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La Medicina Personalizada

Juan J Gomez-Reino Jefe de Servicio de Reumatologia Profesor Titular de Medicina Hospital Clnico Universitario Universidad de Santiago de Compostela

El proyecto genoma
1993 2003 secuenciacion de todo el genoma

carrera de Celera contra NIH Los retos: registrar los genes


Descubrir su funcin Analizar las interacciones Estudiar las relaciones

La primera lectura del genoma humano cost >80 millones

Porque estamos dispuestos a pagar tanto dinero?

Las diferencias en el genoma de todos ellos es <0.1%

La antigua gentica
Se refera a enfermedades que: Haba un cromosoma extra o faltaba un cromosoma o una parte del cromosoma
Sindrome de Down, Sindrome de Turner, Sindrome del cri-du-chat

Habia una mutacin en un nico gen


Fibrosis quistica, Sindrome de Marfan, fenilcetonuria

La antigua gentica
Investigacion tradicional

Intuicin

Hipotesis

Verificacion

Realizada a traves de una hipotesis


Se sospecha que un gen pude participar en una enfermedad Se analiza su funcion en los tejidos relevantes

Primero se hace una hipotesis y despues se mide

La antigua gentica
Esta enfermedades
Importantes a nivel personal y familiar pero Son muy raras La gentica juega un papel minimo en el tratamiento El cuidado fundamental es el consejo gentico

 9 de las 10 causas mas importantes de muerte en USA tienen un componente gnetico


? 1. Enfermedades cardiacas 2. Cancer 3. Accidentes cardiovasculares cerebrales 4. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica 5. Accidentes 6. Gripe y neumonias 7. Diabetes 8. Suicidio 9. Enfermedades renales 10. Enfermedades hepticas

No solo el genoma determina la salud


Enfermedad de Huntington Esquizofrenia Genes Ambiente

Artritis Reumatoide Niveles de HDL 0% 20% 40% 60% 80% 100%

No solo un gen determina la salud


a1, b1, c1 Gene 1 a5, b5, c5 Gen 5 Gen 2 a2, b2, c2

a4, b4, c4

Gen 4 Ambiente

a3, b3, c3 Gen 3

Las diferencias en la produccin de un mismo fenotipo (enfermedad)

Genes a, b, c.Mecanismo A

Genes d, e, f.Mecanismo B

Sinovitis

Artritis Reumatoide

Genes g, h, i.Mecanismo C

Las diferencias en la produccin de un mismo fenotipo (enfermedad)


Artritis Reumatoide
GENES

Respuesta a los medicamentos

Remision o curacin

Comorbilidad

Las diferencias en la produccin de un mismo fenotipo (enfermedad)

Genes a, b, c.Mecanismo A

Genes d, e, f.Mecanismo B

Sinovitis

Artritis Reumatoide

Genes g, h, i.Mecanismo C

Que es un gen?
Un trozo de DNA que regula la produccin de RNA
DNA RNA(s) Proteina(s)

GENE

Transcripcin / traslacin

FUNCION (es)

regulador

codificante

espaciador

1 Gen -> 1 o mas funciones


DNA RNA(s)
Transcripcin / translacin

Protena(s)
de 2 a 5

expresin gnica GEN


2-5 FUNCIONES

30 000 genes?

~ 150 000 funciones

Adaptada de UNIFR Rusconi 2002

El gen(OMA) y otros miembros de la saga de las 'omicas'


TCACCATGCGT

TTTAGAACAGGT

Genomica estructural GTA ACGGATCAAAA


Genomica Funcional (transcriptomica) Genomica Funcional (Proteomica)

CCTA

Funcionomica Morfonomica
UNIFR Rusconi 2002

mas ???

glicomica? metabolomica lipidomica

Organismo -> mas de 105 funciones controladas por unos 30 000 genes
2m 2 mm 0.2mm

0.02mm 0.001mm DNA RNA Proteina

UNIFR Rusconi 2002

Los genes y las enfermedades


Estudiar el genoma (30 000) e investigar su asociacin con la enfermedad Estudiar la expresin de los genes en los tejidos enfermos

La contribucin de la genmica/protemica al estudio de la artritis reumatoide

GENOMICA FUNCIONAL
TRANSCRIPT. PROTEOMA FUNCIN

GENOMICA ESTRUCTURAL
GENOMA

FARMACOGENOMICA

APLICACIN CLINICA

DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

Investigacin en genmica
gran capacidad de analisis

Datos

Analisis

Hypotesis

Investigacin generada por los datos, sin sesgos, Primero medir, luego hacer la hipotesis IMPOSIBLE (demasiados datos) Decenas de miles de genes

Investigacin en genmica

Gran capacidad de screening


Datos

Gran capacidad de analisis


Hipotesis generada por inteligencia artificial Hipotesis

Interpretacion

El desarrollo de las nuevos medicamentos Una de las utilidades de la genmica


Genoma 30,000 Genes diana
Screening medicamento seleccion Descubrimiento genes relevantes Descubrimiento medicamento Desarrollo medicamento Mil millones$ 10 aos

preclinica
Ensayo clinico

Fase I

Fase II

Fase III

Fase IV

medicamento

Diferentes genes diferentes medicamentos: Seleccin del medicamento

Las diferencias en la produccin de un mismo fenotipo (enfermedad)


Artritis Reumatoide
GENES

Respuesta a los medicamentos

Remision o curacin

Comorbilidad

La farmacologia
variante efectos adversos (farmacocinetica) efecto terapeutico (farmacodinamia) Efectos

variante

dosis bueno aceptable inaceptable

La farmacocintica o que hace mi cuerpo con el medicamento La farmacodinamia o que hace el medicamento con mi cuerpo

farmacocinetica

farmacodinamia

Acontecimientos adversos en pacientes tratados con medicamentos


Estimacin en pacientes ingresados (1994):
Serios: 6.7% (2.2 millones) Fatales: 0.3% (106,000) (Lazarou et al. JAMA 1998)

De los 27 medicamentos citados en la mayora de los estudios que se refieren a acontecimientos adversos:
59% estan metabolizados por un enzima con una variante
allelica que metaboliza lentamente (Phillips et al. JAMA 2001)

Las diferencias en la produccin de la respuesta a los medicamentos


variante efectos adversos efecto terapeutico (eficacia) Efectos

variante

dosis bueno aceptable inaceptable

Farmacogenomica
El uso de la secuenciacin de DNA para predecir la respuesta a un medicamento
Personalizar los medicamentos Producir menos acontecimientos adversos

Farmacogentica y Farmacogenmica Definiciones sencillas


Farmacogentica
Variaciones individuales en el metabolismo y distribucion de un medicamento controlado por los genes

Farmacogenmica
Farmacogenetica + variacin individual en la respuesta a un medicamento

El estudio de los factores genicos que determinan la eficacia y la toxicidad de un medicamento

La farmacogenmica precedera al uso de la genmica en otros campos de la medicina


La relacin entre el genotipo y el fenotipo es facil de detectar. La variacin gentica es con frecuencia causada por un solo gen o un numero limitado de genes bien estudiados. Enzimas que metabolizan los medicamentos Dianas teraputicas Los encimas que metabolizan los medicamentos son mas variables que los otros genes. La experimentacin es posible. La toxicidad puede tener implicaciones medico-legales.

Incentivos econmicos para la farmacogenmica


Industria farmaceutica
Farmacogenomica => segmentacin del mercado, pero: Ensayos clnicos mas faciles de realizar. Se podran recuperar algunos medicamentos.

La industria relacionada con el diagnstico mdico


Desarrollo de nuevos tests

Los sistemas de salud


Aumento del coste eficacia:
Disminucin de la toxicidad Aumento de la eficacia Menor uso de medicamentos

Lo que permitir la farmacogenmica


Medicamentos individualizados basados en su eficacia y seguridad segun genotipo Reutilizacion de medicamentos rechazados por sus efectos adversos Nuevos medicamentos para los diferentes subtipos de enfermedades

Preocupaciones ticas sobre Farmacogenomica y Medicina individualizada


Generara mas medicamentos huerfanos y genotipos huerfanos
Los medicamentos se dirigiran la los genotipos mas frecuentes Los medicamentos se dirigiran a las enfermedades mas faciles de tratar. Los medicamentos se dirigiran los los genotipos mas adinerados

Intimidad gentica
Estratificacion de las poblaciones por su genotipo Discrimacin contra individuos y discrimacion contra grupos

Un modelo de medicina individualizada


Informacin individual
Genoma Transcriptoma Proteoma Metaboloma Historia clinica Kit del experto

Analisis en tiempo real

El paciente visita al medico

Mejor diagnostico y tratamiento