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PATOLOGIA BUCAL

Trabajo Final Granulomatosis de Wegener

Titular de Materia
MTRA. BEATRIZ ALDAPE BARRIOS

Cadena Gonzlez Jos Gustavo Gpo. 3013

Granulomatosis de Wegener

Definicin

Descubrimiento

Etiologa

Clnica

Diagnstico / Histopatologa

Tratamiento

Caso

Referencias

Definicin
La granulomatosis de Wegener es una enfermedad rara, sistmica, definida como una vasculitis necrosante generalizada de pronstico fatal si se deja sin tratamiento, que consiste en: a.- vasculitis granulomatosa necrosante de las vas respiratorias superiores e inferiores (90-95%); b.- glomerulonefritis necrosante focal; c.- vasculitis generalizada de vasos pequeos que puede afectar a cualquier rgano.

Desde comienzos de los aos 80 existe en Kiel un grupo de trabajo multidisciplinario, que posee ahora el panorama de mayor informacin sobre Granulomatosis de Wegener en Alemania. El grupo de trabajo ha sealado ante todo como nadie antes el curso bifsico:

La enfermedad comienza en cerca 1/3 de los casos con un estadio inicial sostenido durante muchos meses e incluso aos con manifestaciones locoregionales, sobre todo en el tracto areo superior. Esta fase estable de la enfermedad puede dar paso en forma impredecible al temido estadio de generalizacin, asociado a un curso de enfermedad fulminante con un muy mal Pronstico.

Principal

Clnica
Afeccin de tracto respiratorio inferior y superior y riones. Formas leves no-afeccin de riones. El curso de la enfermedad es indolente o rpidamente progresivo.

Sntomas constitucionales: fiebre, prdida de peso.


Anomalas de laboratorio inespecficas: leucocitosis, anemia normoctica normocrmica, trombocitosis, velocidad de eritrosedimentacin elevada

Vas areas superiores, odo y regin bucal:


Es la presentacin ms comn de GW. Ocurre en el 70% de los pacientes al inicio de la enfermedad. lceras bucales dolorosas (estomatitis ulcerativa), gingivitis hiperplsica, agrandamiento de partidas o glndulas submandibulares.

Otitis media serosa la cual se puede complicar con infeccin supurativa, las Manifestaciones externas incluyen: condritis del lbulo de la oreja y atrofia, otitis externa y granulomas de la membrana timpnica, tambin puede haber sordera sensoneural y raramente vrtigo. Enfermedad nasal, lceras, perforacin septal, sinusitis e infecciones por Staphylococcus aureus, pueden existir tambin H. influenzae, Estreptococo pneumoniae.
Obstruccin importante de la va area. La lesi n ms caracterstica es Estenosis subgltica la cual ocurre en el 16% de los pacientes, en pacientes peditricos y adolescentes esta manifestacin afecta hasta el48% de los pacientes.

Sx pulmonares
La afeccin pulmonar es uno de los hallazgos cardinalesde GW. Las manifestaciones pulmonares ocurren en 45% de los pacientes al momento de su presentacin y en 87% durante el curso de la enfermedad. Los sntomas ms comunes incluyen tos, hemoptisis y pleuritis. Los hallazgos radiolgicos ms comunes incluyen: infiltrados pulmonares y ndulos, los cuales son usualmente mltiples, bilaterales y siempre cavitados, pueden ir de milmetros a centmetros y tener bordes circunscritos o difusos. Las manifestaciones menos comunes incluyen: efusiones pleurales, hemorragia pulmonar difusa y ndulos linfticos hiliares o mediastinales.

Sx renales
La presencia o ausencia de enfermedad renal define los subgrupos de GW generalizada o limitada, respectivamente. La presencia de lesin renal demostrada por hallazgos patolgicos en biopsias ocurre en aproximadamente 11-18% de pacientes al inicio de la enfermedad y 77-85% durante el curso de la enfermedad. Una vez presente, la enfermedad renal puede progresar de glomerulonefritis leve asintomtica a glomerulonefritis fulminante en das a semanas resultando finalmente en fallo renal.

El sedimento urinario es una herramienta diagnstica, la presencia de cilindros de glbulos rojos alcanza un valor predictivo del 100% para glomerulonefritis

Sx oculares
Las lesiones oculares ocurren del 28-58% de los pacientes con GW. Cualquier compartimiento del ojo puede estar afectado: keratitis, conjuntivitis, escleritis, epiescleritis, obstruccin del conducto nasolagrimal, uvetis, pseudotumor retroorbital con proptosis, oclusin de los vasos de la retina y neuritis ptica.

Muchos de los sntomas oculares son inespecficos pero proptosis es un hallazgo de ayuda diagnstica y un signo de pobre pronstico para la visin.
Dolor y diplopa son los sntomas de pseudotumor retroorbital en GW

Sx cutneas
stas han sido reportadas en 40-50% de pacientes con GW y pueden ser parte de la presentacin inicial en 13-25% de pacientes. Las lesiones cutneas incluyen: lceras, prpura palpable, ndulos subcutneos, ppulas y vesculas. Se reportan muy raramente pioderma gangrenoso y fenmeno de Raynaud. La presencia de lesiones cutneas activas es un marcador para enfermedad sistmica activa.

Sx musculoesquelticas
stas ocurren en 30-50% de los pacientes en el momento de la presentacin de la enfermedad y en 60-70% durante el curso de la enfermedad. Puede haber artralgias y mialgias, enfermedad monoarticular, oligoartritis migratoria, poliartritis simtrica o asimtrica. Puede existir un test positivo para factor reumatoideo en 50-60% de pacientes. La artritis de GW generalmente es no erosiva y no deformante

Sx neurolgicas
El sntoma neurolgico ms comn es neuropata perifrica. La mononeuritis mltiple es el patrn clnico ms frecuente. Los nervios peroneal, tibial, lunar y mediano son los ms frecuentemente afectados. Los nervios craneales ms frecuentemente afectados son II, VI y VII. Eventos cerebrovaculares afectan al 4% de pacientes y pueden incluir infartos cerebrales, hematomas subdurales y hemorragia subaracnoidea. Otras presentaciones inusuales incluyen: arteritis temporal, sndrome de Horner, diabetes inspida central y paraparesis espstica. En los pacientes con estas manifestaciones deben de realizarse CT o MRI cerebrales para documentar la presencia de infartos, hemorragias, masas, engrosamiento menngeo difuso o lesiones periventriculares.

Sx cardiacas
La frecuencia de afeccin cardiaca vara de 6-12% de pacientes en algunas series clnicas y pueden alcanzarhasta el 30% en reportes de autopsias. La pericarditis es la manifestacin ms frecuentemente reportada, sin embargo se pueden presentar derrames pericrdicos asintomticos o dolor torxico asociado con friccin pericrdica al examen fsico. En pacientes con angina o infartos miocrdicos, el diagnstico diferencial debe incluir vasculitis coronaria. Pueden existir trastornos del ritmo relacionados a vasculitis que afecta los ndulos senoariculoventriculares, tejido granulomatoso dentro del sistema de conduccin, vasculitis coronaria con isquemia miocrdica o cardiomiopata congestiva dilatada asociada Principal

Descubrimiento
En 1931, Heinz Klinger describe el primer caso de la enfermedad que nos ocupa, considerndola como una forma de poliarteritis nodosa (PAN). En 1936 Friedrich Wegener, describi la triada: vasculitis necrotizante granulomatosa de los tractos respiratorios alto y bajo, vasculitis sistmica y glomerulonefritis necrotizante focal. En 1954, Jacob Godman et al., ampliaron estos conceptos en ms casos y depuraron mejor los aspectos patolgicos de la enfermedad5. Nuevas publicaciones van ampliando diversos aspectos clnico patolgicos de la GW.

Dr Friedrich Wegener.

Relato del Dr. Wegener


En 1934 disequ en Kiel mi primer caso de Granulomatosis, un camionero de 38 aos. Su enfermedad comenz con dolores maxilares; que posteriormente se desarroll en un resfro con formacin de costras, en cuyo curso se form en dos meses una nariz en silla de montar con insoportable fetidez. Lleg a la participacin de los senos paranasales y a la hipoacusia. Pronto se presentaron escalofros y signos de inflamacin renal, y seis meses despus del comienzo de la enfermedad lleg a la muerte por uremia. Este tpico curso de enfermedad comprendi los hallazgos de autopsia con la trada clsica. Diseccin: Granulomatosis tpica con trada completa. Cuando demostr este caso macroscpica y microscpicamente JORES y SCHULTZ solo dijeron "algo as no hemos visto nunca, esto es algo especial, que nosotros debemos tratar de inmediato". As fue como entonces, el nico caso especial fue generosamente cedido para su tratamiento y valoracin. No se conoca ningn equipo de trabajo (Teamwork), no se tema tampoco ningn plagio, solo a su propia presentacin, con todos los problemas de su procesamiento. All se empez con las microtcnicas numerossimas y costossimas investigaciones totalmente subvencionadas. Principal

Diagnstico
Desde 1985 disponemos junto a las observaciones clnicas y los hallazgos de biopsia de un tercer criterio diagnstico a travs del reconocimiento de los Anticuerpos anticitoplasmticos (ANCA). De significado clnico importante es que el ttulo de ANCA ha facilitado como parmetro asociado de actividad de la enfermedad el diagnstico clnico en las observaciones a largo plazo de los pacientes amenazados de por vida. Si bien las formas tempranas reconocidas por el grupo de Kiel como las de mejores posibilidades de control de los pacientes a travs del ANCA permiten hoy una terapia adecuada al estadio. Mientras en las formas amenazantes se presenta como antes el tratamiento agresivo, standard con Prednisolona y Ciclofosfamida, las formas tempranas parecen responder exitosamente a tratamientos con Cotrimoxazol como los propuestos por la Clnica Mayo.

Biometra hemtica: leucocitosis, anemia normoctica normocrmica, trombocitosis, eosinofilia > 30% en la presentacin inicial y elevacin de VSG (Velocidad de sedimentacin globular). Sedimento urinario: la presencia de cristales de glbulos rojos tiene un 100% de valor predictivo para GW. CT y MRI para evaluacin de senos paranasales, SNC y lesiones oculares. Expresin de MHC II (Major Histocompatibility Complex class II) en PMNs: puede ser un marcador diagnstico para actividad de la enfermedad. Niveles circulantes elevados de: sIL-2r (Receptor de interleucina-2 soluble), sCD4, sCD8 y VWF: Ag, los cuales indican activacin de clulas T y clulas endoteliales. Factor reumatoideo: ttulos bajos en el 60% de pacientes. ANA (Anticuerpos antinucleares) y crioglobulinas: usualmente negativos.

El diagnstico se basa en la historia clnica y los hallazgos histopatolgicos. Desde la introduccin de los anticuerpos contra el citoplasma del neutrfilo ( ANCA ), se ha facilitado el diagnstico en estadios iniciales. pero no debe sustituir a la histologa en el diagnstico de la enfermedad, porque hay falsos positivos (infecciones, neoplasias). Es tpica la gran elevacin de la VSG.

Los anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA) van dirigidos contra antgenos localizados en los lisosomas de los monocitos y los grnulos de los neutrfilos. Mediante inmunofluorescencia indirecta, se ponen de manifiesto dos patrones: el citoplasmtico (c-ANCA) y el perinuclear (p-ANCA). Por ELISA, se demuestran dos especificidades antignicas: antimileloperoxidasa (MPOANCA)y antiproteinasa 3 (PR3-ANCA). En pacientes con vasculitis, aproximadamente el 90% de los c-ANCA son PR3-ANCA, y aproximadamente el 90% de los p-ANCA son MPO-ANCA. En la granulomatosis de Wegener, la determinacin de PR3-ANCA es positiva en el 95% de los pacientes con enfermedad activa generalizada y en el 70% de los que presentan enfermedad activa limitada. Su importancia en el seguimiento de la actividad de estos pacientes se halla cuestionada

Histopatologa
Los hallazgos caractersticos de GW son: 1. 2. 3. Formacin de granulomas que contienenclulas gigantes multinucleares y epitelioides de localizacin intra y/o extravascular. Vasculitis de arterias pequeas, arteriolas, capilares y venas. Necrosis de lesiones inflamatorias.

Estos elementos pueden presentarse aislados o combinados entre ellos, segn el territorio anatmico afectado. En el rion, la lesin tpica, aunque inespecfica, es una glomerulonefritis necrosante segmentaria, en la que se observa formacin de semilunas y, raras veces, depsitos de inmunoglobulinas o complemento. En menos del 10% de los casos se identifican vasculitis y/o granulomas en la biopsia renal. Principal

Etiologa
An se ignora. Predisposicin gentica: Genes localizados en el cromosoma 6, HLA-DR1, DQ1, HLA-DQw7, HLA-B8 y DR2. Agentes infecciosos: citomegalovirus, herpes simple. 1985: asociacin entre c-ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibodies) y GW principalmente antiPR3 (antiprote n serasa-3), stos son altamente especficos para granulomatosis de Wegener (GW) (97%) principalmente en la forma activa generalizada de la enfermedad. En la actualidad se acepta que el sistema inmunitario participa en su patogenia. Se considera que un factor importante para desencadenar la enfermedad es la exposicin del px a una estimulacin antignica extraa que puede alcanzar el conducto respiratorio por va inhalatoria y/o antgenos propios localizados en las vas respiratorias.

Durante la activacin de los PMN y monocitos existe una translocacin de PR-3 del compartimiento intracelular a la superficie celular en donde es accesible para los anticuerpos circulantes. Adems ANCA incrementa la activacin de neutrfilos, la degranulacin y el estallido respiratorio, y la adherencia y el dao de las clulas endoteliales.

Principal

Tratamiento
Para el manejo adecuado de GW, debe de establecerse el diagnstico sin retraso, reconocer la variabilidad del curso clnico y severidad y un monitoreo adecuado de la enfermedad. La decisin teraputica se basa en la actividad de la enfermedad.

Glucocorticoides Son comnmente usados en combinacin con agentes citotxicos. Inicio altas dosis hasta que la actividad de la enfermedad sea abatida. Bolos de metilprednisolona al inicio de la terapia (1 g diariamente por tres das) Ciclofosfamida Combinacin de ciclofosfamida oral y glucocorticoides es la teraputica estndar para GW. Dosis: 3-5 mg/kg/da durante tres a cuatro das y posteriormente ser reducido a dosis convencionales. El tratamiento es durante un ao despus de que el paciente alcanza la remisin completa.

Metotrexato El uso de ciclofosfamida y glucocorticoides para induccin de la remisin y metrotexate para el mantenimiento de la remisin ha resultado efectivo, el tiempo medio de remisin es tres meses y el tiempo medio para la descontinuacin de glucocorticoides es de ocho meses. Trimetoprim sulfametoxasol Ha sido efectiva en combinacin con agentes citotxicos y glucocorticoides. Inmunoglobulina intravenosa 400 mg/kg/da durante cinco das. Se han utilizado altas dosis (2 g/kg) durante cinco das, y se ha demostrado una reduccin de los anticuerpos circulantes. (1-6 cursos).

Principal

Caso clnico
Paciente caucsica de sexo femenino, 55 aos de edad, que presenta un historial de hinchazn gingival progresiva con evolucin de dos meses, sin manifestaciones de otro padecimiento. La px refiere adicionalmente a los signos bucales ocasional rash cutneo y ampollas. El examen clnico revel eritema generalizado e hinchazn gingival, as como erosiones sin patrn en pecho y brazos.

Histopatologa
Se realiza biopsia del tejido gingival, mostrando la misma granulomatosis con necrosis vascular. cido rpido, PAS, manchas de plata son negativas.

Rango SED elevado a 42mm/hr (Rango normal 0-20)

Diagnstico
Estado inicial de Granulomatosis de Wegener.
Granulomatosis de Wegener superficial (Tipo piel y mucosas).

Evolucin a cuatro semanas despus del Tx con Esteroides tpicos

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Referencias
Rev cubana med v.40 n.3 Ciudad de la Habana jul.-set. 2001 Alergia, asma e inmunologa peditricas. Vol. 9, Nm. 5 Septiembre-Octubre 2000 pp 174-179 http://www.sinfomed.org.ar/Mains/publicaciones/wegene2.htm

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