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Papel de los Antioxidantes en la Prevencin de la Muerte Celular en el Sistema Nervioso Central

Dr. en C. Jorge Ramiro Domnguez Rodrguez


Divisin de Inmunologa Centro de Investigacin Biomdica de Occidente Instituto Mexicano del Seguro Social Guadalajara, Jalisco, Mxico

Pongan atencin, vamos a ver como cuidar mejor nuestro

CEREBRO

APOPTOSIS
INSECTOS

Genticamente Programada

APOPTOSIS

OJO

INTESTINO

PIEL

TIMO

UTERO

OTRAS

Muerte Celular

Sobrevida Celular

Tejido Sano

Muerte Celular
Sobrevida . Celular

Artritis, Cncer

Sobrevida . Celular Muerte Celular

Diabetes, SIDA, Alzheimer, Parkinson, Huntington, Autismo?

Muerte Celular Apoptosis

Necrosis

NECROSIS
Muerte tisular por una lesin

sorpresiva

severa

masiva

Isquemia hipotermia t. fsicos sostenidas o qumicos

NECROSIS
Cambios morfo-funcionales en las mitocondrias. Prdida de la homeostasis.

Incapacidad de la membrana de regular la presin osmtica.


Turgencia y rompimiento celular. Derramamiento del contenido celular. Respuesta inflamatoria tisular.

Apoptosis

Cambios en la membrana Cambios Mitocondriales Cambios Nucleares Cambios Citoplsmicos

Necrosis

APOPTOSIS
Tambin puede ser inducida por agentes qumicos o fsicos como:

Algunas Drogas

CalorFiebre

HipoxiaReperfusin

Radiaciones Ionizantes

Ya que directa o indirectamente generan Especies Reactivas de Oxgeno (ERO)

Mecanismos de Neurodegeneracin
Excitotoxicidad

Compromiso Metablico

Estrs Oxidativo

El triplete letal

Apoptosis-Necrosis

Compromiso Metablico

ATP
Disfuncin Mitocondrial

Accidente Vascular Cerebral


Asfixia Hipoglucemia
Cianuro Monxido de Carbono MPTP c. 3-nitropropinico cido Malnico Rotenona Azida

Venenos Metablicos

Alteracin de la [Ca++]

Radicales Libres de Nitrgeno

Estrs Oxidativo

Apoptosis Cerebral

Excitotoxicidad

Disfuncin en la Neurotransmisin (Receptores a Glutamato tipo NMDA)

AVC
Hipoglucemia

[Ca++]

Disfuncin Mitocondrial

Activacin Indiscriminada de seales CalcioEstrs dependientes Oxidativo

Apoptosis Cerebral

Estrs Oxidativo

[Ca++], DA, NOS

Antioxidantes

ERO ERN

PARP

ADP

ATP

Compromiso Metablico Oxidacin de Biomolculas

Apoptosis Cerebral

Qu son las ERO y las ERN?


Molculas derivadas del oxgeno y nitrgeno moleculares que por reacciones univalentes pierden o ganan electrones. Al final de estas reacciones, los tomos de dichas molculas poseen un electrn no apareado en su ltimo u otro orbital, dando lugar a compuestos altamente reactivos y/o energizados.

Homeostasis Redox
Las ERO y las ERN son formadas y degradadas por todos los organismos aerbicos. En concentraciones adecuadas participan en procesos de sealizacin intracelular y de regulacin del estado redox Las ERO y las ERN regulan algunos factores de transcripcin.

Varias citocinas, factores de crecimiento, hormonas y neurotransmisores utilizan ERO como segundos mensajeros en las seales de transduccin Intracelular.
Las ERO y las ERN producidas por neutrfilos y otros fagocitos, y son componentes de la defensa inmunolgica contra bacterias.

Qu es el Estrs Oxidativo?
Sin embargo, por diferentes razones la concentracin de las ERO y de las ERN pueden incrementarse, amenazando la integridad de las clulas al afectar severamente varias biomolculas, incluyendo protenas, lpidos y el ADN. Lo anterior ha sido implicado en varias patologas que involucran al envejecimiento y muerte celular.

Entre las principales ERO y ERN destacan: El Superxido O2-,


El Perxido de Hidrgeno H2O2,

El Radical Hidroxil OH-,


Los Lipoperxidos LOOH,

Los Peroxinitritos ONOO2-,


y el xido Ntrico ON.

Cerebro Normal

Cerebro con Parkinson

Prdida de neuronas mielinizadas de la sustancia negra en el cerebro medio ventral

Cerebro Normal

Cerebro con Huntington Degeneracin del ncleo caudado

Degeneracin cerebelar

Atrofia estriatal

Cerebro con Alzheimer

Cerebro Normal

Promedio Anual de la Tasa de Incidencia x 100,000

Incidencia de AVC por grupos de Edad y Sexo


Hombres Mujeres

Grupos de Edad (Aos)


BMC Neurol. 2001;1:2

Por qu el Cerebro es tan susceptible de sufrir Estrs Oxidativo?

El Cerebro tiene un alto contenido de cidos grasos insaturados fcilmente oxidables. El Cerebro necesita una gran cantidad de energa, siendo la glucosa su principal fuente de abastecimiento, por lo que sta se requiere que sea oxidada en su totalidad en el ciclo de Krebs. Por lo tanto, el Cerebro requiere grandes cantidades de oxgeno por unidad de peso, alrededor del 20%.

El Cerebro no presenta grandes reservas de defensas antioxidantes (menos del 10%). El Cerebro presenta un alto contenido tanto de hierro como de Ascorbato, ingredientes claves para la lipoperoxidacin de las membranas biolgicas. El Cerebro tiene una capacidad muy limitada de regenerar o remplazar tejido daado.

El Cerebro est en riesgo de sufrir dao oxidativo


Dao Oxidativo Potencial El alto uso de oxgeno y glucosa producen ERO Capacidad Antioxidante Catalasa SOD, GSH Px GSH, Ascorbato -Tocoferol, Ac. rico

Alto contenido de cidos grasos peroxidables


reas enriquecidas de prooxidantes como el Fe/Ascorbato

H2O2, OH-, O2-, LOOH, Fe, Cu, NO, ONOO2Especies Oxidantes

Protenas, Lpidos, c. Nuclicos, Metabolitos Blancos Celulares

Protenas Oxidadas, Lipoperxidos, HNE, Cadenas rotas, 8-OHdG, Bases Oxidadas


Productos de Oxidacin

Quin podr ayudarnos?

Frmacos y Mala Alimentacin

Estrs Oxidativo

Compromiso Metablico Excitotoxicidad

Bajo condiciones normales, las clulas y en especial sus mitocondrias poseen varios mecanismos bioqumicos de defensa eficientes que neutralizan los efectos adversos mediados por el Estrs Oxidativo.

Las defensas antioxidantes del organismo las podemos dividir en enzimticas y no enzimticas (scavenger).

Principales Antioxidantes
Superxido Dismutasa, Catalasa, Tioredoxina Peroxidasa

Enzimticos

Glutatin GSH, Glutatin Peroxidasa GSHP, Glutatin reductasa, NADPH Deshidrogenasa, Vitaminas C y E

No Enzimticos

Selenio Ubiquinonas

MnSOD Cu, Zn SOD

Citosol Xantina-Oxidasa O2_ Retculo Endoplas. Citocromo P450

Catalasa H2O2

Fas

Membrana Plasm. NADPH-Oxidasa

ONOO_

Lipoperxidos

Vitamina E
TNF activa n, e, mt, i NOS

NO

H2O + O2

Mitocondria Respiracin

GSH

La muerte neuronal que se presenta en las enfermedades crnicodegenerativas, como hemos visto, puede involucrar estrs oxidativo. Intentos por frenar y revertir dicho dao oxidativo han incluido terapias antioxidantes.

Deprenil (selegilina)
Protege contra la neurotoxicidad mediada por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetahidropiridina (MPTP) y la akinesia. Inhibidor de la monoamino oxidasa (MAO) Disminuye la acumulacin de H2O2 y por lo tanto del estrs oxidativo y consecuentemente la muerte celular.

7-nitroindazol (7-NI)
Inhibidor de las NOS.

Previene la neurodegeneracin en modelos animales de parkinson.

N-Nitro-L-Arginina metil ester (L-NAME)


Otro inhibidor de las NOS. Produce un reestablecimiento en los dficits motores y cognitivos en modelos de primates.

En modelos con lesin por 6Hidroxidopamina (6-hidroxi-DA), antioxidantes como la desferrioxamina (agente quelante de hierro) y la Vitamina E previenen la degeneracin nigral y los dficits locomotores en dicho modelo.

La Vitamina E

Ampliamente utilizada en Parkinson. Por sus propiedades liposolubles inhibe la lipoperoxidacin de las membranas biolgicas, estabilizndola y regulando su fluidez. Protege las estructuras celulares contra el estrs oxidativo. Inhibe significativamente la sntesis de NO.

En la actualidad, se buscan experimentalmente nuevos agentes antioxidantes que posean un amplio espectro de habilidades neuroprotectoras. Tal es el caso de los derivados hidrosolubles del Fulerano, con el que a la fecha se han obtenido resultados prometedores para evitar el dao neuronal.

Sin embargo, desde mi particular punto de vista, puedo concluir que el envejecimiento saludable de nuestro cuerpo en general y de nuestro cerebro en particular es un camino lleno de decisiones que debemos empezar a recorrer desde hoy.

Y que ningn nuevo antioxidante puede reemplazar los beneficios que podemos obtener al evitar las dietas hipercalricas, las insuficiencias vitamnicas (particularmente cido flico y antioxidantes), la vida sedentaria, as como el tabaco y el alcohol y que decir de otras tipo de drogas.

Nuevos hbitos en nuestro estilo de vida pueden de hecho proteger nuestras neuronas y retardar el envejecimiento cerebral.
Consumir antioxidantes como la vitamina E, la coenzima Q10, el cido lipico, y evitar en lo posible ingerir alimentos con conservadores como el glutamato monosdico pueden proveer algn grado de proteccin a nuestras neuronas.

En resumen, parece en trminos generales, que la suplementacin de antioxidantes en la dieta juega un papel benfico neuroprotector. No obstante, la evidencia disponible sugiere que los requerimientos mnimos diarios recomendados para dichos antioxidantes, pudieran ser inapropidamente bajos, por lo que probablemente tuvieran que incrementarse.

Sin embargo, la habitual sobrecarga en la suplementacin de antioxidantes, muy comn en los pases industrializados, debera ser restringida hasta que existan evidencias concluyentes de los efectos incuos a largo plazo del uso crnico de grandes cantidades de antioxidantes.

Ejemplos de esto, es el caso de la vitamina E que es contraindicada nicamente en pacientes con desrdenes en la coagulacin de la sangre asociados con deficiencia en vitamina K.

O el caso de la vitamina C, en que se ha demostrado que a altas dosis puede actuar como un pro-oxidante.

Flavonoides
Flavonas Flavononas

Catequinas
Antocianinas
Scavengers

Flavonoide(OH) + R.

Flavonoide O. + RH

Inhibidores Enzimticos

Ciclooxigenasa
Xantina Oxidasa Fosfolipasa A Protena Kinasa

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