Cncer y agentes infecciosos

Chumpen Amaro, Mara De Lourdes Diaz Llanos, Emily Karen Felandro Taco, Gino Fernando

Causas de cncer
Gentica Dieta Factores hormonales Radiaciones Qumicos Agentes infecciosos

Agente infeccioso Virus Epstein Barr HTLV 1 HBV HCV Virus del papiloma humano Virus herpes simple tipo 8 Helicobacter pylori Schistosoma haematobium

Cncer Linfoma de Burkitt/LH/carcinoma nasofarngeo Linfoma/Leucemia linfoctica del adulto Carcinoma hepatocelular Carcinoma hepatocelular Cncer de crvix, anogenital, faringe, cavidad oral Sarcoma de Kaposi, Enf. Castleman Cncer gstrico, linfoma gstrico Carcinoma escamoso de la vejiga

Dao del ADN

Incremento del numero de replicaciones

Proliferacin celular

Cncer

Schistosoma Haematobium
Protena bcl2 Protena p27

Oncogenes: C onc y V onc

El crecimiento de las clulas normales:
Protooncogenes: Inducen el crecimiento de las clulas Genes supresores de tumores: Controlan a los protooncogenes

Estrategias virales de transformacin celular

Genes/secuencias virales similares a genes celulares Activacin insercional Oncoproteinas virales con capacidad de regular el ciclo celular

ADN Y CANCER

VIRUS ONCOGENICOS
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Virus Linfotropico Humano Virus de la Inmunodeficiencia Humana. Virus de Epstein Barr Virus Herpes Humano 8 Virus del Papiloma Humano. Virus de la Hepatitis B. Virus de la Hepatitis C.

Estrategias Virales de Transformacin Celular:

1. Genes/secuencias virales similares a genes celulares. 2. Activacin insercional. 3. Oncoproteinas virales con capacidad de regular el ciclo celular.

CRITERIOS DE CAUSALIDAD:
1. Evidencia epidemiolgica de la infeccin viral. 2. Persistencia del genoma viral en el tejido tumoral. 3. Induccin de la proliferacin celular en vitro. 4. Demostracin del fenotipo maligno e ratones inmunosuprimidos.

VIRUS
PAPILOMA HUMANO

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

Se asocia con el cncer cervical, anal y de piel. Hay ms de 130 cepas de VPH, pero ciertas cepas se consideran ms oncognico que otros.

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

ALTO RIESGO HPV-16 y HPV-18 VPH-31 y HPV 45 BAJO RIESGO Condiloma Accuminata

CANCER CERVICAL Y ANAL

EL VPH ES EL AGENTE CAUSAL DE CANCER CERVICAL Y ANAL. SIENDO SU RELACION CON EL CANCER DE PIEL MAS DIFICL

TRANSFORMACION Y ONCOGENESIS
La infeccin primaria se produce en las clulas bsales del epitelio. El virus carece de un gen polimerasa. La replicacin del genoma viral dependen de la estimulacin de la sntesis de ADN celular en estas clulas.

En carcinomas cervicales: El HPV se integrara en el genoma del hospedero. (perdida de expresin del gen E2 viral) E2 represor transcripcional de E6 y E7. Mayor expresion de oncoproteinas E6 y E7 virales.

Cofactores:
La luz solar y antecedentes genticos.
CANCER DE PIEL

Predisposicin gentica
CANCER DE CUELLO UTERINO

Personas infectadas con VIH

CANCER ANAL

Resumen
Estrategia: Regulacin del ciclo celular. Alteracin de circuitos que regulan la progresin del ciclo celular. Oncogen/oncoproteina. E6: induccin degradacin protena p53. E7: interaccin protena pRb.

VIRUS
EPSTEIN BAAR

VIRUS DEL EPSTEIN BARR

FAMILIA: Herpes viridae

SUBFAMILIA: Gammaherpesvirinae
GENERO: Linphocryptovirus NOMBRE OFICIAL: Herpesvirus

humano 4
NOMBRE COMN: Virus Epstein-Barr

VIRUS DEL EPSTEIN BARR

Carcinoma Nasofaringeo. Linfoma de Burkitt. Linfomas de Hodking (subconjunto). Linfomas de celulas T. Linfomas Postranplante. Carcinomas Gastricos.

 El VEB se caracteriza por su tropismo de clulas linfoides. El poder oncognico del VEB esta asociado a la expresin de dos proteinas virales: - Epstein Barr Nuclear antigen-1 - Latent Membrane Protein -1

Epstein Barr Nuclear anti-gen-1

Necesaria para mantener el genomal viral en forma episomal y para su replicacion Latent Menbrane protein-1 Proteina integral de membrana.

LMP-1
Protena multifuncional homologa de una protena celular que causa la inmortalizacin de los linfocitos B LMP-1 acta en forma constitutiva receptores de factores de crecimiento de linfocitos B, tales como TRAF-1 y 3 que intervienen en la regulacin de la proliferacin de linfocitos B.

Resumen:
Estrategia: Secuencias virales similares a secuencias celulares. Regulacin del ciclo celular. Oncogen/oncoproteina LMP-1: activacin constitutiva. TRAF-1 y 3 EBNA-5: Interaccin protena p53 y pRb

VIRUS
HERPES HUMANO 8

VIRUS HERPES HUMANO 8

En 1994 fue demostrada la presencia del genoma viral en el 74% de biopsias de piel. El VHH-8 puede ser detectado en clulas de sangre perifrica en pacientes con infeccin latente.

Secuencias relacionadas con el proceso oncognico:

Genes que codifican proteinas homologas de proteinas celulares: Citoquinas (viroquinas v-IL6) Quimoquinas (v-Mipl-alfa, v-Mipl-beta) Ciclinas (v-ciclina). Receptores acopladores a proteinas G (v-Gpcr) Proteinas que regulan la apoptosis (v-bcl-2)

 La transformacin es mediada por la protenas homologas de protenas celulares, teniendo en cuenta que estas protenas virales regulan positivamente el ciclo celular, activan factores de crecimiento y adems bloquean la apoptosis celular.

Resumen:
Estrategias: Secuencias virales similares a secuencias celulares. Regulacin del ciclo celular. Oncogen/oncoproteina: V-ciclina: promueve ciclo celular, v-bcl2:antiapoptotico LANA: modula transcripcion p53 y pRb.

VIRUS DE HEPATITIS B

 Gran agente etiolgico para el desarrollo del Carcinoma hepato-celular. Riesgo de 10 25 veces ms en personas con infeccin crnica de HBV que personas no infectadas. Demostrado en ratones transgnicos, no en cultivos.

Epidemiologa
CHC y HBV mismas reas endmicas. En pacientes con CHC: se ha demostrado serolgicamente presencia de infeccin por HBV (70 90 %) En estudios prospectivos: demostrado el riesgo de sufrir CHC (10 100 veces) para portadores de HBsAg.

Mecanismo de oncognesis
I. Genes/secuencias virales similares a genes celulares.
a) b) Oncogen viral Genes virales que codifican protenas homlogas a protenas celulares

II. Activacin insercional III. Oncoprotenas virales con capacidad de regular el ciclo celular
a) b) Activacin permanente de la cascada de transduccin de seal. Alteracin de circuitos que regulan la progresin del ciclo celular.

 Gen p53: capacidad de interrumpir el ciclo celular cuando existe un dao en el ADN. (G1 S) Gen p21: inhibe CDK2 y CDK4 -- > regulador del progreso del ciclo celular en la fase G1.

Mecanismos directos:
1. Integracin del genoma viral al genoma celular (??)
Integracin cerca a oncogenes ????

2. Posible interferencia de HBx con p53 y con protenas celulares 3. Actividad transactivadora de la protena X del HBV
Mutaciones en la secuencia que codifica HBx puede modificar oncogenes.

Mecanismos indirectos:

1. Desregulacin de la regeneracin tisular reactiva a la destruccin masiva de hepatocitos

Linf T citotxico destruyen hepatocitos infectados Luego: marcada proliferacin celular favorece las mutaciones

2. Citotoxicidad por sobre-exposicin del HBsAg y su acumulacin en el retculo endoplsmico.

VIRUS ARN ASOCIADOS A CNCER

VIRUS DE LA HEPATITIS C

 70 80 % de infectados desarrollan infeccin persistente. 20 aos despus de infeccin con HCV, 1 4 % evoluciona a CHC.

1 evidencia: presencia de Acs anti-HCV en individuo con CHC. 2 evidencia: presencia del genoma del HCV en el tejido tumoral.
nico virus ARN (sin intermediaros replicativos de ADN) asociado al desarrollo de neoplasia en humanos.

Mecanismo de oncognesis
I. Genes/secuencias virales similares a genes celulares.
a) b) Oncogen viral Genes virales que codifican protenas homlogas a protenas celulares

II. Activacin insercional III. Oncoprotenas virales con capacidad de regular el ciclo celular
a) b) Activacin permanente de la cascada de transduccin de seal. Alteracin de circuitos que regulan la progresin del ciclo celular.

1. Estrs oxidativo favorece mutaciones en ADN 2. Alteracin en regeneracin del tejido heptico 3. Mediados por protenas de HCV
Core:

Capacidad de transformacin celular Regula la regin promotora del gen p53 Interaccin protena-protena (core-p53), as modifica capacidad de unin del p53 con ADN.
Activa STAT-3 transformacin de la lnea celular NIH-3T3

Activadores de transcripcin en presencia de citoquinas y factores de crecimiento

fibroblastos

 NS3:
Activa STAT-3 transformacin de la lnea celular NIH-3T3

NS5A:
Interaccin con p53 impide su actividad como factor de transcripcin de genes (ej. p21). Activacin del STAT-3 (??)

HTLV 1

 Asociado a leucemia/linfoma de las clulas T del adulto. 1 5 % desarrollan LTA, 2 a 3 dcadas despus

Mecanismo de oncognesis
I. Genes/secuencias virales similares a genes celulares.
a) b) Oncogen viral Genes virales que codifican protenas homlogas a protenas celulares

II. Activacin insercional III. Oncoprotenas virales con capacidad de regular el ciclo celular
a) b) Activacin permanente de la cascada de transduccin de seal. Alteracin de circuitos que regulan la progresin del ciclo celular.

 Protena viral Tax!!! IL-2: necesaria para linfoproliferacin de clulas normales. Tax activa transcripcionalmente los genes celulares que codifican IL-2 y su receptor inmortalizacin de Linf T CD4 e independencia de IL-2.

Bloquea mecanismos de reparacin de ADN celular.

BACTERIAS ASOCIADAS A CNCER

HELICOBACTER PYLORI

1. Actualmente: gastritis, lcera pptica duodenal, lcera pptica gstrica. ** cncer gstrico, linfoma tipo MALT

2. Datos epidemiolgicos: 43 83 % de casos de cncer gstrico tienen la presencia del bacilo.

Mecanismo de oncognesis

Secuencia de Correa

Mutacin p53

Inestabilidad gentica

Metilacin de ADN

Activacin de la telomerasa

Etapas avanzadas y tempranas de Ca gstrico

Factores de virulencia
CagA: protena citotxica de membrana externa
Mayor inflamacin gstrica mayor riesgo para Ca!

VacA: protena de la citotoxina vacualizante.

*Formacin de vacuolas intracelulares y apoptosis *Polimorfismos de VacA influyen en sus niveles de toxicidad y se relaciona con la ulceracin.

OpiA: protena de membrana, adhesina. Aumentan

patogenicidad

Bibliografa
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