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ACTUALIZACIN

Enfermedad sea de Paget

J. del Pino Montes, L. Corral Gudino, C.A. Montilla Morales y S. Gmez Castro
Servicio de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas y Reumatologa. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca

PUNTOS CLAVE Concepto. Es una enfermedad crnica y focal caracterizada por un recambio seo acelerado, consecuencia de un aumento del nmero, tamao y actividad de los osteoclastos. Epidemiologa. La prevalencia en Espaa es del 12% en los mayores de 55 aos. Su distribucin geogrfica es heterognea con algunos focos de alta prevalencia. Etiologa. Es desconocida. Se postulan diversos factores ambientales y genticos.

Concepto
La enfermedad sea de Paget (EOP) es un trastorno crnico y focal del hueso que afecta de forma segmentaria al esqueleto. Se caracteriza por una elevacin en el recambio seo, con un incremento de la resorcin seguido de una formacin excesiva, despolarizada y desorganizada. Los huesos afectados son deformes con una arquitectura sea en mosaico, en la cual las fibras se distribuyen de forma anrquica en vez de adoptar la simetra caracterstica del tejido seo1. Los osteoclastos son las principales clulas implicadas, estando aumentados en nmero, tamao y actividad.

Fisiopatologa. La lesin se localiza en los osteoclastos y se acompaa de un incremento de la formacin de un hueso desorganizado, hipervascularizado y frgil. Manifestaciones clnicas. Con frecuencia es asintomtica. Los sntomas son principalmente el dolor y deformidad sea, as como las secundarias a sus complicaciones: artropata, fracturas, compresiones neurolgicas, insuficiencia cardaca, hipercalcemia y desarrollo de tumores seos. Diagnstico. Se realiza con radiologa convencional y determinacin de marcadores de recambio seo, principalmente la fosfatasa alcalina srica. Tratamiento. Adems de tratamiento analgsico, se basa principalmente en frmacos antirresortivos principalmente bisfosfonatos.

Epidemiologa
La EOP afecta prcticamente por igual a ambos sexos. Suele diagnosticarse por encima de los 60 aos, y es rara por debajo de los 40. La prevalencia de la EOP es difcil de estimar, ya que existen muchos casos asintomticos no diagnosticados. An as, es la enfermedad metablica sea ms frecuente tras la osteoporosis2. Ha sido descrita en casi todos los lugares del planeta. Es frecuente (en torno al 4%) en Inglaterra, reas de Australia, Nueva Zelanda o Norteamrica, y rara (menos del 1) en Sudamrica, Asia o la Pennsula Escandinava1. En Espaa la prevalencia es de media a baja, en torno a 1,5% de la poblacin mayor de 55 aos3. En algunos lugares existen focos de alta prevalencia: el foco de Lancashire (7%) es el ms conocido. En Espaa se han descrito focos en distintas reas de la zona central de la meseta: Sierra de La Cabrera Madrid (6,4%), y Vitigudino Salamanca (5,7%)4-6.

Factores ambientales
Numerosos datos avalan la influencia de factores ambientales: distribucin heterognea esqueltica, disminucin de casos entre la poblacin emigrada de zonas de alta a zonas de baja prevalencia, cambios de su incidencia y gravedad a lo largo del tiempo. En diversos estudios epidemiolgicos se ha asociado con el contacto con perros durante la infancia y juventud, el consumo de carne de vacuno no controlada, o el consumo de agua no tratada5,7. La presencia en los osteoclastos de inclusiones intracelulares similares a nucleocpsides de los paramyxovirus plante la posibilidad de que se tratara de infecciones vricas8,9 persistentes. Recientemente se ha descrito un modelo experimental tras la inoculacin del virus del sarampin.
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Etiologa
No se conoce la causa de la EOP, en la actualidad se considera que determinados factores ambientales y genticos estn involucrados en esta entidad.

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ENFERMEDADES SEAS

Teora gentica
Es frecuente hallar casos familiares (15%-40%), con un riesgo relativo de padecer la enfermedad siete veces superior entre las familias de pacientes. Segn el patrn de herencia se trata de un trastorno dominante con mecanismo multifactorial10. No hay duda de la presencia de un componente hereditario, pero la EOP no puede justificarse por una sola mutacin gentica. Se han explorado varios genes candidatos. Tras comprobar la existencia del ligamiento de la enfermedad con cromosoma 5q se ha descrito una mutacin puntual en el gen del sequestosoma 1 (5q35) [PDB3 OMIM *601530] en el 11% de los casos familiares y en el 16% de los espordicos11,12. Otros investigadores han identificado otras mutaciones en este gen que codifica la protena p62, tanto en casos familiares como espordicos 13.

se conoce qu seales regulan esta apoptosis, pero son activadas por los estrgenos, el TGF y los bisfosfonatos13,14. Las clulas de la mdula sea y las clulas sanguneas perifricas de los pacientes con EOP tienen aumentada la capacidad para diferenciarse en osteoclastos como resultado de una mayor sensibilidad a la vitamina D y el RANKL13,14. Algunas citocinas estn elevadas en la mdula sea de enfermos con EOP, y probablemente interacten directamente con los precursores osteoclsticos y faciliten su localizacin segmentaria en el esqueleto. Las IL-1, IL-6 y el receptor de IL-6 estn sobreexpresados en los osteoclastos de la EOP15,16 aunque no se conoce si esta sobreexpresin es causa o consecuencia de la hiperactivacin de los osteoclastos.

Manifestaciones clnicas
La mayor parte de los pacientes se encuentran asintomticos, y el diagnstico se sospecha por elevacin de la fosfatasa alcalina srica o alteraciones radiolgicas, como hallazgos casuales en exploraciones indicadas por otros motivos. Las manifestaciones clnicas relacionadas con la enfermedad son el dolor y la deformidad sea, pero en la evolucin se suman las debidas a las complicaciones. Las manifestaciones clnicas y las complicaciones dependen de la extensin y la localizacin de la lesin. Con frecuencia estn afectados pelvis, columna, crneo, fmur y tibia. En algunos pacientes est limitada a un solo hueso (enfermedad monosttica), mientras que en la mayor parte existen varios huesos afectados (enfermedad poliosttica), habitualmente no contiguos; aunque tambin en ocasiones est extendida a todo el esqueleto17,18. El dolor de origen seo es poco frecuente. Se describe como un dolor sordo, profundo, poco localizable, de predominio nocturno y que aumenta con la carga. No est claro cul es el origen exacto pero se consideran responsables potenciales la deformidad peristica, el aumento de la vascularizacin y las microfracturas. Ms frecuentemente, el dolor es consecuencia de complicaciones como atrapamiento neurolgico, deformidades articulares u osteosarcoma. Las deformidades esquelticas son ms evidentes cuando la lesin asienta en los huesos largos, el crneo y las clavculas. Los huesos tienden a incurvarse, principalmente en las extremidades inferiores (incurvacin anterior de la tibia y anterolateral del fmur), como consecuencia del aumento del tamao y de sus caractersticas biomecnicas. Esta deformidad dificulta la marcha y se acompaa de lumbalgias. Puede aumentar el volumen del crneo y aparecer deformidades en regiones frontal y occipital que transforman la fisonoma del paciente17. En el hueso pagtico aumenta la vascularizacin y se produce un incremento del calor local, que puede comprobarse con facilidad en huesos ms superficiales, como la tibia18.

Modelo integrado
Ninguna de las dos teoras expuestas explica por s sola la etiopatogenia de la EOP. El modelo ms aceptado en la actualidad incluye ambas, proponiendo que la EOP sera el resultado de la actuacin sinrgica de factores ambientales y genticos. En una edad temprana los precursores osteoclsticos seran sensibilizados por un factor ambiental an no conocido. El condicionamiento gentico explicara la susceptibilidad individual para acabar desarrollando o no la enfermedad aos despus.

Fisiopatologa
En la evolucin de la EOP encontramos un aumento de la resorcin sea (fase osteoltica) seguido de una rpida formacin sea compensadora (fase osteoblstica). El resultado de este remodelado acelerado es un hueso desorganizado (hueso plexiforme) con numerosas lneas de cementacin en mosaico que alterna el patrn cortical con secciones irregulares de patrn trabecular. La mineralizacin es normal. Los huesos afectados estn aumentados de tamao y son menos compactos, ms vascularizados y susceptibles a la fractura o la deformacin. Con el paso del tiempo, la hipercelularidad disminuye y permanece un hueso escleroso, poco activo1. A esta ltima fase se la denomina EOP quemada o agotada. Las etapas evolutivas de la enfermedad pueden verse al mismo tiempo en distintas zonas esquelticas del mismo paciente. La EOP es principalmente una enfermedad de los osteoclastos, aunque tambin sea excesiva la actividad osteoblstica, como refleja el aumento de la fosfatasa alcalina (elevada en ms del 85% de los casos). El osteoclasto procede de la fusin de precursores mononucleares de la estirpe granulomonoctica (CFU-GM), que derivan a su vez de clulas stem hematopoyticas (CFU-S), y el mecanismo responsable de su activacin es desconocido. Entre los genes necesarios para la diferenciacin del osteoclasto destacan tres miembros de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF) y protenas similares: RANK, RANKL y osteoprotegerina (OPG). La actividad del osteoclasto cesa con su muerte por apoptosis. No
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Complicaciones
La evolucin de la EOP es larga, y en su historia natural pueden aparecer diversas complicaciones que dominan el cuadro clnico: artropata degenerativa, complicaciones neurolgi-

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ENFERMEDAD SEA DE PAGET

cas, fracturas, alteraciones cardacas, trastornos metablicos y tumores seos1,17,19-21.

Artropata
Cuando la lesin asienta en la proximidad de una articulacin, la deformidad altera el hueso subcondral y la congruencia articular, y se manifiesta con dolores mecnicos similares a los de la artrosis. La coxopata (fig. 1) y la afectacin de la rodilla son muy frecuentes.

Fracturas
Las caractersticas biomecnicas del hueso pagtico lo hacen friable y fcilmente fracturable, por ello no es raro que la enfermedad se presente con una fractura traumtica o patolgica. Las fracturas femorales trocantreas y las tibiales son las ms frecuentes. Habitualmente son fracturas transversales y perpendiculares al eje longitudinal del hueso. Su reparacin suele hacerse sin problemas.
Fig. 1. Coxopata pagtica. La afectacin de la pelvis deforma el cotilo.

Tumores seos
La frecuencia de tumores seos, especialmente el osteosarcoma, est aumentada. Es una complicacin rara que aparece en menos del 1% de los pacientes. Se asocian a la prdida heterocigota del cromosoma 18, y tiene un mal pronstico por la frecuente extensin local y desarrollo de metstasis pulmonares.

Complicaciones neurolgicas
Se deben a la compresin directa de estructuras neurolgicas o a insuficiencias vasculares, secundarias al crecimiento seo y a fenmenos de robo vascular por la hipervascularizacin sea. La sordera es muy frecuente cuando se afecta la base del crneo (hueso temporal). Se ha descrito tanto sordera de conduccin (afectacin de la cadena de huesecillos del odo medio) como sensorioneuronal (compresin del VIII par). Con menos frecuencia se comprimen otros pares craneales, dando lugar a alteraciones visuales, neuralgia del trigmino o parlisis facial. Rara vez la afectacin de la base condiciona una platibasia con invaginacin de la apfisis odontoides en el agujero occipital, y se acompaa de parapleja o hidrocefalia al bloquearse el acueducto de Silvio. El sistema nervioso intrarraqudeo puede afectarse por compresin medular o radicular, y por isquemia.

Diagnstico
La presencia de manifestaciones clnicas hace sospechar la enfermedad, pero en los pacientes asintomticos suelen hacerlo las alteraciones radiolgicas y de las pruebas de laboratorio. Otras exploraciones complementarias de imagen y, ms raramente, la histologa pueden proporcionar datos tiles para el diagnstico22.

Radiologa Afectacin cardaca

La insuficiencia cardaca congestiva de elevado gasto, atribuida a la hipervascularizacin de grandes zonas del esqueleto, es infrecuente. La cuarta parte de los pacientes tienen estenosis artica por calcificacin valvular. Tambin son frecuentes los bloqueos completos o incompletos del sistema de conduccin. La radiologa convencional es la base del diagnstico en la mayor parte de los casos. Las lesiones ms caractersticas se exponen en la tabla 1. Las imgenes varan segn la fase evolutiva y el tipo de hueso, pudiendo encontrarse lesiones lticas, mixtas y esclerosas, aunque la mayor parte de los pacientes son diagnosticados en las dos ltimas fases. No suele afectarse el hueso en toda su extensin, al menos en las fases iniciales. El lmite entre la zona sana y la enferma est claramente delimitada por la presencia de la lesin ltica (osteoporosis circunscrita en el crneo [fig. 2], en forma de V en la difisis de los huesos largos). Con la progresin de la enfermedad se superponen imgenes esclerosas lo que da lugar a un patrn mixto escleroso y ltico. Por ltimo, se hace definitivamente esclerosa, aunque secundariamente pueden verse interrumpidas por reas de ostelisis secundaria22-25.
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Alteraciones del metabolismo del calcio

La gran actividad metablica sea es la responsable de la hipercalcemia e hipercalciuria que se observa en pacientes inmovilizados. La prevalencia de hiperparatiroidismo en la EOP es mayor que en la poblacin general y debe sospecharse en pacientes ambulatorios con hipercalcemia.

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ENFERMEDADES SEAS
TABLA 1

Caractersticas radiolgicas de la enfermedad sea de Paget

Evolucin de la lesin radiolgica Fase precoz: principalmente ltica Imagen V invertida en huesos largos Osteoporosis circunscrita en crneo (fig. 2) Fase mixta: lesiones lticas y esclerosas Engrosamiento cortical Prdida de la diferenciacin entre la cortical y la medular Acentuacin de las trabculas (fig. 3) Fase tarda Engrosamiento de huesos largos (fig. 4) Aumento del tamao de los huesos Esclerosis Imgenes caractersticas Engrosamiento del diploe e imgenes algodonosas en crneo Vrtebras en marco Vrtebras hiperdensas (marfil) Engrosamiento de la lnea ileopeptnea en pelvis Incurvaciones y fracturas en forma de fisuras corticales en huesos largos

Fig. 4. Localizacin en hmero, con engrosamiento de la mitad proximal del mismo.

Laboratorio
En la mayor parte de los pacientes las pruebas de laboratorio son normales, salvo aquellos parmetros relacionados con la actividad metablica sea. El incremento de la resorcin y la formacin se acompaa de elevacin de los correspondientes marcadores de recambio seo (MRO). La fosfatasa alcalina total y la hidroxiprolina son MRO cuya especificidad ha sido superada por los actuales marcadores ms relacionados con los productos especficos de las clulas y la matriz sea. Sus niveles reflejan la situacin metablica del esqueleto y se utilizan como parmetro subrogado de la actividad de la lesin. La fosfatasa alcalina sea, el fragmento aminoterminal del propptido del colgeno I y el telopptido aminoterminal destacan entre aquellos ltimos. A pesar de su especificidad sea, no hay grandes ventajas en su utilizacin en la EOP, por lo que para el diagnstico y seguimiento teraputico habitual es ms utilizada la fosfatasa alcalina total srica22,23,26.

Fig. 2. Osteoporosis circunscrita. La prdida de densidad en regiones occipital y frontal corresponde a lesin inicial de Paget de localizacin craneal.

Gammagrafa sea
Los bisfosfonatos marcados con tecnecio-99 se concentran en zonas de incremento de la vascularizacin y en el tejido con recambio elevado. En las lesiones activas se observa aumento de captacin 3-5 veces superior a la del hueso normal. Aunque poco especfico, este mtodo diagnstico tiene una gran sensibilidad para detectar lesiones, incluso las muy precoces que no son visibles an en la radiologa22,23.

Biopsia sea
No suele ser necesaria para el diagnstico, aunque puede ser til para el diagnstico diferencial con los tumores. Los hallazgos ms caractersticos son la presencia de trabculas anmalas, lneas de cementacin irregulares con la tpica imagen en mosaico y el incremento del nmero y tamao de los osteoclastos1.

Fig. 3. Lesin localizada en calcneo, con incremento del grosor y acentuacin de las trabculas.

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ENFERMEDAD SEA DE PAGET

Criterios diagnsticos
Aunque no existen criterios diagnsticos consensuados, diversas guas de prctica clnica aconsejan algunas estrategias para el diagnstico22,23. ste se puede sospechar por la clnica, el laboratorio o determinadas exploraciones de imagen. El diagnstico se confirma en la mayor parte de los casos por radiologa y en caso de sospecha de lesiones tumorales se debe indicar biopsia de las lesiones. El diagnstico se completa evaluando la extensin, para lo que la gammagrafa es el mtodo ms rentable. No es aconsejable la prctica de series seas radiolgicas. Tanto en estudio inicial como en el seguimiento y la valoracin de la eficacia teraputica se debe medir la actividad de la enfermedad, principalmente con los MRO. En la mayor parte de los pacientes es suficiente la determinacin de la fosfatasa alcalina total, y en caso de enfermedad hepatobiliar o gestacin se recomienda determinar la isoenzima sea de la fosfatasa alcalina. Segn nuestra experiencia, resulta til comparar el valor de fosfatasa alcalina total con el de gamma-glutamil-transpeptidasa, ya que la elevacin de ambas indicara que se trata ms de un problema hepatobiliar que seo. Algunas entidades que cursan con incremento heterogneo de la densidad radiolgica pueden plantear problemas de diagnstico diferencial con la EOP. Entre ellos diversos procesos oncohematolgicos, como linfomas, mieloma, metstasis seas condensantes y mielofibrosis. Otras entidades con imgenes radiolgicas heterogneas son las distrofias y displasias seas: osteopetrosis, picnodisostosis, osteopoiquilosis, osteopata estriada, ostetis condensante del ilaco, y osteodistrofia renal.

del sangrado en pacientes que van a ser sometidos a ciruga del hueso pagtico. No hay estudios que demuestren si es til el tratamiento de la enfermedad activa asintomtica cuando no se prevn complicaciones. No obstante se asume que en los pacientes ms jvenes, menores de 60 aos, la progresin de la enfermedad puede desarrollar complicaciones a largo plazo, y el tratamiento puede evitar su aparicin.

Frmacos
Tratamiento sintomtico Los analgsicos se utilizan en los pacientes con escasa o moderada actividad. Los analgsicos simples, antitinflamatorios no esteroideos (AINE), opioides y bajas dosis de antidepresivos tricclicos, controlan el dolor. Adems, la teraputica fsica y las ayudas para la marcha, tipo bastones, mejoran la calidad de vida del paciente. Tratamiento especfico Est dirigido a suprimir la actividad osteoclstica en las lesiones pagticas, por lo que se emplean principalmente frmacos antirresortivos. La calcitonina de salmn (a dosis de 100 U MRI en das alternos por va parenteral durante 3 a 6 meses; la administracin nasal no tiene indicacin para Paget) es un frmaco ya clsico, y en la mayor parte de los respondedores se normalizan los MRO a los pocos meses, pero la aparicin de anticuerpos hace que un 20% de los pacientes sean resistentes. Por estos motivos se considera un frmaco de segunda lnea. Los bisfosfonatos tienen una accin antirresortiva intensa y mucho ms prolongada. Su acumulacin en el hueso contribuye sin duda a que los bisfosfonatos ms potentes mantengan la reduccin de los MRO durante aos. Tienen una absorcin intestinal disminuida, por lo que deben administrarse tras ayuno prolongado22,23,27. Etidronato. Es el bisfosfonato ms antiguo. Se utiliza en dosis de 400 mg/da. No debe administrarse durante ms de 6 meses seguidos ya que puede producir trastornos de la mineralizacin. Consigue una reduccin importante de los MRO que se observa en cerca del 50% de los pacientes27. Clodronato. Bisfosfonato de primera generacin que, con dosis de 800 mg/da por va oral durante 3-6 meses, tiene una eficacia similar a la del etidronato con un efecto ms prolongado. Pamidronato. Es un potente bisfosfonato mal tolerado por va oral por lo que se administra en infusin. Se han propuesto diversas pautas, sin que exista un consenso sobre cul es la ms eficaz. Las ms empleadas son 30 mg semanales durante 6 semanas, o tres dosis de 60 mg cada dos semanas. Se consigue una reduccin de los MRO superior al 50% en ms del 75% de los pacientes tratados. Los efectos adversos ms frecuentes son la febrcula y el sndrome pseudogripal que algunos pacientes desarrollan en las primeras 24 horas, y que disminuye en las dosis siguientes28.
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Tratamiento
La posibilidad de curar la lesin no est al alcance de las terapias actuales, por lo que los objetivos teraputicos son limitar la progresin y las complicaciones, as como controlar las manifestaciones clnicas.

Indicaciones del tratamiento

Existen diversas guas de prctica clnica para el tratamiento de la EOP que recogen las indicaciones de varios autores22,23,27. Hay acuerdo en tratar a los pacientes sintomticos, especialmente con dolor seo primario, insuficiencia cardaca, fisuras corticales y las fracturas completas. Tambin deben ser tratados los pacientes con lesiones osteolticas (fase precoz) para prevenir el desarrollo de la enfermedad. Otra indicacin es la prevencin de deformidades seas en pacientes con enfermedad activa localizada en huesos largos que soportan peso y en huesos faciales. En pacientes con enfermedad activa puede prevenirse la aparicin o la progresin de diversas complicaciones como la artropata por lesiones en la vecindad articular, la sordera (en las lesiones que asientan en la base del crneo), la compresin neurolgica (especialmente la medular), la hipercalcemia y la prevencin

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Alendronato. Se trata de un aminobisfofonato de tercera generacin que ha demostrado eficacia en ensayos clnicos a la dosis de 40 mg/da durante 3-6 meses, si bien no tiene indicacin en nuestro pas para el tratamiento de la EOP29. Tiludronato. Bisfosfonato de segunda generacin que a la dosis de 400 mg/da durante 3 meses consigue reduccin y normalizacin en un porcentaje importante de pacientes, con una prolongada accin30,31. Risedronato. Es un aminobisfosfonato ampliamente experimentado en la EOP. A la dosis de 30 mg/da durante 2 meses (dosis que se puede repetir a los 3 meses de pausa si no se ha conseguido el efecto teraputico), se sigue de una reduccin del 60%-70% de los niveles de MRO en gran parte de los pacientes, y este efecto se mantiene 2 aos despus de finalizar el tratamiento en una alta proporcin32. cido zoledrnico. Sin duda es el bisfosfonato ms potente en la actualidad y muy utilizado en el tratamiento de los tumores seos primarios y metastsicos. Ha sido recientemente aprobado para su utilizacin en la EOP; a la dosis de 5 mg administrado en una nica infusin consigue una importante y prolongada reduccin de los MRO. Entre los efectos adversos ms frecuentes estn la febrcula y el sndrome pseudogripal, ya descritos en los bisfosfonatos administrados por va parenteral33. En nuestra experiencia tiludronato y risedronato son eficaces, con buena respuesta a largo plazo y relativamente bien tolerados por va oral. La va parenteral es una buena opcin cuando no se tolera la administracin por va oral. Otros bisfosfonatos estn siendo investigados para su utilizacin en la enfermedad sea de Paget como neridronato, ibandronato, olpadronato.

ca la disminucin de al menos el 50% de los valores previos al tratamiento23,27,31.

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Ciruga
En caso de fractura, deformidad o artropata pagtica puede estar indicada la ciruga. Debido a la hipervascularizacin puede existir prdida importante de sangre. Para limitar este fenmeno se recomienda tratamiento con antirresortivos antes de la ciruga y as evitar la hemorragia sea durante la intervencin34.

12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19.

Evaluacin de la eficacia teraputica

En los casos sintomticos el alivio de las manifestaciones es uno de los parmetros a considerar como indicadores de la eficacia teraputica. Aunque se han sealado mejoras de las lesiones radiolgicas tras el tratamiento y la disminucin de la captacin gammagrfica de las lesiones, se acepta por todos los autores la conveniencia del seguimiento de la respuesta teraputica a travs de los MRO, subrogados de la actividad metablica esqueltica. La fosfatasa alcalina srica total es suficiente en la mayor parte de los casos. Aunque el ideal es la normalizacin de estos parmetros, en diversos ensayos clnicos se considera una buena respuesta teraputi3904
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20. 21. 22. 23. 24. 25. 26.

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ENFERMEDAD SEA DE PAGET

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