Doena de Huntington

Fernando Andersson Chemale Guilherme Fagundes Bassols Marcelo Tonding Ferreira Rodrigo Sponchiado da Rocha

Introduo
A coria de Huntington uma afeco degenerativa do sistema nervoso com padro de herana autossmica dominante e penetrncia completa; Os pacientes apresentam uma expanso da trinca CAG no gene IT15 do cromossomo 4; O quadro sindrmico caracteriza-se por movimentos involuntrios coreiformes e alteraes cognitivas, que se desenvolvem em torno dos 40 anos de idade, progredindo at a morte em um perodo de aproximadamente 15 anos;

Histrico
George Huntington primeira descrio

Coria hereditria

1872

The Medical and Surgical Reporter

A doena comumente se inicia por leves abalos dos msculos da face, que aumentam gradativamente em violncia e variedade. As plpebras so mantidas piscando, a testa franzida depois elevada, o nariz torcido para um lado e depois para outro e a boca se volta em direes variadas, dando ao paciente a aparncia mais ridcula que se possa imaginar. Parece haver alguma fora oculta, algo que de certa forma est brincando com a vontade e de algum modo dificultando e pervertendo os seus desgnios; e depois que a vontade pra de exercer sua fora, assume o controle e mantm a pobre vtima numa agitao contnua enquanto ela permanece acordada.

Particularidades
Natureza hereditria;

Tendncia insanidade;

Idade tardia de aparecimento;

Histrico
T. Meynert em 1877 demonstrou que os sintomas da DH esto associadas com alteraes no ncleo caudado; Anton em 1896 e Alzheimer em 1911 demonstraram que a DH atinge todo o estriado que corresponde ao ncleo caudado e putmen

Gusella, em 1983, conseguiu localizar o gene responsvel pela sndrome de Huntington; Em 1993, o Huntington Disease Collaborative Research Group descobriu que a alterao gnica responsvel pela DH era a expanso da repetio dos trnucleotdeos CAG localizados na extremidade 5 do gene IT15 no brao curto do cromossomo 4.

Epidemiologia
5 a 10 por 100.000 indivduos Regies de alta prevalncia: Tasmnia e lago Maracaibo na Venezuela Regies de baixa prevalncia: Japo, China, Finlndia

GENTICA

Tipo de herana
Autossmica dominante, com penetrncia completa; Todo indivduo afetado possui um genitor afetado; Distribuio igual entre homens e mulheres; Todo indivduo afetado transmite caracterstica para metade de sua prole; a

Homozigotos X Heterozigotos
Expresso fenotpica idntica;

Lago Maracaibo (Venezuela): Homozigotos e heterozigotos; Efeito do fundador

Cromossomo 4

Interesting Transcript 15 (IT15)

O gene mutante foi localizado na extremidade telomrica do brao curto na regio 4p16.3 do cromossomo 4; Extremidade 5 Mltiplas cpias do trinucleotdeo CAG em tandem; CAG Glutamina; Repeties CAG Poliglutamina;

Gen IT15 Huntingtina

A Mutao do Gene IT15

Extremidade telomrica do gene IT15

Repeties do trinucleotdeo CAG

Mutao do gene IT15

Gene IT15 normal

At 35 repeties de trinucleotdeo CAG

Mutao do gene IT15

Gentipo intermedirio

35 a 40 repeties CAG

Mutao do gene IT15

Doena de Huntigton
Gene mutante

Acima de 40 repeties CAG

Instabilidade das repeties na gametognese

Herana materna Herana paterna

Ovulognese

Espermatognese

Aumento ou diminuio Duplicao do nmero de 3 a 4 CAG de CAG

Antecipao Gentica na DH
Prole com idade precoce de manifestao e/ou uma expresso mais grave da doena;

Herana paterna

DH juvenil

Polimorfismos adjacentes repetio CAG

A deleo de 3 nucleotdeos adjacentes ao CAG tem correlao com diminuio na idade de incio da doena; 96% dos pacientes com DH apresentaram repeties de 7 trinucleotdios CCG adjacentes repetio CAG, no havendo influncia fenotpica;

Mutaes novas
Evento rarssimo Baixa taxa mutacional

Suspeita de mutao nova

Investigar o gentipo dos pais

Repeties expandidas instveis

Fora da regio codificadora Sndrome do X frgil (CGG e GCC) e distrofia miotnica Dentro da regio codificadora Doena de Huntington, Huntington
AEC1, ADRPL, doena de MachadoJoseph, AMEB

Interferem na transcrio

No interferem na transcrio

FISIOPATOGENIA

HUNTINGTINA
Protena codificada pelo gene IT15 normal; presente em vrios tecidos do corpo, embora esteja concentrada no crebro; a Huntingtina normal encontrada quase exclusivamente no citoplasma;

Huntingtina
Tamminga et cols : no citoplasma a huntingtina estaria associada em parte com as membranas das vesculas do C. de Golgi

Migrao vesicular e exocitose de substncias ( Neurotransmissores, enzimas,...)

Huntingtina
Tambm creditado a huntingtina um papel no mecanismo de apoptose celular, sugerindo que ela se ligaria a outras protenas neuronais, formando complexos citotxicos

HUNTINGTINA MUTANTE
Na DH a huntingtina possui uma cadeia anormal de poliglutaminas que confere sua estrutura novas propriedades que desencadeiam interaes anmalas com outras protenas; A huntingtina mutante encontra-se predominantemente no ncleo da clula, em comparao huntingtina normal, que se encontra no citoplasma;

 no h aumento nem diminuio da expresso do RNA huntington em neurnios dos ncleos caudado e putmen, locais de maior severidade da DH Existncia de outros fatores que interagem com a huntingtina, fazendo com que as clulas dos ncleos da base sejam mais vulnerveis protenas HAP1, GAPDH,...

Huntingtina mutante
Portanto, a interao mais intensa da huntingtina anormal com determinadas protenas do crebro causaria uma alterao ainda incerta no mecanismo de apoptose e na exocitose de substncias pelos neurnios, causando progressiva degenerao dos ncleos da base e conseqente atrofia cerebral

Ncleos da base

A modalidade de comprometimento do tecido cerebral na DH apresenta potencial capacidade de depletar substncias prprias dos neurnios, como GABA, encefalinas e substncia P. H perda principalmente dos neurnios gabargicos do caudado e putmen (Estriado).

Mecanismo da coria
Perda da maioria dos corpos dos neurnios do caudado e putmen e dos neurnios secretores de Ach de vrias reas do crebro Perda da inibio do globo plido e da substncia negra descargas espontneas de atividade do globo plido e da substncia negra MOVIMENTOS DE DISTORO

DEMNCIA
Perda dos neurnios secretores de acetilcolina (Ach), especialmente os localizados nas reas de pensamento do crtex cerebral

MANIFESTAES CLNICAS

 A DH apresenta sintomas que em geral no so vistos antes dos 30 anos; Seleo natural Progenitores passam o gene para sua prole mesmo sem saber que so carreadores da mutao; Herana paterna Fator de risco para DH juvenil.

Idade atrasada de manifestao

Manifestaes clnicas
Distrbios motores progressivos, com comprometimento dos movimentos voluntrios e aparecimento de movimentos involuntrios; Declnio da capacidade cognitiva global e presena de transtornos psiquitricos

Manifestaes motoras

Coria
o sinal motor mais notvel da doena, estando presente em cerca de 90% dos afetados;

As manifestaes coreiformes na face so representadas por contraes da bochecha, franzimento das sobrancelhas, movimentos labiais e nistagmo;

Coria
Nos membros, articulaes; h envolvimento de mltiplas Num estgio avanado pode haver o aparecimento de movimentos semelhantes ao balismo; Os movimentos esto continuamente presentes; Em geral, a coria inicia-se distalmente e, com a evoluo, torna-se generalizada, podendo interromper os movimentos voluntrios.

Distonia
Presente em 95,2% dos pacientes clinicamente sintomticos; caracterizada por movimentos lentos anormais e por alteraes posturais, tornando-se proeminente apenas no estgio final das doena;

Distrbios oculomotores
So observados na maioria dos pacientes, estando presentes no estgio inicial da doena; A lentido dos movimentos sacdicos est presente em 75% dos doentes, sendo os movimentos verticais mais afetados que os horizontais;

Bradicinesia e rigidez
So infreqentes nas fases iniciais da doena. Entretanto, gradualmente, essas manifestaes podem dominar no estdio final da doena, no qual o paciente torna-se severamente rgido e acintico;

Alteraes na marcha
Os distrbios da marcha tornam-se mais pronunciados com a progresso da doena;

Os pacientes podem apresentar quedas freqentes.

Discinesia
A perda da motricidade voluntria progride, com o curso da doena, at atingir a incapacidade de efetuar qualquer movimento proposto.

Alteraes da fala
A disartria, lentido e a falta de iniciativa perturbam a fluncia e a fala espontnea. Entretanto, a estrutura semntica, o vocabulrio e a compreenso do discurso esto preservados at os estgios tardios da doena.

Disfagia
A asfixia e a aspirao decorrentes da disfagia so causas comuns de morbidade Ocorre tardiamente na DH

Reflexos hiperativos
Ocorrem precocemente em at 90% dos pacientes; A resposta plantar em extenso predominante nos casos juvenis ou em adultos em casos avanados da doena;

Incontinncia urinria e fecal

Raras entre os doentes recentemente diagnosticados; Acometem 20% dos pacientes em fase terminal;

Manifestaes psiquitricas e cognitivas

Diminuio da memria
Freqente reduo da capacidade de memorizao, inicialmente afetando a memria visual, espacial e auditiva; A memria verbal secundariamente afetada; A orientao em tempo e espao preservada at as fases finais da doena;

Dficit de ateno e concentrao

Presentes no estgio inicial da doena, e esto relacionados com alterao da percepo visual dos pacientes;

Demncia
o sintoma inicial em 10% dos casos; 90% dos pacientes desenvolvem durante o curso da doena; A lentido do pensamento pode ser observada precocemente;

Mudanas no humor e afeto

A depresso o principal sintoma psiquitrico e acomete 40% dos doentes; Maior taxa de suicdio; Distrbios de conduta: apatia, ansiedade, agressividade, desinibio sexual e alcoolismo;

 Cerca de 50% dos pacientes com DH em estgio avanado apresentam pensamentos ilusrios;

Na fase terminal, podem ser observados distrbios do sono e inverso do ritmo circadiano;

DH juvenil
5,4% dos casos; Manifesta-se inicialmente com parkinsonismo progressivo, demncia e convulses, sendo menos freqente a coria, diferentemente da forma adulta; Deterioramento clnico mais acelerado;

Relao gentipo/fentipo
O nmero de repeties CAG est diretamente relacionado a rapidez da deteriorao clnica do paciente, e inversamente associado idade de aparecimento da doena; No parece haver nenhuma relao entre o nmero de repeties CAG e o tipo de sintomas (motores ou comportamentais) iniciais da DH;

Prognstico
A pneumonia por aspirao a causa mais comum de morte na fase terminal da doena; A durao da doena entre o incio e a morte do paciente de 15 a 20 anos na DH do adulto e de 8 a 10 anos na variante juvenil;

DIAGNSTICO

Diagnstico
Clnico

Imagtico

Gentico

Diagnstico clnico
Disfunes motoras Movimentos coreicos;

Distrbios cognitivos;

Histria familiar positiva;

Diagnstico imagtico
Alteraes bsicas Atrofia cortical TC = RNM;
RNM permite medidas volumtricas;

Atrofia do estriado;

Diagnstico gentico
Confirmao da doena de Huntington; Melhor mtodo para realizar diagnstico diferencial; Implicaes mdicas, psicolgicas, ticas e financeiras;

Tcnica
DNA isolado de linfcitos perifricos; Amplificao utilizando a reao da polimerase em cadeia (PCR); Eletroforese; Hibridizao com sonda (CAG)15 ; Contagem do nmero de repeties CAG; Menos de 35 Repeties CAG Normal Mais de 40 Repeties CAG DH

Teste gentico para pacientes sintomticos

Sintomas neurolgicos compatveis com DH; Diagnstico diferencial de outras doenas que se apresentam com manifestaes coreiformes; Se o paciente apresentar a expanso do trinucleotdeo e no tiver histria familiar positiva

Investigar paternidade

Teste gentico em pacientes assintomticos

Filhos de pais portadores de DH; 50% de chance de desenvolver a doena; Perspectivas de trabalho, planejamento pessoal e familiar; Alteraes psiquitricas ao saber que ir desenvolver uma doena assustadora que evoluir para o bito;

Aconselhamento gentico
Proposto pela International Huntington Association e pela World Federation of Neurology. Guidelines sobre as recomendaes que devem ser dadas aos pacientes que procuram os laboratrios de gentica.

Recomendaes baseadas nos princpios ticos, conhecimento da DH e nas tcnicas de gentica molecular.

no

Aconselhamento gentico
1) Todo indivduo que quiser realizar o teste deve receber informaes atualizadas e relevantes, para dar seu consentimento voluntrio. 2) Fazer o teste uma deciso nica e exclusiva do indivduo interessado. No devem ser consideradas solicitaes de terceiros. 3) O participante deve ser encorajado a escolher uma pessoa para acompanh-lo em todas as etapas do teste. 4) O teste e o aconelhamento devem ser realizados em unidades especializadas, preferencialmente em um departamento universitrio.

Diagnstico pr-natal
Cordocentese Amniocentese Anlise de vilosidades corinicas

Muitos centros de gentica no realizam, pois alm de ser um mtodo invasivo, causa um grande impacto nos pais e no implica em nenhuma estratgia teraputica. Tais centros preferem apenas o aconselhamento.

Diagnstico diferencial
Grupos em que o diagnstico difcil:
Pacientes com quadro clnico de coria, mas sem histria familiar positiva; Pacientes com risco de desenvolver coria e que se encontram com sintomas psiquitricos, mas sem coria; Pacientes com coria provocada por outra doena;

Diagnstico diferencial
Neuroacantocitose:
Provoca movimentos involuntrios, demncia e atrofia do caudado. Provocada por defeito nas membranas plasmticas.

Coria de Sydenhan:
Manifestao tardia da febre reumtica. Confunde-se com DH juvenil. Manejo e prgnstico diferentes.

Diagnstico diferencial
Hipertireoidismo Coria de Huntington Lpus eritematoso sistmico Neurosfilis Doena de Wilson Encefalite Infartos dos gnglios da base Discinesias tardias provocadas por frmacos

Tratamento
A DH uma enfermidade incurvel; O tratamento puramente sintomtico, com drogas bloqueadoras dos receptores dopaminrgicos (fenotiazinas ou Haloperidol); Esses frmacos podem induzir um quadro de discinesia tardia superposta ao distrbio crnico

Concluso
A doena de Huntington a mais comum doena neurodegenerativa hereditria. Os mecanismos moleculares envolvidos na gnese desse distrbio ainda no foram suficientemente esclarecidos. As manifestaes clnicas da DH so severas e comprometem dramaticamente a qualidade de vida dos doentes. O diagnstico gentico, por sua vez, envolve aspectos complexos que devem ser analisados e discutidos tanto com o doente quanto com os seus familiares. Por fim, imperiosa a necessidade uma atitude efetiva da equipe mdica com o objetivo de otimizar o diagnstico e manejo de pacientes com DH.