Ttulo Breve: NEUROCIENCIAS Y MEMORIA A LARGO PLAZO

La Persistencia de la Memoria: Neurociencias y Memoria a Largo Plazo

Nota del autor Felipe Pino Conejeros. Licenciado en Educacin. Ttulo de profesor General Bsico con mencin en Matemtica. Pontificia Universidad Catlica de Chile, 2010. Estudiante de Magister en Psicologa, Universidad de la Frontera, 2012. Correspondencia sobre este proyecto de investigacin debe ser enviada a Pontificia Universidad Catlica de Chile, Ohiggins 501. Villarrica.

Ttulo Breve: NEUROCIENCIAS Y MEMORIA A LARGO PLAZO Resumen

Estudios de neurociencias han permitido conocer con ms detalle los procesos implicados en mantencin de la memoria a largo plazo. Las investigaciones realizadas tanto en vertebrados como en invertebrados dan cuenta de la importancia que tienen ciertos complejos moleculares enzimticos, algunos de los cuales actan a nivel gentico, como el factor neurotrfico derivado del cerebro (BNDF), factores de transcripcin (CRB1, GLD2) facilitando la transcripcin de protenas que estn relacionadas con la memoria a largo plazo, siendo las ms estudiadas las pertenecientes al complejo enzimtico de las quinasas, las cuales actan sobre las sinapsis, potencindolas y facilitando la retencin de la informacin en la memoria a largo plazo. Palabras clave: neurociencias, memoria a largo plazo, quinasa.

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La Persistencia de la Memoria: Neurociencias y Memoria a Largo Plazo La investigacin tiene por objetivo situar al lector en los estudios ms relevantes en relacin a la influencia que tienen algunos complejos moleculares, en especial, los de naturaleza proteica, en la retencin de informacin en la memoria a largo plazo. La ciencia de la neuroproteomica, que estudia los proteomas o expresin de las protenas de un sistema biolgico en particular, ha contribuido a dilucidar la organizacin y funcin de las redes macromoleculares que estn relacionadas con diversos procesos, tanto fisiolgicos como del comportamiento (Bays & Grant, 2009). Bajo este marco surgen estudios que buscan relacionar la influencia de ciertos complejos proteicos en la mantencin de la memoria a largo plazo, algunos de los cuales se detallan a continuacin. Tabla 1. Estudios de neurociencias sobre la memoria a largo plazo
Autor Ao Estudio realizado en Asociaciones encontradas La adquisicin de la memoria a largo plazo implica una activacin gentica mediada por la protena quinasa. Participacin de la enzima quinasa en la consolidacin de la memoria a largo plazo. Diferencias significativas en la consolidacin de la memoria a largo plazo en las avispas. Una mutacin identificada en las moscas interrumpe el gen que codifica la protena quinasa de

Kandel

2001

Aplysia (molusco)

Tonegawa et al.

2003

Ratas

Smid et al

2007

Avispas parasitarias (Cotesia glomerata y Cotesia rubecula)

Lu et al.

2007

Drosophila melanogaster

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anclaje (AKAP por sus siglas en ingls) influyendo en la mantencin de la memoria a largo plazo.

Mery et al.

2007

Drosophila melanogaster

Un polimorfismo natural que codifica una protena quinasa dependiente de cGMP (guanosn monofostato cclico) afecta el aprendizaje asociativo olfativo. La manipulacin en el giro dentado de la enzima Ca2+/Calmodulina Proteina Kinasa II muestra relacin con la potenciacin de la memoria a largo plazo. El factor neurotrfico derivado del cerebro (BNDF) es suficiente para la persistencia de la memoria a largo plazo en el hipocampo. La disminucin en la produccin de adenosn mono fosfato cclico (cAMP) mejora la memoria aversiva olfativa. La enzima GLD2 poli (A) polimerasa es necesaria para la activacin del ARN y la posterior traduccin a protenas, en este caso, quinasas. La fosforilacin en serina RIM1-413 por la protena quinasa no es necesaria para la plasticidad sinptica. La memoria a largo plazo se asocia con un aumento en la expresin de syntaxin-1 y 1-dynamin, en

Cho et al.

2007

Ratas

Bekinschtein et al.

2008

Ratas

Horiuchi et al.

2008

Drosophila melanogaster

Kwak et al.

2008

Drosophila melanogaster

Kaeser et al.

2008

Ratas

Guo

2010

Lymnaea stagnalis (molusco)

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conjunto con niveles altos de CREB1 (factor de transcripcin)

Origen: Elaboracin propia

Cmo se mantiene la informacin que ingresa en nuestra mente? Qu procesos bioqumicos estn relacionados con el almacenamiento y recuperacin de dicha informacin? Son solo algunas interrogantes que nos llevan a analizar con mayor detencin el fenmeno de la memoria. Explicaciones clsicas han hecho hincapi en presentar modelos acerca de la estructura general del funcionamiento de esta, y en donde se distinguen la memoria sensorial, la memoria a corto plazo o de trabajo y memoria a largo plazo, en la cual la informacin que se almacena en la memoria se ve influenciada por procesos de atencin a un determinado estmulo, adems del ensayo y repeticin espaciados por intervalos de tiempo (Smid, et al., 2007). Este modelo modal de la memoria, desarrollado en base a estmulos verbales, no da cuenta de la memoria ante estmulos complejos, ya que no fue diseada para tales propsitos. (Rubin, 2006). La persistencia de la memoria En los inicios de los estudios de las bases biolgicas de la memoria, una de las preguntas principales intentaba responder si las propiedades fisiolgicas de estas clulas son diferentes a las dems clulas del sistema nervioso. Se determin luego que estas clulas poseen propiedades semejantes y por tanto, la clave para estudiar la memoria era analizar las propiedades intrnsecas de estas clulas pero a partir de sus patrones funcionales de interconexin (Kandel, 2001). Este autor ha trabajado con invertebrados

Ttulo Breve: NEUROCIENCIAS Y MEMORIA A LARGO PLAZO (Aplysia) para entender cmo se mantiene la informacin en la memoria, utilizando condicionamiento operante. La Aplysia presenta dos fases en la adquisicin de un

comportamiento: una fase de corta duracin, y otra de larga duracin, que puede durar das. La conversin desde esta memoria a corto plazo a la memoria de largo plazo se ve influenciada por la cantidad y las repeticiones a las que se someten ante un estmulo determinado (Smid, et al., 2007). Se observ adems un incremento en la sntesis de protenas sinpticas. Con la investigacin de Kandel se determin que en la memoria a corto plazo involucra cambios sinpticos en las protenas ya existentes, mientras que en la memoria a largo plazo implica una activacin en la expresin gentica, lo que se traduce en una sntesis de protenas y formacin de nuevas conexiones, todo esto mediado por la accin de la enzima quinasa M. Otros autores han utilizado la ingeniera gentica para determinar la influencia de las clulas piramidales del hipocampo (Spivey, 2012) en la adquisicin, retencin y consolidacin de la memoria en ratones (Tonegawa, Nakazawa, & Wilson, 2003). En relacin a la consolidacin de la memoria, participan en ella las enzimas quinasas M, la que acta sobre otros sustratos a travs del proceso de fosforilacin, cumpliendo el rol de catalizadora de diversos procesos fisiolgicos involucrados en la memoria. No obstante lo anterior, Kaeser et al. (2008) en sus estudios realizados en ratas, han determinado que la fosforilacin de la quinasa no es requerida para en la plasticidad sinptica. En relacin a lo anterior, Sacktor (2010) se pregunta cmo hace la quinasa para mantener la memoria a largo plazo? Esta protena acta directamente sobre las sinapsis, potencindolas y favoreciendo de este modo la retencin de informacin por un periodo de tiempo prolongado. El aumento de in Ca+2 durante la formacin de la memoria activa la

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quinasa, la cual, dada su particular estructura, mantiene su actividad enzimtica por ms tiempo que otros complejos proteicos. Cho, Cao, Wang, & Tsien (2007) han estudiado el efecto de la enzima - Ca2+/Calmodulina Proteina Kinasa II en el giro dentado del hipocampo. Utilizando un inhibidor de esa enzima se logra disminuir el efecto de la quinasa en el hipotlamo, lo que se tradujo en una disminucin en la potenciacin de la memoria a largo plazo de las ratas. Diversos nucletidos se relacionan con la activacin de la quinasa, siendo los ms conocidos el adenosin monofosfato cclico (cAMP por sus siglas en ingls) y la guanina monofosfato cclica (cGMP). Horiuchi, Yamazaki, Naganos, Aigaki, & Saitoe (2008) han estudiado la influencia del cAMP en la memoria aversiva olfativa de las drosophilas, obteniendo interesantes resultados. Los autores demostraron que una disminucin del cAMP, con la subsecuente baja en la actividad de la quinasa, mejora un tipo de memoria de las moscas, especficamente la relacionada con la edad, permitiendo que las drosophilas mantengan su memoria juvenil en edades avanzadas. Por otra parte Mery, Belay, So, Sokolowski, & Kawecki, (2007) ya haban postulado que un aumento en la actividad de la quinasa no necesariamente se relaciona con un incremento en la memoria a largo plazo. (Mery, et al., 2007) centraron sus estudios en un polimorfismo natural que codifica una protena quinasa dependiente de guanosn monofostato cclico (cGMP). En su versin homocigota, las moscas que presentan este polimorfismo muestran una menor actividad del cGMP, lo que se traduce en una disminucin de la protena quinasa, pero no se observ un deterioro en la capacidad de retencin de la memoria. Lu, et al. (2007) tambin han investigado la memoria olfativa en las moscas, identificando un gen (al que denominaron yu) que codifica la protena

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quinasa de anclaje (AKAP por sus siglas en ingls). Sus resultados, al contrario de los estudios de Mery et al. (2007) y Horiuchi et al. (2008) muestran que en las drosophilas en las cuales se expresa este gen, el aprendizaje, la memoria a corto plazo, memoria a mediano plazo y memoria resistente a la anestesia son normales, sin embargo, se observ un deterioro en la memoria a largo plazo. (Lu, et al., 2007) Kwak, et al. (2008) han profundizado an ms. Sus investigaciones en drosophilas han logrado determinar la influencia de la enzima GLD2, la cual es la encargada de activar a la molcula de ARN para su posterior traduccin en protenas. De esta manera resulta evidente que esta enzima est ntimamente relaciona con la memoria largo plazo, ya que al disminuir su accin se disminuye tambin la produccin de enzimas, en este caso, de quinasa, con las subsecuentes consecuencias que esto implica. En relacin a la persistencia de la memoria, Bekinschtein et al. (2008) postulan que el factor neurotrfico derivado del cerebro (BNDF) es suficiente para la persistencia de la memoria a largo plazo en el hipocampo. Para dar sustento a su hiptesis realizaron experimentos en ratas en los cuales se administr anisomicina en el hipocampo (un inhibidor de la sntesis de protenas) que se sabe causa un dficit en la retencin de la memoria luego de siete das; a los 15 minutos de inyectado el inhibidor se administr BNDF. Pasado los siete das no se observ dficit en la memoria, lo que se puede atribuir al factor neurotrfico derivado del cerebro. Por otra parte, Guo, Senzel, Li, & Feng (2010) han asociado la memoria a largo plazo con el CREB1 (factor de transcripcin que participa en la transcripcin del ADN) ya que al inhibir esta protena en el molusco Lymnaea stagnalis se redujo la expresin de protenas sinpticas, afectando por ende la memoria a largo plazo. Las diferencias entre especies tambin ha sido objeto de estudio. Smid et al.

Ttulo Breve: NEUROCIENCIAS Y MEMORIA A LARGO PLAZO (2007) realizaron comparaciones entre dos clases de avispas parasitarias (Cotesia

glomerata y Cotesia rubecula) utilizando condicionamiento operante y as observar si existen diferencias en la consolidacin de la memoria a largo plazo. En efecto, en la Cotesia glomerata la consolidacin de la memoria solo tom cuatro horas, mientras que en la Cotesia rubecula fue de dos a tres das. Los autores plantean que este ltimo tipo de avispa usa ms experiencias y toma ms tiempo antes de almacenar la informacin en la memoria a largo plazo. Conclusin Avances en la ciencia de la neuroproteomica han permitido dilucidar las bases moleculares de diversos procesos biolgico-cognitivos, como la memoria y de manera especial, la memoria a largo plazo. Los estudios presentados en esta investigacin dan cuenta de la importancia de diversos complejos moleculares, en especial, la enzima quinasa M como catalizadora de procesos qumicos directamente relacionados con la mantencin de informacin en la memoria a largo plazo, sin embargo, los resultados obtenidos en estas investigaciones a veces son contradictorios y nos obligan a analizarlos detenidamente, para no caer en generalizaciones. Se necesita caracterizar de mejor manera los tipos de memoria, qu se entiende por memoria a largo plazo etc. para que exista un consenso general a la hora de realizar los estudios. Si bien las investigaciones ahondan en las caractersticas moleculares de los procesos implicados en la persistencia de la memoria, los potenciales usos (farmacologa, tratamientos, etc.) de los descubrimientos no son abordados con la profundidad adecuada, por ejemplo, en el caso de personas que tengan algn tipo de deficiencia en este mbito.

Ttulo Breve: NEUROCIENCIAS Y MEMORIA A LARGO PLAZO Referencias

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Bays, A., & Grant, S. G. N. (2009). Neuroproteomics: understanding the molecular organization and complexity of the brain. Nature Reviews Neuroscience, 10(9), 635646. Bekinschtein, P., Cammarota, M., Katche, C., Slipczuk, L., Rossato, J. I., Goldin, A., et al. (2008). BDNF is essential to promote persistence of long-term memory storage. Proceedings of the National Academy of Sciences, 105(7), 2711. Cho, M. H., Cao, X., Wang, D., & Tsien, J. Z. (2007). Dentate gyrus-specific manipulation of -Ca2+/calmodulin-dependent kinase II disrupts memory consolidation. Proceedings of the National Academy of Sciences, 104(41), 16317. Guo, C. H., Senzel, A., Li, K., & Feng, Z. P. (2010). De novo protein synthesis of syntaxin1 and dynamin-1 in long-term memory formation requires CREB1 gene transcription in Lymnaea stagnalis. Behavior genetics, 40(5), 680-693. Horiuchi, J., Yamazaki, D., Naganos, S., Aigaki, T., & Saitoe, M. (2008). Protein kinase A inhibits a consolidated form of memory in Drosophila. Proceedings of the National Academy of Sciences, 105(52), 20976-20981. Kaeser, P. S., Kwon, H. B., Blundell, J., Chevaleyre, V., Morishita, W., Malenka, R. C., et al. (2008). RIM1 phosphorylation at serine-413 by protein kinase A is not required for presynaptic long-term plasticity or learning. Proceedings of the National Academy of Sciences, 105(38), 14680. Kandel, E. R. (2001). The molecular biology of memory storage: a dialogue between genes and synapses. Science's STKE, 294(5544), 1030.

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Kwak, J. E., Drier, E., Barbee, S. A., Ramaswami, M., Yin, J. C. P., & Wickens, M. (2008). GLD2 poly (A) polymerase is required for long-term memory. Proceedings of the National Academy of Sciences, 105(38), 14644. Lu, Y., Lu, Y. S., Shuai, Y., Feng, C., Tully, T., Xie, Z., et al. (2007). The AKAP Yu is required for olfactory long-term memory formation in Drosophila. Proceedings of the National Academy of Sciences, 104(34), 13792. Mery, F., Belay, A. T., So, A. K. C., Sokolowski, M. B., & Kawecki, T. J. (2007). Natural polymorphism affecting learning and memory in Drosophila. Proceedings of the National Academy of Sciences, 104(32), 13051. Rubin, D. C. (2006). The basic-systems model of episodic memory. Perspectives on Psychological Science, 1(4), 277-311. Sacktor, T. C. (2010). How does PKM maintain long-term memory? Nature Reviews Neuroscience, 12(1), 9-15. Smid, H. M., Wang, G., Bukovinszky, T., Steidle, J. L. M., Bleeker, M. A. K., van Loon, J. J. A., et al. (2007). Species-specific acquisition and consolidation of long-term memory in parasitic wasps. Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences, 274(1617), 1539-1546. Spivey, A. (2012). Decoding Neurodevelopment: Findings on Environmental Exposures and Synaptic Plasticity. Environmental Health Perspectives, 120(2), a70. Tonegawa, S., Nakazawa, K., & Wilson, M. A. (2003). Genetic neuroscience of mammalian learning and memory. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences, 358(1432), 787-795.