Bases Moleculares Cancer

Introduccin
- Algunos Nmeros: *Numero de cel. En el cuerpo humano? *Humanas? *75 a 100 000 000 000 000 *Cuantas Mueren x seg.? *40 000 000 000 000 *200 000 3 000 000 x seg.

Epitelio del intestino Epidermis Cels. Madre hematopoyeticas

Poblacin renovable (cel. Labil)

Poblacin estable (cel. Quiescente)

Clulas hepticas Fibroblastos

Poblacin esttica (cel. Permanente)

Neuronas

Clasificacin/ capacidad de proliferar

1. Dao gentico no letal. 2. Expansin clonal de una sola clula con dao. 3. Dao sobre genes reguladores normales.
Protooncogenes, genes supresores de tumores, genes que regulan la apoptosis y genes implicados en la reparacin del DNA.

4. Carcinogenia resulta de acumulacin de mutaciones mltiples.

Neoplasia maligna :cncer Neoplasia benigna

Tumor :expansin clonal de una nica clula progenitora que a sufrido el dao gentico

Monoclonales

1.Protooncogenes reguladores del crecimiento

Dianas 2.Genes supresores de crecimiento tumoral principales del dao gentico

3.Genes que regulan la muerte celular programada

4.Genes implicados en la reparacin del DNA

2
Inhibidores de la apoptosis: BCL-X, BCL-2 Inductores de la apoptosis: BAX. BAD.

Inductores

Inhibidores

3
Y BRCA-2 H-HMS2, H-PMS1,H-PMS2 H-HLM1
BRCA-1

CIP-KIT INK/ARF

P21, P27, P57 P16INK4a P14ARF

El p21 se une con CDK y no deja iniciar al CC. P57 compite con ciclina E, el ciclo celular se interrumpe. P57

G2 S G1 G0 M

 Clulas que han tenido diferenciacin terminal, se quedan en G0 y ya no entran al ciclo celular.

Clulas que se quedan en G0 pero al ser estimuladas vuelven a entrar al ciclo celular y se dividen.

Procesos que conducen a una clula de una fase del ciclo celular a la siguiente.

Funcin
Activar a las CDK.

Se sintetizan
En fases especficas del ciclo celular

Aparecen en el ciclo celular..

Ciclinas D, E, A y B.

CICLINA D/CDK4

CICLINA E/CDK2

CICLINA A/CDK2

CICLINA B/CDK 1

Presencia.
Fase G1 y desaparece en fase S.

Ciclina D.
En la fase G1 se une con CDK 4.

Funcin de este complejo.

Fosforila a la protena RB.

EN LA FASE M, RB SE HIPOFOSFORILA.

Progresin hasta la fase S.

COMPLEJO CICLINA E-CDK 2.

Transicin G2-M.
COMPLEJO CICLINA A-CDK2.

Complejo CICLINA B- CDK 1.

Ruptura de la membrana nuclear. Iniciacin de la mitosis.

INHIBIDORES DE LAS CDK.

DOS FAMILIAS. CIP/KIP Inactivan Complejos. INK4/ARF

FAMILIA INK4a/ARF.

FAMILIA CIP/KIP

p16 INK4A
Compite con Ciclina D. Detencin del ciclo en q fase?

p14 ARF

p53

G2
PUNTO SIN RETORNO.

ADN BIEN REPLICADO. PUEDES INICIAR MITOSIS.

S
p21

M G1

p53

IMPIDE LA REPLICACIN DE LAS CLULAS CON DEFECTOS EN EL ADN.

RB

E/CDK2

B/CDK1 D/CDK4

A/CDK2
INICIA EL CICLO CELULAR!!!

R B

Retinoblastoma Se fragmenta E2F HIPOFOSFORILADO y forma la Ciclina Fosforila E y A E2F/DP1/RB

PROTONCOGENES.
Reguladores fisiolgicos normales de la proliferacin y diferenciacin celular.

ONCOGENES.
Genes que facilitan el crecimiento celular autnomo en las cels. Malignas.

I. Autosuficiencia en las seales del crecimiento

III. Evasin de la apoptosis

II. Falta de sensibilidad a las seales inhibidoras del crecimiento

IV. Defectos en la reparacin del DNA

VI. Angiognesis mantenida

VII. Capacidad de invadir y metastatizar V. Potencial replicativo ilimitado

Oncogenes

Protooncogenes

Oncoprotenas
Caracterstica: Proliferacin sin seales que la desencadenen

1
PROMOTOR DEL CRECIMIENTO Sus protenas pueden funcionar como: Factores de Crecimiento Receptores de Membrana Factores de Transcripcin Segundos mensajeros

Bases Moleculares Cncer

Control de la Proliferacin
Factores de Crecimiento Receptores de Membrana Membrana Celular

Citoplasma

Vas de Transduccin Factores de Transcripcin convierte el contacto fsico con una determinada sustancia en una reaccin enzimtica. 2dos- Mensajeros C-MYC C-JUN C-FOS

Transduccin de seales: K-RAS,H-RAS, BCATENINA

Ncleo Factores de Transcripcin/Genes

MECANISMO DE ACCIN

FUNCIONES.

ESTIMULAN LA PROLIFERACIN Y DIFERENCIACIN CELULAR. ANGIOGNESIS.

FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDRMICO.

EGF. MITOGENO PARA FIBROBLASTOS, HEPATOCITOS Y CELS. EPITELIALES.

FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMADOR ALFA.

TGF . PROLIFERACIN DE CELS. EPITELIALES. TRANSFORMACIN DE CELS. NORMALES A MALIGNAS.

COMPARTEN UN MISMO RECEPTOR.

ERB B2 O HER-2/Neu.

FACTOR DE CRECIMIENTO HEPATOCITARIO.

HGF. MITGENO PARA HEPATOCITOS Y CELS. EPITELIALES. SU RECEPTOR ES CODIFICADO POR EL PROTOONCOGEN c-MET.

FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR. FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE LAS PLAQUETAS.

VEGF. ANGIOGNICO Y VASCULOGNICO.

PDGF. MIGRACIN DE FIBROBLASTOS, LEIOMIOCITOS Y MONOCITOS. FIBROGENESIS HEPTICA.

FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS.

ANGIOGNESIS. CICATRIZACIN. DESARROLLO MUSCULO ESQUELETICO Y MADURACIN PULMONAR. HEMATOPOYTICO.

CITOCINAS.

INFLAMACIN.

Bases Moleculares Cncer

Control de la Proliferacin

Receptores de Membrana *Que son? *Cmo funcionan? *Tipos

1.- Con actividad Intrinseca Tirosin Cinasa 2.- Sin actividad Intrinseca Tirosin Cinasa 3.- De 7 tramos transmembrana 4.- Receptores para hormonas esteroideas

Bases Moleculares Cncer

Control de la Proliferacin
Receptores de Membrana 1.- Con Actividad Intrinseca Tirosin Cinasa

Para que Factores? - F. Crecimiento Epidrmico - F. Crecimiento Transformador - F. Crecimiento Endotelio -Vascular - Insulina

Va MAP

Forma Activa RAS-GTP

Bases Moleculares Cncer

Control de la Proliferacin
Receptores de Membrana 2.- Sin Actividad Intrinseca Tirosin Cinasa

Para que Factores? - Citocinas - Interleucinas - Interferon - Eritropoyetina - H. Crecimiento

Va JAK/STAT

STAT

Ciclo Celular

Bases Moleculares Cncer

Control de la Proliferacin
Receptores de Membrana 3.- De 7 receptores Transmembrana

Para que Factores? - Vasopresina - Serotonina - Adrenalina - Glucagon - H. Tiroideas

Proteinas G

AMPc

Ciclo Celular

Bases Moleculares Cncer

Control de la Proliferacin
Receptores de Membrana 4.- Receptores para Hormonas Esteroideas

Para que Factores? - H. Esteroideas 2dos. Mensajeros

Ciclo Celular

Bases Moleculares Cncer

Control de la Proliferacin

FUNCION NORMAL DEL PROTO ONCOGEN RAS

ESTIMULO POR FACTOR DE CRECIMIENTO

RAS ACTIVADO POR LA VA DEL ATP

MAP CINASA

TRANSCRIPCIN EN EL NCLEO Y PROGRESIN DEL CICLO CELULAR.

MODULAN LA TRANSCRIPCIN DE GENES.

REGULAN LA PROLIFERACIN CELULAR.

c-MYC

c-JUN

c-FOS

Su objetivo es que al replicarse el ADN la clula se divida.

Sus productos, son protenas que frenan la proliferacin tumoral.

Se encuentra en 2 estados
Hipofosforilado(Activo) e Hiperfosforilado(Inactivo).

13q14

Polica Molecular
Impide la propagacin de clulas geneticamente daadas.

Frustra la transformacin neoplsica mediante 3 mecanismos:

x Activacin de la deteccin transitoria del ciclo celular Quiescencia x Induccin de una detencin permanente del ciclo celular Senescencia x Desencadenamiento de la muerte celular programada Apoptosis

53
Donde esta su residencia???? Cromosoma 17p13 Vida Media 20 min

Detiene el ciclo celular al activar y actuar con P21. Reparador de ADN Control de Apoptosis MD/M2 degrada a P53 P14ARF protege a P53 G1-S

GENES REGULADORES DE LA APOPTOSIS

BCL-2

P53

BAX

MSH 2
GENES REPARADORES DE ADN

MLH 1
BRCA-1 BRCA-2

Por qu es importante? Cules son sus propsitos?

Suministro de oxgeno y nutrientes. Produccin de factores de crecimiento. Al tener su propia vasculatura

MECANISMOS.
Vasos pre-existentes. Clulas endoteliales y macrofgos. x Factores de Crecimiento.
x VEFG. x FGF.