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Control de las enfermedades metablicas en vacas lecheras

Roberto Farina DVM Fatro Group

El control de las enfermedades metablicas es de crucial importancia en los rodeos lecheros modernos

Alimentacin y Manejo intensivo Susceptibilidad en las vacas de alta produccin

Alta incidencia de enfermedades metablicas

Metabolismo
Son todos los cambios bioqumicos y fsicos que se producen en el organismo que posibilitan su crecimiento y funcionalidad

Regulacin del metabolismo

La coordinacin del metabolismo de los tejidos del organismo involucra 2 tipos de regulacin
Homeostasis Homeorhesis

Homeostasis Resistencia al Cambio

Mantenimiento del equilibrio fisiolgico Este control trabaja para mantener constantes las condiciones dentro del ambiente interno Es la propiedad de regresar un sistema al estado en que se encontraba antes de ser alterado

Homeorhesis Mantenimiento del Flujo

Cambios coordinados en el metabolismo para adaptarse a un nuevo estado fisiolgico

Un ejemplo de esto es el perodo de transicin en la vaca lechera, donde unaserie de coordinados cambios ocurren para llevar adelante una lactancia exitosa

El perodo de transicin

3 semanas antes y 3 semanas despus del parto (Grummer 1995) Preada Seca
Cambio extremo

Vaca Lactando

La mayora de las enfermedades infecciosas o metablicas en la vaca lechera ocurren durante o inmediatamente despus de este perodo

Balance Energtico Negativo


4 dias postparto
Adapted from Bell by Drackley 1999

Despus del parto los requerimientos extra de energa para la lactacin no son abastecidos por el alimento

Consumo de Materia Seca alrededor del parto


Parturition
35 30

lb of dry matter/day

25 20

15
10 5 0 day relative to calving

Bertice 1992

Demanda de glucosa vs aporte de glucosa durante el periparto


Overton 1998 & Douglas 1998

Despus del parto la provisin de glucosa es menor que la demanda en alrededor de 500 gr/da

Transamination reactions

Centralidad de el Hgado
El hgado es el cruce de rutas del metabolismo
Su rpida adaptacin para soportar la lactancia es central para una transicin sin contratiempos

Synthesis of Urea Synthesis of Amino Acids Synthesis of Albumin Synthesis of Clotting Factors

Synthesis of Fibrinolytic Factors


Oxidation of Fatty Acids Ketogenesis

Adaptacin heptica para la lactancia


Prepartum Flujo heptico de sangre Postpartum Incremento

1140 l/h
9.8 kg/d

2099 l/h
14.1 kg/d 3159 mmol/h 8.6 mmol O2/g

+ 84%
+ 44 %

Consumo de Materia Seca


Consumo heptico de Oxgeno

1619 mmol/h 4.4 mmol O2/g

+ 95 %

Actividad metablica del hgado

X2

Los grandes desafos de el hgado durante el perodo de transicin Altos requerimientos de energa
Extensa movilizacin de cidos grasos Dramtico incremento de la actividad metablica

Hgado graso

Intoxicacin amoniacal

Estrs oxidativo

Medidas efectivas para controlar enfermedades metablicas en vacas lecheras

L-Carnitina y sus mltiples ventajas para tratar desrdenes metablicos Proliferadores peroxisomales Vas para detoxificar amonaco Control del estrs oxidativo

Hgado Graso
Quemando grasa heptica

Sndrome de movilizacin de grasas

Vacuoles in hepatocytes of a liver showing steatosis

Las vacas movilizan cidos grasos desde el tejido adiposo para cubrir el dficit de energa
TGs se acumulan el el hgado en la mayora e las vacas en las primeras semanas post-parto. El Hgado graso es comn en la mayora de las vacas (ms del 50% de vacas lecheras de alta produccin)

Metabolismo lipdico durante el perodo de transicin


Peroxisomas Tejido adiposo

TG
NEFA

- Insulina + Estress Hormones

Hgado Graso

NEFA
Mitocondria

CPT

TG
VLDL

Hgado

BETA-OXIDACIN

CO2

Cuerpos cetnicos

Concentracin srica de NEFA alrededor del parto

NEFA mM/L

Weeks relative to calving

Concentracin srica de NEFA alrededor del parto


Underwood 1998 NEFA concentration mEq/L

Days from parturition

Cambios en la concentracin de TG`s en hgado y su relacin con el parto

Liver TG - % DM basis

Day relative to calving


Vazquez-Anon 1994

Acumulacin lipdica en hgado

Deterioro de la funcin heptica


Sntesis y biotransformacin de metabolitos Detoxificacin y excrecin de deshechos txicos y xenobiticos

Detrimento en la salud, bienestar, productividad y reproduccin en la vacas lecheras

Acumulacin lipdica en hgado

Disminucin del consumo Baja performance reproductiva

Disminucin en la produccin de leche


Disminucin de la inmunidad

Hgado Graso

Est asociado con un incremento de las enfermedades metablicas e infecciosas:


Cetosis Desplazamiento el abomaso Fiebre de leche Sndrome de vaca cada Infertilidad Mastitis Metritis

Efectos de los NEFA en la secrecin de IgM por los PBMC

N. Lacetera 2004

Efectos de los NEFA en la secrecin de Interfern- por los PBMC

N. Lacetera 2004

Altos NEFA e Hgado graso estn relacionados con un deterioro del sistema inmune
Incidencia de Mastitis (30 das)

Curtis 1989

Hepatic fat increment


(2 wk after vs. 2 wk before calving)

Estimulando la Control of hepatic lipidosis Reduciendo la TG movilizacin de NEFA NEFA


Mitocondria Tejido adiposo

Peroxisomas

-oxidacin

peroxisomal
Hgado Graso

NEFA
CPT

TG Estimulando la sntesis de VLDL


VLDL

Liver

-oxidacin

Estimulando la CO2-oxidacin Ketone Bodies mitocondrial

Activacin de la -oxidacin

Baja tasa de sntesis y secrecin de VLDL en el hgado de rumiantes Oxidacin es el medio mas importante para disminuir el exceso de cidos grasos del hgado L-Carnitina

La membrana interna de la mitocondria es impermeable a los cidos grasos


Carnitine

La Carnitina transporta los FA al interior de la mitocondria donde son quemados para producir energa (-oxidacin)

The Carnitine Shuffle

Activacin de la -oxidacin peroxisomal

Camino alternativo para oxidar FA cuando ocurre la extensa movilizacin de NEFA

Es inducida por la grasa de la dieta, inanicin, diabetes y algunos compuestos

PROLIFERADORES PEROXISOMALES

HEPAGEN
SUBSTANCIA ACTIVA:

cido fenoxi-alfa-isobutrico cido fenoxi-2-metil-2 propinico


CH3

O
O C C OH CH3

HEPAGEN

Hepagen acta ligando PPAR


(Receptor Activado por Proliferadores Peroxisomales tipo alfa)

Un receptor nuclear perteneciente a la familia PPAR Receptores que juegan un rol central en la coordinacin del balance energtico

Receptores Activados por Proliferadores Peroxisomales (PPARs)

3 isotipos principales:

PPAR, PPAR (or ), PPAR

Genes

Factores de Transcripcin

Una vez activados, los PPAR`s se ligan al ADN y regulan la transcripcin de los genes Los ligantes para los PPAR`s son los cidos grasos libres y los eicosanoides

Enzimas

Metabolismo

HEPAGEN: Mecanismo de Accin


Activados por Hepagen, el PPAR interacta con RXR y despues, ligandose a elementos Especficos de Respuesta (PPREs) regula la expresin de un conjunto de genes involucrados en el catabolismo de los cidos grasos
RXR: Retinoid X Receptor

PPAR

Un regulador central del metabolismo lipdico heptico


Control del transporte y consumo de los cidos grasos Activacin de cidos grasos de larga cadena en Acyl-CoA (Acyl-CoA sintetasa) Enzimas involucradas en la oxidacin Metabolismo de las Lipoprotenas

HEPAGEN
La nica droga especfica para el hgado graso disponible en veterinaria

Estimula la -oxidacin peroxisomal y mitocondrial Promueve el catabolismo de los cidos grasos Reduce la sntesis heptica de triglicridos Eleva el colesterol HDL (importante en la esteroidognesis y fertilidad)

HEPAGEN
Estimulante de la capacidad regenerativa del hgado
Increase in hepatic tissue weight (no. of times)
2.09 1.55 1.40 1.26 1.12 0.57 0.43 0.28 0.14 0.00

HEPAGEN Controls

Intoxicacin Amoniacal
Incrementando la capacidad detoxificante del hgado

Hgado graso Acidosis Cetosis Intoxicacines Enfermedades infecciosas

Disminucin de la capacidad de detoxificacin heptica

Raciones bajas en energa digestible Alto nitrgeno no proteico(urea) Exceso de protena degradable en dieta

Gluconeognesis a partir de aminocidos

Intoxicacin Amoniacal

La acumulacin de triglicridos en el hgado reducen la capacidad ureognica en mas de un 40%

Strang 1998

Intoxicacin amoniacal en el periparto

El amonaco en sangre se duplica cuando se incrementa la concentracin de TG en el hgado durante el periparto (Zhu 2000)
Las vacas en lactacin temprana a menudo consumen mas protena total y degradable que en el preparto

Toxicidad el amonaco

Afecta el metabolismo intermedio Disminuye la habilidad de los hepatocitos para sintetizar glucosa Incrementa la incidencia de desrdenes metablicos Reduce la produccin de leche Afecta vulos y embriones y reduce la performance reproductiva

Amonaco inhibe fuertemente la capacidad del hgado de sintetizar glucosa

(Overton 1999)

METABOLASE
Accin detoxificante sobre el amonaco

L-Ornithine L-Citrulline L-Arginine Aspartic acid Glutamic acid L-Carnitine

Detoxificacin heptica del amonaco


AMMONIA Citrulline UREA CYCLE Ornithine Arginine UREA La ureognesis tiene lugar en el hgado y es esencial para la detoxificacin del amonaco Aspartic acid

Detoxificacin extraheptica del amonaco


ASPARTIC ACID + AMMONIA

GLUTAMIC ACID + AMMONIA

ASPARAGINE AMMONIA
Excrecin renal

GLUTAMINE

Amonaco

UREA CYCLE

Asparagine Glutamine

Aspartic acid Glutamic acid

UREA

Amonaco

Orina

La administracin EV de Carnitina previene la hiperamoninemia en rumiantes


Changes in plasma ammonia in sheep following i.v. L-carnitine administration and oral urea load test

AMMONIA mol/L

Control
Carnitine

Chapa 1998

Time, minutes

Estrs Oxidativo
El ltimo desafo

ROS y radicales libres


Especies de Oxgeno Reactivo (ROS) son productos intermedios del metabolismo oxidativo

Estrs Oxidativo
Los ROS se generan mas rapidamente de lo que pueden ser neutralizados por los mecanismos antioxidantes

Origen de ROS
Continuamente producidos por las clulas y removidos por los sistemas antioxidantes de defensa
Produccin

de energa en la

mitocondria Algunas reacciones enzimticas Procesos de detoxificacin Respuesta inmune

Toxicidad por ROS


Alta predisposicin para interactuar con otras molculas Causan notable dao a las clulas y tejidos Los ROS son dainos bajo las llamadas condiciones estresantes Inflamaciones, Infecciones Estrs ambiental Vacas de alta produccin

Estrs oxidativo y Enfermedades Metablicas

Estrecha relacin entre estrs oxidativo y la recuperacin de enfermedades metablicas Los ROS afectan:
La funcin mitocondrial La respuesta inmune La perfusin tisular La actividad enzimtica El ADN Las membranas lipdicas

METABOLASE Actividad antioxidante

L-Carnitina

c. Tictico
Glicina

El c. Araquidnico y el estrs oxidativo

El c. Araquidnico juega un importante rol en la inflamacin

Membrane Phospholipids

PL

El c. Araquidnico juega un importante rol en la produccin PG LT de radicales libres va el sistema NADPH oxidasa Inflammation

NADPH Oxidase Oxidative stress

Efecto de la Carnitina sobre el metabolismo del c. Araquidnico


Membrane Phospholipids

PL

Carnitina reduce la disponibilidad de c.araquidnico y el estrs oxidativo


(Pignatelli 2003)

AA

PG LT
Inflammation

NADPH Oxidase Oxidative stress

cido Tictico o Lipoico

Pasando de disulfidrilo a disulfuro y viceversa ,ste es un eficiente sistema de xido reduccin

cido Tictico/Lipoico El antioxidante ideal

nico por su capacidad de actuar como antioxidante tanto en grasa como en agua Elimina la mayora de los ROS Es capaz de regenerar la Vit.C, Vit.E y el Glutatin Tiene accin quelante sobre metales

Glicina

Glicina, un simple aminocido no esencial, es un bien conocido inhibidor de la neurotransmisin, que acta va un canal de cloro Las clulas de Kupffer y otros macrfagos expresan un canal de cloro que la glicina activa El efecto inhibitorio de la glicina en stas clulas reduce la produccin de ROS y citoquinas

El rol antiesteatsico de los Proliferadotes Peroxisomales


Regulador especfico el metabolismo lipdico Promueve el catabolismo de los cidos Grasos Combate el Hgado Graso y los desrdenes metablicos asociados

Cundo tratar?
Metabolase & Hepagen

Indicaciones

Tratamiento preventivo al secado de las vacas

Desrdenes en el Periparto (Fiebre de leche, Cetosis, Desplazamiento de Abomaso, Retencin de Placenta, Mastitis)
Programas Mdicos de la vaca recin parida

Gracias
Estas diapositivas estn disponibles en el sitio www.metabolase.com