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Se clasifican, segn su origen, en: FARMACOCINTICAS: interferencia en los procesos de Absorcin, Distribucin, Metabolismo o Excrecin del frmaco FARMACODINMICAS: ocurrencia de Potenciacin (Sinergia) o Antagonismo de los efectos del frmaco
- Asociaciones mltiples. Ej: amitriptilina + trihexifenidilo digoxina + furosemida - Varios mdicos. Ej: antihistamnico + ansioltico - Medicamentos de venta libre. Ej: anticidos, analgsicos descongestivos, laxantes - Incumplimiento del paciente. - Hbitos del paciente: alcohol, tabaquismo, dieta
Interacciones beneficiosas:
- Ej: probenecid + antibiticos levodopa + carbidopa + tioridazina
Frmaco gaseoso
Tejido adiposo (acumulacin)
Sangre
Tejido efector (unin con el receptor)
Espiracin
Pulmn
Tejido perifrico
Inspiracin
Frmaco
(metabolismo)
Frmaco y metabolito
Hgado (metabolismo)
Rin
Excrecin urinaria
Bilis
Absorcin: Es el pasaje del frmaco desde el sitio de administracin hacia el plasma Biodisponibilidad (F%): Es la fraccin del frmaco que alcanza el plasma respecto de la administrada Factores que afectan la absorcin: Del frmaco: solubilidad, disolucin, propiedades cido-base Del tejido: superficie e irrigacin
Por Absorcin:
Son aquellas en las cuales un frmaco disminuye la biodisponibilidad del otro por interferir en su solubilidad en la luz gastrointestinal y por ende en su absorcin
- anticidos (c/Mg2+, Al3+) o sales Fe2+ interfieren c/antibiticos (>azitro- y eritromicina, isoniazida, nor- y ciprofloxacina), con T4, propranolol, corticoides, aledronato colestiramina adsorbe a digoxina, warfarina, fenitona, estatinas, tiazidas, corticoides, estrgenos
- procinticos interfieren c/digital, BZD anticolinrgicos demoran a levodopa Laxantes reducen la absorcin de otros frmacos
Los alimentos reducen la absorcin por formacin de complejos de: Sales de Fe, T4, digoxina, alendronato y risedronato Quinolonas, tetraciclinas, macrlidos Las comidas grasas aumentan la absorcin de: griseofulvina, albendazol, vit. D El alimento reduce el metabolismo de 1er paso de: propranolol, metoprolol y sinvastatina Y aumenta el metabolismo de: teofilina
Los alimentos reducen la absorcin de: Estatinas (salvado y pectinas) Indinavir y zidovudina (grasas) y didanosina Valproico, ampicilina, bisacodilo (lcteos), clorfeniramina, fenobarbital, 5-FU, isoniazida, Evitar cietos alimentos: Pomelo (ciclosporina, amlodipina y ACa) Ctricos (amilorida, desipramina, ADT) Caf, t (haloperidol)
Las comidas aumentan la absorcin de: amitriptilina, carbamazepina (grasas), ciclosporina (naranjas, leche o chocolate), claritromicina, cloroquina, flutamida, gabapentina (protenas), itraconazol, Li, tramadol, nitrofurantona, vit. A, B y D Los fitoesteroles de la soja: antagonizan a tamoxifeno Reducen metabolismo de clozapina, celecoxib
Evitar porque aumenta el metabolismo: Coles, palta o vegetales c/ vit. K (reduce [warfarina y acenocumarol]) Ajo (reduce concentracin de SAQ, IND, RIT)
No se automedique
Se fijan reversiblemente por unin a albmina plasmtica O por unin a glicoprotena plasmtica Y se acumulan por unin a tejidos
Por distribucin:
Por competencia con la unin a albmina pl.: salicilatos, AINES, sulfas, BZD potencian los efectos de sulfonilureas, fibratos, metotrexato, acenocumarol, warfarina, clopidogrel, cilostazol, valproico, fenitona, barbitricos, ciclosporina Por competencia con unin a glicoproteina: carbamacepina y propranolol se potencian entre s Por competencia en unin a tejidos: quinidina o diltiazem potencian el efecto de digital
Figura 3. Actividades mayores de detoxificacin en el metabolismo de frmacos. Reimpreso de Iarovici (1997) con permiso.11
CYP 1A2
Clozapina Imipramina Cafeina Acetaminofen Fenacetina
CYP 3A4/3A5
Amitriptilina Carbamazepina Claritromicina Cilcosporina Lignocaina Midazolam Nifedipino Paroxetina Terfenadina
CYP 2E1
Clorzoxazona Enflurano Halotano
CYP 2C19
Diazepam Citalopram Omeprazol Proguaril
CYP 2D6
Amitriptilina Codena Haloperidol Imipramina Metoprolol Nortriptilina Ondansetron Propafenona
CYP 2C9
Diclofenaco Ibuprofeno Losartan Fenitoina Tolbutamida
F <<100%
F 100%
Por metabolismo:
Por induccin del citocromo P450 3A4, 2C9, 2D6: fenobarbital, carbamazepina, oxCBZP, fenitona, primidona, rifampicina, griseofulvina, hiprico, dexametasona, prednisona, alcohol crnico, tabaco reducen el efecto de: estrgenos, ACO, digital, ADT, IRSS, BZD, propranolol, corticoides, teofilina, vit.D, fibratos, AINES, sulfonilureas, anticoag. orales, propoxifeno, SAQ, RIT, losartn, DHP, amiodarona, ciclosporina, tamoxifeno
Por metabolismo: Inhibidores del citocromo P450 3A4 (30% metab. Hepat. Y 60% intest):
ketoconazol, fluconazol, itraconazol, eritromicina y claritromicina, norfloxacina y ciprofloxacina, jugo de toronja, cloranfenicol, estrgenos, sulfas, EtOH agudo, SAQ, RIT, gestodeno, fluvoxamina, nefazodona, fluoxetina, sertralina, verapamil, diltiazem potencian el efecto de: anticoag. orales, BZD, fenitona, ciclosporina, verapamil/DHP, cisaprida, pimozida, citalopram, olanzapina, antiH1, estatinas (excepto pravastatina y fluvastatina), tamoxifeno, RIT, SAQ
La inhibicin del CYP3A4 puede provocar riesgo de toxicidad de: Sinvastatina y atorvastatina Ciclosporina y tacrolimus Dihidropiridinas Benzodiazepinas y buspirona Carbamazepina Jugo de toronja induce el metabolismo de CYP1A2 y reduce [losartn]
Fluconazol inhibe la formacin del metabolito activo de losartn por CYP2C9 (< actividad)
potencian el efecto de: clozapina, teofilina, cafena antidepresivos tricclicos, antipsicticos, paracetamol, propranolol, verapamil
Fluconazol inhibe la formacin del metabolito activo de losartn por CYP2C9 (< actividad)
Excrecin de frmacos: Renal: FG y Secrecin va transportadores de secrecin de aniones o cationes Biliar: En ciclo entero-heptico En intestino y rin: Va glicoprotena P (P-GP)
Por excrecin:
En filtracin glomerular: - teofilina aumenta la FG de Litio, disminuyendo su Ef. - los vasodilatadores aumentan la FG de fluconazol, y las tiazidas la disminuyen
En ciclo entero-heptico:
los antibiticos reducen la hidrlisis del conjugado de estrgeno, impidiendo la reabsorcin en el ciclo EH y reducen la efectividad de ACO
POSOLOGIA DEMASIADO ALTA por INTERACCION FARMACOLOGICA Hipoglucemia en paciente diabtico tratado con clorpropamida que toma salicilatos para artritis. Hemorragia en paciente anticoagulado con acenocumarol que toma eritromicina durante 7 das. Toxicidad renal en paciente tratado con metotrexato crnico que toma alta dosis de aspirina durante 1 mes.
paciente con terapia de reemplazo estrognica que toma griseofulvina durante 3 meses dosis usual de propranolol en un fumador ACO en paciente epilptica tratada con carbamazepina
Interaccin frmaco-alimento: paciente que toma azitromicina durante 3 noches junto con la cena paciente que toma norfloxacina junto con magaldrato paciente que toma sucralfato junto con bicarbonato
Se producen cuando hay una interferencia entre los mecanismos de accin de los frmacos. Los frmacos pueden comportarse como: - antagonistas si sus mecanismos llevan a efectos opuestos. Los antagonismos pueden ser de diversas clases - sinergistas si sus mecanismos se suman o potencian en el efecto final
Diurticos: con BB, IECA y ARAII BB: con diurtico a dosis bajas (1 opcin), con DHP (el BB contrarresta la taquicardia refleja y sus mecanismos son complementarios: buen efecto aditivo) BB + IECA: parte de sus mecanismos se solapan (< eje RAA), pero se produce efecto aditivo. BB + ARAII: dem DHP con BB (mecanismos de accin aditivos y sus efectos secundarios se contrarrestan entre s) ACa CS: con un IECA y probab. un ARA II (por los riesgos de la asociacin con el BB). ACa DHP con IECA (y quiz con un ARA II) es tambin factible y eficaz. La asociacin de cualquier ACa con diurticos es controvertida IECA- diurtico a dosis bajas es muy sinergstico, controla 80% IECA con DHP, sinergismo
De antihipertensivos:
disminucin del efecto antihipertensivo por AINES, estrgenos y corticoides
Gstrico y renal
De antihipertensivos:
potenciacin del efecto antihipertensivo por ADT, mirtazapina, fenotiazinas, BZD, fenobarbital, diurticos, hierbas medicinales diurticas disminucin del efecto antihipertensivo por descongestivos, anfetaminas, efedrina, IMAOs, ergotamina, venlafaxina, estrgenos Riesgo de pico hipertensivo por altas dosis o superposicin del uso de propranolol con metildopa o clonidina
Menor absorcin por colestiramina, pectinas, carbn, fibras laxantes o sulfas, anticidos y sucralfato (alejar las tomas) Aumento de C plasmtica por: amiodarona, verapamil y diltiazem, espironolactona (inhiben a la PGP), propafenona Posible aumento de C plasmtica por: antibiticos (eritromicina, neomicina) por < Eubacterium lentum inactiva Riesgo de toxicidad por: diurticos, indometacina, corticoides, agonistas beta-2 Riesgo de bloqueo cardaco por: beta-bloqueantes, A-Ca, sales de Mg parenterales
Embotamiento inicial (astenia, torpeza, <alerta, somnolencia) genera tolerancia Viraje del estado de nimo a mana (1-10%) Sedacin diurna (tolerancia a 7-14 das) por bloqueo H1, M y E Mejora del sueo: <despertares, >fase 4 no-REM No deben usarse en insomnio no asociado a depresin Falta de memoria (lacunar) y confusin por anti-M Reduccin del umbral convulsivo (>amoxapina> amitript> imipramina>nortriptilina) Temblor fino en miembros superiores (< que en antag D2) Hipotensin (anti-E), taquicardia, riesgo de arritmias Xerostoma, sabor metlico, <vaciado gstrico y reflujo, constipacin, nuseas, vmitos, disfagia Visin borrosa, midriasis (riesgo en glaucoma), sequedad bronquial, cambios sudoracin, sofocones Retencin urinaria en >60 aos y nios, <lbido e impotencia (anti-E) Aumento de peso (anti-E y anti-H)
Efectos adversos:
Estimulante del SNC: inquietud, ansiedad, insomnio Viraje del humor a mana Cuadros extrapiramidales en geritricos Convulsiones por sobredosis Nuseas, vmitos (por > 5-HT2 GI) Xerostoma, constipacin (anti-M en Paroxetina) Prdida de peso Disminucin lbido e impotencia (< nefazodona y bupropin)
Efectos adversos: GI: anorexia, nuseas, vmitos SNC: sedacin, ataxia, temblor Alergias: erupcin, alopeca Hepatotoxicidad: aumento de enzimas hepticas (GOT y GPT) Hepatitis fulminante, esteatosis, insuficiencia heptica, pancreatitis aguda Farmacocintica: se une un 90% a protenas plasmticas, se metaboliza en hgado al ster conjugado y en mitocondria por -oxidacin (activo), se excreta por orina: como metabolitos conjugados. La depuracin del valproato es muy lenta
A- potenciacin de sedacin por asociacin de: BZD, fenotiazinas, ADT, alcohol, clonidina, metildopa, difenhidramina / anti-H1, clozapina, IMAOs, CMZP, barbitricos, fenitona, baclofeno, opioides, anticolinrgicos. B- potenciacin de la estimulacin central por asociacin de: teofilina, cafena, anfetaminas, efedrina, fluoxetina / sertralina, venlafaxina, Ldopa, bromocriptina
-
Con alcohol: Sedacin, hipotensin de ADT, IRSS, IMAOs, mirtazapina y sedantes. Trastornos motores con venlafaxina. Nerviosismo, insomnio por amineptina. Convulsiones, toxicidad por bupropin. Agitacin, acatisia, temblores, insomnio, <alerta, taquicardia, hipotensin por clozapina, risperidona, olanzapina
De anticonvulsivantes:
Reduccin del efecto de anticonvulsivantes (y > toxicidad fenitona) con ADT, ISRS, clozapina, bupropion, fenotiazinas, pimozida, risperidona Potenciacin de sedacin de sedantes, anti-H1, F-B por Valproico Potenciacin de efecto de fenobarbital por valproico Reduccin de Cpl de lamotrigina por: paracetamol crnico, primidona, FB, CMZP, fenitona; y >Cpl por Valproico < efectividad por valproico + fenitona Crisis ausencia por clonazepam + valproico
Antagonismo entre: Fenotiazinas o haloperidol y bupropin o anfetaminas Fenotiazinas o risperidona y levodopa o pramipexol (< efectos colaterales extrapiramidales y ansiedad) Estrgenos y corticoides reducen efecto de ADT Tianeptina y otros antidepresivos Interacciones de Litio: Toxicidad por diurticos, IECA, AINES, fluoxetina, metildopa, metronidazol, haloperidol, fenotiazinas
Efectos colaterales
Excitacin
constipacin
Taquicardia
Retencin urinaria
De anticolinrgicos:
Visin borrosa, xerostoma, constipacin, sedacin por asociacin de: ADT, fenotiazinas, haloperidol, trazodona, bupropin, clozapina, risperidona, quetiapina, IMAOs, bupropin, trihexifenidilo, ciclopentolato, homatropina, hioscina, hierbas antiespasmdicas, anti-H1, oxibutinina, tolterodina, escopolamina, pridinol
plasma
tejidos
Cuerpos cetnicos
tejidos
Urea y amonaco
ACIDOS GRASOS
GLUCOSA
AMINOACIDOS
TG Tej. adiposo
GLUCOGENO hgado
hiperglucemia Aumento de cs grasos plasmticos hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia (por acumulacin de LDL y VLDL) cetognesis y > gluconeognesis acidosis metablica excrecin de urea y NH3 retinopatas, glomerulonefritis, neuropatas alteraciones de la microcirculacin venosa (ej. pie diabtico) por glucosilacin y unin de macrfagos que liberan citoquinas
FACTORES DE RIESGO
Corticoides tiazidas
Retinopatas
Primera generacin:
Clorpropamida (Diabinese)
Segunda generacin:
Glibenclamida (Euglucon, Daonil) Glipizida (Minodiab) Glimepirida (Amaril, Endial) Gliclazida (Aglucide)
Reduce la [glucosa] postprandial, pero no en el ayuno (euglucmico) Potencia el efecto de insulina: - mejora la sensibilidad de los tejidos a insulina por aumentar la captacin de glucosa perifrica - aumenta la utilizacin tisular de glucosa por estimulacin de la gluclisis, - reduce la gluconeognesis heptica y la absorcin intestinal de glucosa, y reduce la oxidacin de cidos grasos y el peso corporal.
Rosiglitazona y pioglitazona
Aumenta la sensibilidad de tejidos a insulina, al estimular el receptor activado por factor proliferador de peroxisomas Disminuye gluconeognesis y aumenta sntesis glucgeno en hgado. No es hipoglucemiante Mejoran el patrn pulstil de secrecin de insulina en cls F
E-glucosidasa
Es un oligosacrido inhibidor de la E1- glucosidasa, por lo que impide la hidrlisis de HC y la absorcin de glucosa. Disminuye 30 a 50% la [glucosa] post-prandrial. Efectos adversos: malabsorcin (por ej. de metformina), dispepsias, potenciacin del riesgo de hipoglucemia de las sulfonilureas.
glucocorticoides, estrgenos, diurticos, bloqueantes clcicos, fenitona, T4, anfetaminas, baclofeno, isoniazida, Acetzlm, tabaquismo, clonidina/metildopa
a- Potenciacin de hipoglucemia por frmacos que desplazan a sulfonilureas de albmina: salicilatos, AINES, anticoagulantes, sulfamidas, cloranfenicol, clofibrato b- Potenciacin de hipoglucemia por frmacos que inhiben el metabolismo heptico de sulfonilureas y rosiglitazona: antifngicos (ketoconazol, fluconazol, etc.), cloranfenicol, cimetidina o ranitidina, ciclosporina, ciprofloxacina
c- Inhibicin del efecto hipoglucemiante por frmacos que inducen el metabolismo heptico de sulfonilureas: rifampicina, carbamazepina, fenitona, tabaquismo f- Potenciacin de hipoglucemia por disminucin de excrecin renal de metformina por: amilorida, nifedipina, ranitidina, triamtireno, trimetoprima, vancomicina
Bloquean la carboxilacin de los residuos Glu de los factores de la coagulacin II, VII, IX y X, por impedir la reduccin restitutiva de la vitamina K a hidroquinona (por la vit.Kepxido-reductasa).
descarboxiPtb
OH
Ptb
O
O
R R
Vitamina K
OH
warfarina
plaquetas
endotelio
COX-2
endoperxidos
ATP
PDE
Dipiridamol cilostazol
aspirina
ticlopidina clopidogrel
5-AMP
Inhibe irreversiblemente la unin del ADP a su receptor plaquetario y la posterior activacin (por ADP) del complejo glicoprotena IIb-IIIa, inhibiendo la agregacin plaquetaria.
Warfarina y Acenocumarol: F 100%. Unin a albmina del 99% Se metabolizan en hgado por el CYP3A4. Se excreta por bilis y orina. Vida 36-42 hs para warfarina, y 9-14 hs para acenocumarol. La accin de warfarina dura 4 a 5 das por supresin y la de acenocumarol dura 2 das.
Ticlopidina: F=80% mayor con alimentos. Unin del 98% a albmina plasmtica, metabolismo heptico extenso. Vida es de 8-12 hs y 4 a 5 das en adm. mltiple. Se excreta por orina 60% y heces 25%. Clopidogrel: se metaboliza en hgado a compuestos activos desconocidos de <15% de la dosis. La accin inicia en 1-2 hs y se equilibra en 3-7 das Se une en >90% a protenas plasmticas. Se excretan por orina y heces durante al menos 5 das, en parte como glucurnido del cido carboxlico.
Farmacodinmicas:
Potenciacin por cefalosporinas, antibiticos (>cloranfenicol, aminoglucosidos), metotrexato, antineoplsicos, corticoides, T4, vit E Antagonismo por vitamina K (t verde, crucferas o coles), estrgenos o ACO
Farmacocinticas:
< absorcin por colestiramina > Cpl por AINES, valproico, hipoglucemiantes (*U albumina) < Cpl por inductores CYP (rifampicina, CBMZP, fenitona, hiprico, griseofulvina) > Cpl por inhibidores CYP (omeprazol, Fquinolonas, eritro/ claritromicina, etc.)
Son alteraciones en el efecto del frmaco por la administracin de una planta medicinal o fitoterpico Pueden producir prdida de efectividad o problemas de seguridad Tienen mayor importancia con frmacos de bajo margen teraputico (ej: anticoagulantes orales, digoxina, estatinas, verapamil, etc.)
Plantago: - interfiere absorcin de frmacos por > vaciamiento gastrico - potencia hipoglucemia de hipogluc. Orales
Tilo: - los muclagos reducen la absorcin de Fe y otros frmacos - potencia anticoagulacin de heparina, A. orales, antiagreg - potencia sedacin de BZD, antiH1, alcohol, antipsicticos
Fucus: - interferencia con tratamientos tiroideos - potencia hipoglucemiantes orales e insulina - retarda absorcin de otros frmacos (por los muclagos)
Moraleja: La misma medicina no sirve igual a todos. Y sobre todo...no se automedique. automedique.