratamiento alternativo si la enfermedad que motiv su uso requiere tratamiento y evaluar la posibilidad de un estudio alergolgico posterior. Esto es posible con casi todos los tipos de reaccin alrgica a los que se va a enfrentar el pediatra, excepto con las de tipo anafilctico por su posible gravedad, y con las urticarias que son reacciones habitualmente leves, pero que suelen causar una importante angustia familiar por su aparatosidad y por ser de conocimiento general su posible asociacin a una reaccin anafilctica. El tratamiento de una urticaria aguda en la que se sospecha como etiologa una posible alergia medicamentosa no difiere del tratamiento de una urticaria aguda de otra etiologa. La urticaria y el angioedema, aunque son muy caractersticos de la reaccin anafilctica, son manifestaciones inconstantes, y de hecho slo se presentan en una minora de las reacciones anafilcticas. Los signos y sntomas que sugieren un riesgo vital en el curso de una reaccin anafilctica incluyen:

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Figura 2.

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TABLA II. Caractersticas clnicas de las reacciones idiosincrsicas a frmacos

S. de hipersensibilidad a frmacos (disfuncin multiorgnica) Exantema Dermatitis exfoliativa Erupciones pustulares Eritema multiforme S. de Stevens- Johnson Necrolisis epidrmica txica 2-6 semanas s s Ausente s Lupus inducido por frmacos Reaccin similar a la enfermedad del suero

Tipo de rash

No presenta (usualmente)

Exantema Urticaria

Inicio sntomas Fiebre Afectacin de rganos internos Artralgia Linfadenopatas

> 2 aos Inconstante Ausente (usualmente) s Ausentes

7-14 das s Ausente s s

SR Knowles y cols. The Lancet 2000; Nov. 4, vol. 356 (9241): 1587-1591.

Estridor Dificultad respiratoria Asma Hipotensin Arritmia cardaca Shock Convulsiones Prdida de conciencia Es importante saber que en una anafilaxia los sntomas varan con la va de penetracin del alergeno, en este caso el frmaco. Cuando penetra por va parenteral predominan los problemas cardiovasculares, la hipotensin y el shock. Sin embargo, con los alergenos que se ingieren parecen predominar el edema labial, facial y larngeo y la dificultad respiratoria. El riesgo de una reaccin bifsica o persistente parece aumentar cuando el periodo de

latencia desde la administracin del medicamento se prolonga ms de 30 minutos. En la figura 3 se expone un algoritmo de actuacin teraputica frente a una reaccin anafilctica, en el que constan las dosis peditricas de los frmacos a usar. Hay que remarcar que el punto crucial en el correcto tratamiento de la anafilxia es el uso precoz de la adrenalina i.m. El retraso en su uso en el caso de una reaccin anafilctica grave puede resultar fatal. En cuanto a la va de administracin de la adrenalina, las ltimas directrices dejan claro que la administracin por va intramuscular consigue ms rpidamente niveles sricos mayores del frmaco, y por tanto esta va de administracin deber preferirse a la clsica va s.c. La dosis ser de 0,01 ml/kg de peso de adrenalina al 1/1.000, que equivale a 10 g con una dosis mxima de 500 g (0,5 ml). Puede repe-

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DOSIS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. ADRENALINA al 1% i.m., i.v., i.t., v.o.: 0,01 ml/kg/dosis que puede repetirse cada 15-30 minutos (1 ampolla= 1 ml= 1 mg) (mximo 0,3 ml/dosis) ANTIHISTAMNICOS: Difenhidramina (Benadryl) 1-2 kg i.v. cada 6-8 horas Prometazina (Frinova):1 mg/kg dosis i.v. cada 8 horas SALBUTAMOL: Si hay broncospasmo, a dosis habituales. Si es preciso se puede administrar s.c./i.m. a 15 g/kg (dosis mxima 0,5 mg= 1 ampolla) AMINOFILINA: a 5 mg/kg diluida en 3 volmenes de SF a pasar en 30 min HIDROCORTISONA: a 7 mg/kg/dosis que puede mantenerse por va i.v. cada 6 horas GLUCAGN: 0,03-0,1 mg/kg/dosis que se puede repetir a los 30 minutos Como antdoto de -bloqueante 5-10 mg/dosis, mantenimiento 2-10 mg/hora i.v. ANTIHISTAMNICOS H2: a las dosis habituales. LQUIDOS: para mantener TA SF a 20 ml/kg a pasar en 30 minutos (hasta 60 ml/kg)

Seroalbmina:0,5 g/kg a pasar en 2 horas

Figura 3. Esquema de actuacin ante una posible reaccin anafilctica.

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tirse cada 10-15 minutos, dos o tres dosis. En el adulto la dosis mxima es de 1 mg. Otros frmacos de los que podemos disponer para el tratamiento de la anafilaxia aguda son los antihistamnicos, que administraremos por va parenteral. En la mayora de pautas se recomienda difenhidramina (Benadryl), pero no se encuentra disponible en esta va de administracin en las farmacias, por lo que se puede substituir por dexclorfeniramina (Polaramine) o prometazina (Frinova, antiguamente Fenergn). A pesar de que todava muchos profesionales sanitarios usan los corticosteroides como tratamiento de primera eleccin ante una sospecha de reaccin alrgica, su eficacia en la anafilaxia aguda e incluso en la prevencin de una reaccin tarda es muy discutida. Se aconseja utilizar hidrocortisona a 5 mg/kg y dosis ya que este preparado no requiere el paso de metabolizacin heptica que requiere una prednisona, por ejemplo, y su inicio de accin es ms rpido. En casos de anafilaxia refractaria al tratamiento (por uso de -bloqueantes, por ejemplo) puede recurrirse al glucagn (1 mg en bolus por va i.v.). Ante la sospecha diagnstica de reacciones no mediadas por IgE ms graves, como pueden ser una hemlisis, o un posible sndrome de StevensJohnson, o una nefritis intersticial alrgica por ejemplo, la actitud inmediata del pediatra ser la de retirar el frmaco sospechoso; pero el tratamiento posterior de cada una de estas entidades, en nuestra opinin, no debe tratarse en este protocolo.

ste debe realizarse sin urgencia. Tampoco debe demorarse en lo posible despus de los 2 aos de edad, ya que la IgE circulante en las reacciones mediadas por ella decae progresivamente, y en los frmacos en que es posible determinarla podramos encontrarnos con falsos negativos a cosecuencia de la demora. Para planificar el estudio diagnstico es necesario conocer los datos de la historia clnica, necesarios para: 1. Confirmar que la reaccin adversa a estudiar es compatible con una reaccin por hipersensibilidad. 2. Determinar a qu tipo de reaccin de hipersensibilidad corresponde. 3. Descartar otras causas no atribuibles al o a los frmacos sospechosos. 4. Evaluar la indicacin del estudio de alergia a medicamentos De este modo, en la solicitud de asistencia debera acompaarse un resumen clnico de los datos que el pediatra aporta acerca de: 1. Nombre comercial y presentacin del frmaco implicado. 2. Frmacos que el paciente toma sin prescripcin mdica. 3. Cuadro clnico que motiv su uso. 4. Sintomatologa de la reaccin. 5. Intervalos: Desde el inicio del tratamiento al inicio de los sntomas. Desde la administracin de la ltima dosis al inicio de los sntomas. 6. Historia de reacciones previas a otros frmacos.

Derivacin del paciente para estudio

Si el pediatra considera indicado el estudio alergolgico, debemos tener en cuenta que

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Indicacin de un estudio de alergia a frmacos

El estudio de alergia a medicamentos obliga a un diagnstico de certeza, especialmente en el caso de que sea negativo. Lo primero que debemos valorar son las consecuencias de prohibir a un nio la prescripcin de un determinado medicamento. Cuando un medicamento sea imprescindible, insustituible o bien exista gran nmero de posibilidades de que el nio vaya a necesitarlo a lo largo de su vida, debe hacerse un correcto diagnstico alergolgico. Un estudio de alergia a medicamentos requiere con frecuencia la realizacin de una prueba de provocacin, ya que en muchos de los casos las pruebas in vitro y las pruebas cutneas a realizar pueden no ser lo suficientemente concluyentes. Ello quiere decir que debemos considerar desde el primer momento si en ese paciente y para ese frmaco estara indicado realizarla. Considerando esta posibilidad, un estudio de alergia a medicamentos estar indicado: 1. Cuando el uso del frmaco problema o de uno con posible reaccin cruzada sea imprescindible. 2. Cuando prescindir de un grupo de frmacos de "primera lnea" sin base clnica condicione que el enfermo los pierda para el tratamiento de enfermedades que posiblemente va a sufrir a lo largo de su vida. 3. Cuando se deba confirmar la tolerancia de una medicacin sustitutiva. 4. Cuando el paciente haya sido catalogado de alrgico por pruebas inadecuadas, sntomas vagos o psicofuncionales, y sea la nica forma de convencer al paciente de la seguridad de un frmaco necesario.

La prueba de provocacin estar contraindicada: 1. Cuando el frmaco sea prescindible, sin riesgo para el paciente. 2. Cuando la reaccin alrgica supuestamente causada por el frmaco pudiera poner en peligro la vida del paciente, o causar secuelas irreversibles. La prctica de pruebas diagnsticas de alergia a frmacos tiene unos requerimientos de preparacin de personal y de equipamiento que puedan solucionar la presentacin de un cuadro de anafilaxia, y esto es un hecho que consta en todos los textos, as que su realizacin sin contar con ello podra considerarse mala praxis. Estos requerimientos son: 1. Espacio fsico adyacente a una UCI o unidad de reanimacin. 2. Presencia fsica de un mdico y una enfermera entrenada durante la prueba. 3. Contar con un mdico experto en reanimacin y material necesario para la misma. 4. Es obligado disponer de una hoja de consentimiento informado, firmada por el paciente, sus padres o tutores, antes de iniciar las pruebas. Es evidente, pues, que el estudio de alergia a frmacos debe realizarse hospitalariamente. En la figura 4 se esquematiza la pauta de actuacin a seguir en un estudio de alergia medicamentosa, entendindose que las pruebas in vitro slo se realizarn frente a los frmacos para los que las tcnicas tengan una validez contrastada. Un estudio de alergia a frmacos nos puede proporcionar informacin acerca de la hipersensibilidad del paciente en aquel momento al frmaco estudiado, pero no respecto a sensibilizaciones futuras.

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El estudio de la posible sensibilidad a un frmaco con el que no ha existido un contacto previo no tiene valor predictivo y no excluye la posibilidad de una sensibilizacin posterior,

lo que contraindica la realizacin de pruebas frente a frmacos por antecedentes familiares de alergia a medicamentos, que en ocasiones se solicitan por las familias.

Figura 4.

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Bibliografa
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NOTAS

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