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ANTIRRETROVIRALES

La epidemia
Mortalidad de la epidemia
La Epidemia
(Agosto 2002)

 > 40 millones de personas infectadas en el mundo


 3 millones de niños menores de 15 años
 21865 pacientes en Argentina (estimados 25411)
 13675 defunciones
 Edad mediana (años): Hombres 28 / Mujeres 24
 > 80% en grandes ciudades
Los Fármacos

LOS FÁRMACOS
Drogas antirretrovirales
INHIBIDORES NUCLEOSIDOS INHIBIDORES DE
de TRANSCRIPASA REVERSA PROTEASA
•Zidovudina (AZT) •Saquinavir •Indinavir
•Didanosina (ddI) •Ritonavir •Lopinavir
•Lamivudina (3TC) •Amprenavir •Atazanavir
•Stavudina (d4T) •Nelfinavir •Tipranavir
•Abacavir (ABC)
INHIBIDORES NO
•Tenofovir NUCLEOSIDOS DE T.R.
INHIBIDORES DE FUSION •Nevirapina
•Enfuvirtida (T-20) •Efavirenz
Inhibidores Nucleósidos de la TR

 Inhiben la Transcriptasa Reversa actuando como sustrato


falso de la enzima
 Se inhibe la síntesis de DNA al incorporar los falsos
Nucleósidos a la cadena
 Son prodrogas: necesitan fosforilarse. Lo hacen al entrar en
la célula, a “Falso nucleósido Trifosfato”
 AZT y D4T son análogos timidina
 ddC y 3TC análogos citidina
 ddI análogo inosina que se convierte a dideoxiadenosina
 Abacavir es análogo Guanosina
Inhibidores Nucleósidos de la TR

 Resistencia cruzada entre sí


 Componente más importante en todos los
regímenes
 Potentes inhibidores de la replicación viral
 Buena Absorción VO
 Tienen varios efectos adversos
 Mielotoxicidad, acidosis láctica, PNP,
pancreatitis, lipodistrofia
 Toxicidad mitocondrial
 Eliminación renal
 No interacciones
ZIDOVUDINA (AZT)
 1er antiretroviral (1987)
 Importante mielotoxicidad. Monitorear
con hemograma
 Penetra SNC.
 250mg bid (Hoy combinada 300mg bid)
 Prevención de la transmisión materno-
fetal
Stavudina (D4T)
 Puede tener más EA que otros INTRs
  Riesgo de Acidosis Láctica (peor con ddI y 3TC)
 Lipodistrofia más probable
 Neuropatía (peor con ddI)
 Dosis: 40mg bid(>60kg) o 30mg bid
(<60kg)
 Corregir según clearance
 No combinar AZT – D4T
 Evitar neurotóxicos
 Suspender si neuropatía
 Con estómago vacío o comidas livianas
LAMIVUDINA (3TC)
 Resistencia temprana (mutación puntual M184V)
 No usar como único componente INTRs
 Activo contra HBV
 Se podría usar 1 vez al día (primer INTR)
 Dosis 300mg qd o 150mg bid
 Corregir por clearance
Didanosina (ddI)
 EA gastrointestinales
 Cuidado con pancreatitis (dosis dependiente)
 Se puede dar una vez por día (alta vida media
intracelular)
 Tomarla en ayunas
 No combinar con D4T
 Dosis: 400mg qd (>60kg) y 250mg qd (<60kg)
 Diferir algunas drogas (ddC, Itraconazol, indinavir
 Si Tenofovir: disminuir dosis de ddI
 Monitoreo con hemograma, amilasa,
transaminasas, bili (1/M)
Zalcitabina (ddC)
 El menos usado de los INTRs.
 Dosis incómoda (0,75mg tid)
 Polineuropatía (30%)
 No combinar con ddI ni 3TC ® cruzada
 Mejor combinar con AZT
 Pocos datos en la era del HAART
ACACAVIR (ABC)
 Potente y bien tolerado. Pasa BHE
 Principal contratiempo: Rash
 4 a 5%, dentro de las 6 semanas.
 Mortal si “rechallenge”
 Buena tolerancia a largo plazo
 Menos toxicidad mitocondrial
 Dosis 300mg bid
 Interacción con Alcohol (AUC y T1/2)
TENOFOVIR Disoproxil Fumarato
(TDF)
 Análogo NucleóTido
 Eficacia contra HBV
 Bien tolerado
 Cuidado función renal. Es secretada por
túbulos (cuidado Aciclovir, valaciclovir….)
 Cuidado ddI
 Faltan datos a largo plazo
 Nefrotoxicidad acumulativa??
 Dosis 300mg qd con las comidas
Inhibidores No Nucleósidos de TR
 Buscan a la TR, pero no son “falsos ladrillos”
 Inhiben a la enzima de manera no competitiva
 Disminuye la capacidad catalítica de la enzima
 No necesitan la activación intracelular
 No sirven como agentes individuales
 Muy efectivos al combinarse con INTRs
 Delavirdina en desuso
 Eficacia correlacionada con concentración plasmática
 Metabolizados por CYP450
 Nevirapina es inductora
 Efavirenz es inhibidor / inductor: ojo Saquinavir - Lopinavir
INNTRs II
 Problema: resistencia cruzada
 Mutación puntual (K103N)
 1 mutación KO para la clase!!!!!!
 Resistencia inclusive en transmisión
vertical
NEVIRAPINA
 Rara la hepatotoxicidad, pero puede ocurrir aún
terminado el tratamiento (risgo: hepatopatías)
 Aumenta la γGT
 Dosis 200mg qd (2W) y luego 200mg bid ↓Rash
 En los primeros dos meses: función hepática
cada dos semanas (se espera hasta Ez x 5)
 Rash: 15 a 20% (si leve se continúa) 6M!!!!!
 Si Rash + ez x 2suspender
 Disminuye colesterol y TAG, aumenta HDL
EFAVIRENZ
 Dosis de 600mg qd por la noche
 Efectos adversos en SNC
 Irritabilidad, mareos, déficit de
atención
 No maquinarias
 Hepatotoxicidad menos frecuente
 No a la embarazada
INHIBIDORES DE PROTEASA
(IPs)
 Proteasa corta la poliproteína gag-pol
 Al inhibirla inhiben el empalme y la maduración
mediado por proteasa
 Se liberan viriones imposibilitados de infectar
 Cuál mejor????
 Boosting
 Baja compliance
IPs II
 Intolerancia gastrointestinal
 Alta carga de pastillas
 Lipodistrofia
 Inhibidores pontentes CYP450
(Ritonavir>>>>Resto>>>>>Saquinavir)
 A: pobre
 D: α glicoproteína ácida ®?????
 M / E: CYP450
RTV aumenta los niveles plasmáticos
de otros IPs (BOOSTING)
- RTV + RTV
10 10

Saquinavir
Concentración (µg/mL)

Concentración (µg/mL)
Indinavir
1 Amprenavir 1

0.1 0.1

0.01 0.01
0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Tiempo (horas) Tiempo (horas)

Kempf DJ et al. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:654–60


Amprenavir
 Unboosted
 Alta carga de pastillas (8pills bid)
 En contraste con otros IPs el rash es
raro
 AnálogoFos-amprenavir (Boosted,
menos carga de pastillas)
Indinavir
 El IP más testeado
 El que mejor pasa BHE (¿sirve?)
 Problemas
 5 a 10%= Nefrolitiasis
 3 veces por día en ayunas sin Boost
 En formas boost más tasa de abandono
 EA de piel= alopecía, piel seca
 Dosis: Indinavir/r 800/100 (3caps) bid ó
400/400 (5 cáps) bid
Lopinavir/Ritonavir
 El IP más nuevo, el primero en combinarse con
Ritonavir (aumenta las concentraciones de
Lopinavir x100)
 Tiene una alta barrera genética (6 a 8 mut)
 Se debe usar al principio???
 Dislipidemia
 Soluciones tienen alcohol
 CI: drogas metabolizadas por CYP2D6
(flecainida, astemizol, midazolam…..)
 Dosis: 3 caps bid (133.3/33.3)
Nelfinavir
 Unboosted
 Menos potente que los otros?!
 EA más frecuente: Diarrea
 Dosis: 1250 bid (5 comp) o 750 (3comp)
tid, con las comidas
 Ojo: Hipolipemiantes, ergotamina,
cisapride,
Saquinavir
 Dos formulaciones
 Cápsula de gel duro (HGC) Invirase ®
 Cápsula de gel suave (SGC) Fortovase ®
 SGC: mejor BD, y mejor actividad ATR, pero
más EA
 EA: Más que nada gastrointestinales.
 Boosted (si no muchas cápsulas 6 cáps tid)
 Resistencia cruzada con otros IPs
 Invirase ® más caro????
 Dosis: Saqui/r: 1000/100 o 400/400 (6cáps bid)
Ritonavir
 No se usa solo. Es intolerable
 Es el inhibidor más potente de la CYP450
 Debe refrigerarse
 Cuidado función hepática
Atazanavir
 Buena potencia antiviral
 Buen perfil lipídico
 Una vez por día
 Buena para inicio?
 No resistencia cruzada (su mutación
aumenta la potencia de los otros??)
Tipranavir
 IP no peptídico!!!
 Necesita boosting.. Malísima BD
Inhibidores de la fusión
T-20
Enfuvirtida (T-20)
 Novedad en mecanismos de acción
 Inhibe la fusión de membranas
 Se une a la gp41
 Subcutáneo….
Eficacia antirretroviral
SU TOXICIDAD
Interacciones de Drogas
Antirretrovirales con Alimentos
AZT Con o sin alimentos
ddI ↓ hasta 40% con alimentos. Ayuno.
ddC Sin alimentos preferiblemente
d4T Con o sin alimentos
3TC Con o sin alimentos
Nevirapina Con o sin alimentos
Efavirenz Con o sin alimentos
Saquinavir Luego de las comidas. Comidas grasas.
Indinavir Estómago vacío.
Ritonavir Con alimentos
Nelfinavir Luego de las comidas
Citocromo P450
•Sistema microsomal enzimático. Reacciones de Tipo I
•Hemoproteínas
•16 familias (CYP1,2 y 3 más importantes)
•Sujetas a: Polimorfismo genético – Inducción - Inhibición
Principales isoenzimas del Citocromo P-450
Enzima Sustratos Inhibidores Inductores
CYP1A2 Paracetamol Ciprofloxacina Cigarrillo
Teofilina Norfloxacina Asar c/carbón
Omeprazol
Ritonavir
CYP2C Dapsona Amiodarona Dexametasona
Diazepam Cimetidina Fenobarbital
Fenitoína
CYP2D6 ß bloq. Quinidina -
Omeprazol Fluoxetina
Tricíclicos Desipramina
Ritonavir Sertralina
Tioridazina
CYP2E1 Paracetamol Disulfiram Etanol
Etanol Isoniacida
CYP3A4 Cisapride Ritonavir Rifampicina
Saquinavir Delavirdina Rifabutina
Nelfinavir Cimetidina Nevirapina
Macrólidos Itraconazol Fenitoína
Itraconazol Ketoconazol Carbamaz.
Dapsona Macrólidos Corticoides
BDZ Nifedipina Fenobarbital
Terfenadina Verapamilo
Astemizol
H. sexuales
Macrólidos
Principales interacciones de Ritonavir
Droga Mecanismo-Efecto Inicio-Grado Conducta

Etinil estradiol FC (inducción) Retardado Contracepción


↓ABC etinilest. Severo alternativa
Teofilina FC (inducción) Retardado Monitorizar niveles
↓ABC teofilina Moderado teofilina
Rifabutina FC (inducción) Retardado No recomendado
Rifampicina Moderado Control eficacia
Alcaloides Ergot FC (inhibición) Retardado Contraindocado
toxicidad Severo
Astemizol, Cisapride FC Retardado Contraindicado
Terfenadina. Cardiotoxicidad Severo
BDZ FC Retardado Algunas
Toxicidad Severo contraindicadas
Antiarrítmicos FC (inhibición) Retardado Amiodarona,
↑ABC Severo quinidina etc.CI
Antidepresivos FC (inhibición) Retardado Fluoxetina,clozapina,
Antipsicóticos ↑ABC Severo etc CI
No todas las interacciones
generan contraindicaciones
Drogas contraindicadas
NO NUCLEOSIDOS INH. PROTEASA
(Inductores) (Bloqueantes)
 Alcaloides ergot  Alcaloides ergot
 Terfenadina, Astemizol  Terfenadina, Astemizol
  Cisapride
Cisapride
 Rifampicina
 Rifampicina
 Amiodarona, Flecainida,
 Ketoconazol Bepridil, Quinidina
 Midazolam, Triazolam  Alprazolam, Triazolam,
Midazolam
 Pimozida
 Lovastatina, Simvastatina
Interacciones FC perjudiciales
más importantes con IP

Inhibidores de p-450
Ritonavir TERFENADINA
Acumulación de
Indinavir
ASTEMIZOL droga madre
Nelfinavir
CARDIOTOXICA
Ketoconazol CISAPRIDE
Itraconazol
Macrólidos
Interacciones entre rifamicinas e IP
(efecto sobre ABC-%)

Droga Saquinavir Indinavir Ritonavir Nelfinavir

RIFAMPICINA -80 -92 -35 -82

RIFABUTINA -40 -32 No -32


Informado
Toxicidad por ITRN
Clase Tratamiento
Toxicidad mitocondrial Tiamina, Coenzima Q, Riboflavina,
Acetil carnitina
Acidosis láctica Suspensión
Neuropatía periférica Reducción o suspensión
Analgésicos
Anticonvulsivantes -Antidepresivos
Droga específica Tratamiento
ABC: hipersensibilidad Suspensión
DdI: pancreatitis Suspensión
AZT: mielotoxicidad Suspensión
AZT: miopatía Suspensión - AINE
Hipersensibilidad por Abacavir
 Aparece en alrededor del 4% de pacientes evaluados
en estudios clínicos
 Se presenta en general en las primeras semanas de
tratamiento
 Fiebre, rash cutáneo, cefalea, náuseas, vómitos y
diarrea.
 Síntomas respiratorios NO son característicos.
 Mayor prevalencia en raza blanca? Menor en raza
negra?
 Menor asociación en pacientes con inicio previo de
ARV
 Mayor incidencia con ABC monodosis? (~8%)
Cutrell A, IAS Buenos Aires, 2001
Pancreatitis por Didanosina (ddI)
 Incidencia: 1-5 %.
 Cofactores: Alcoholismo
Enf. de la vía biliar
Pancreatitis previa
 Mortalidad elevada.
 Detección precoz: Amilasemia elevada no predice
el desarrollo de pancreatitis.
 Descartar el diagnóstico en todo paciente con
dolor abdominal persistente.
 Suspender el tratamiento y no re-exponer.
Drugs 1996.
Polineuropatía por análogos
nucleósidos
 Drogas involucradas: ddC - d4T - ddI -
 Incidencia: 3 - 25 %
 Cofactores: Alcoholismo - Drogas (INH-VCR) -
Diabetes
 Media de aparición: 6 meses.
 Morbilidad alta si no se detecta precozmente.
 Detección precoz: Evaluación sistemática de la
sensibilidad superficial, palestesia y ROT.
 Suspender el tratamiento.
 Reiniciar al 50 % de la dosis con seguimiento
intensivo.
Drugs 1997.
Mitocondrias
Mitocondrias
 Fuente de energía celular (ATP)
 Fosforilación oxidativa a partir de Acetil CoA, producto de
la glucólisis o de ß-oxidación de ácidos grasos.
 El ATP se intercambia por ADP del citosol
 Participan también en el proceso de apoptosis
 Presentan ADN propio circular, de doble cadena (16.000
pares de bases)- ADNmt
 ADNmt herencia materna
 Heteroplasmia (diferentes variantes de ADNmt pueden
coexistir en la misma célula)
 Hay efecto “umbral” (usualmente alteración de ADNmt
>80%) para que la célula muestre evidencias de disfunción
mitocondrial.
 Replicación mitocondrial: sólo por ADN polimerasa γ
ITRN
Inhibición de ADN polimerasa γ
 Puede producir depleción de ADNmt que, superado el
nivel “umbral” conduciría a disfunción celular
 ddC ≥ ddI ≥ d4T > 3TC > AZT > ABC (In vitro)
 No se ha demostrado correlación estrecha con la
potencia de la inhibición del ADN mitocondrial (Martin y
col, 1994)
 Hipótesis de la Polimerasa γ (Lewis & Dalakas, 1995),
sugiere que la toxicidad por ITRN se relaciona con:
-Dependencia del tejido de la fosforilación oxidativa
-Llegada del ITRN al tejido
-ITRN fosforilada por kinasas celulares
-Inhibición competitiva de Pol γ
Toxicidad mitocondrial inducida por
drogas
100

Droga Normal
mt funcion, %

50

SNC*

Cz/músculo*
Endócrino*
0
Tiempo
*La función tisular normal puede persistir por debajo del umbral tisular de función mitocondrial.
Efecto de nucleósidos sobre el contenido de
mtDNA (in vitro)14
Niveles Farmacológicos16,18-21
140 abacavir (ABC)
Relative mtDNA Content (%)*

120 tenofovir (TDF)


100 lamivudina (3TC)
zidovudina (ZDV)
80
Typical threshold
at which
60 mitochondrial
stavudina (d4T) defects become
apparent17
40
20 didanosina (ddI)
zalcitabina (ddC)
0
0.1 1 10 100 1000
Concentración de ITRN (µM)
*The dividing cells were incubated in the
presence of drugs for 18 days. The 14. Adapted from Birkus G et al. Antimic Agents Chemo. 2002: figure 3. 16. Hivid (zalcitabine) Tablets product
relative mtDNA content was determined information. Roche Laboratories. 17. Moyle. AIDS. 2001;15 (3):413-5. 18. ZERIT (stavudine) Capsules Prescribing
as the ratio of hybridization signals from information. Bristol-Myers Squibb Company. 19. Trizivir (abacavir sulfate, lamivudine, and zidovudine) Tablets
mtDNA- and chromosomal DNA-specific prescribing information. GlaxoSmithKline. 20. VIDEX (didanosine) Prescribing information. Bristol-Myers Squibb
probes. Company. 21. Viread (tenofovir disproval fumarate) Tablets product information. Gilead Sciences.
Producción de energía por mitocondrias

glucose cytoplasm

pyruvate + NADH lactate + NAD+

Free FA TG

CII CIII CIV ATP


CI VL
NAD Respiratory
+
chain
ADP
pyruvate Acetyl CoA
Krebs CO2 + H2O
NADH cycle
mitochondrion NAD+
ketone bodies
NAD+

Brinkman K et al. AIDS Rev 1999; 1: 140-146


Acidosis láctica
 Dependiente de toxicidad mitocondrial
 Requiere daño hepático previo
 Todos los nucleósidos (ddI – d4T especialmente)
 Mortalidad 80% sin tratamiento
 Diagnóstico diferencial de abdomen agudo
 Requiere suspensión inmediata del tratamiento

 Control rutinario de ácido láctico sin valor en


pacientes asintomáticos

Brinkman K, AIDS Rev 1999


Acidosis láctica y mortalidad

N = 60 CASOS
% mortalidad
100
87.5
90
80 71.4
66.7
70
60
50 42.9
40 33.3
30
20 6.7
10
0
<5 5 to 10 10 to 15 15 to 20 20 to 25 > 25
Ac. Láctico sérico (mmol/l)
N: 6 15 14 9 7 8

Falcó V y col. Clin Infect Dis 2002; 34: 838-846


Algoritmo frente a la sospecha de acidosis
láctica
Síntomas ?

Lactato
(mmol/l)

<2 2-5 >5

NORMAL Observación Repetir

síntomas ? lactato > 5


acidosis ? acidosis ?

SUSPENDER ITRN

Adaptado de Brinkman K. AIDS 2001; 15: 795-797


Toxicidad por ITRNN
Clase Tratamiento
Rash NVP escalonada
Antihistamínicos
Corticoides

Droga específica Tratamiento


EFV: SNC Dosificación
EFV: hiperlipidemia Hipolipidemiantes
EFV: tox. fetal
Rash por ITRNN
 Incidencia (mayor en ptes. con historia
previa): Nevirapina 20-30 %
Delavirdina 15-20 % (<5%
suspensión)
 Máculo-papular, pruriginoso. SJ y EP < 1 %.
 Iniciar NVP 50 % de la dosis por 14 días.
 Rash leve puede manejarse con tto.
Sintomático (antihistamínicos).
 Si no hubo compromiso mucoso,
generalizado o lesiones ampollares puede
reintentarse la administración.
II Cátedra Farmacología, UBA.
Rash por antirretrovirales

Droga Tasa Grado 3-4 Discont. Inicio Otras


(%) (%) (%) (días)
Nevirapina 17 6-8 7 14-21 Fiebre 15%,
hepatitis 1%
Delavirdina 18 4 4 7-14 Cefalea

Efavirenz 10 0-7 2 --- SNC (42%)

Abacavir 3 --- 3 9 Náuseas, fiebre


(80%),
constitucionales
Amprenavir 20 3 3 10 Fiebre (70%)
Toxicidad por IP
Clase Tratamiento
Lipodistrofia. Alt. Dieta, ejercicio
metabólicas Metformina, glitazonas
Estatinas, fibratos
Testosterona, somatotrofina
Switch

Drogas específicas Tratamiento


IDV: nefrolitiasis Hidratación, suspensión
RTV, NFV: diarrea Supl. Calcio
loperamida
Efectos adversos de los
Inhibidores de Proteasa
SQV IDV RTV NFV APV LPV ATV

Cefalea + + + + + + +

N-V + ++ ++++ + ++ +++ +

Hepato + ++ +++ + + +++ +

Lipod ++ +++ ++ ++ ++ ++ +/-?


Específico Litiasis Pareste Diarrea Rash Bb
s Bb -sias
Diarrea
Diarrea por Nelfinavir

 Incidencia
- 10-25 % (Hasta 75% + Rito)
- Menor con administración BID ?
- Disminuye a mayor exposición
(20 vs 8 % a los 3 y 12 meses)
 No requiere suspensión del tratamiento.
 Suele ceder con tratamiento sintomático
(loperamida y dieta).
Enfermedad hepática como causa
de muerte
Death from end-stage liver disease (ESLD) as a
% of all deaths among HIV patients
60
Pre-HAART era 50%
50 45%
HAART era
Mortality (%)

40 35%

30

20
13% 12%
10 5%

0
Italy (Brescia) Spain (Madrid) USA (Boston)
Bica et al. Clin Infect Dis 2001; 32:492–497
Puoti et al. JAIDS 2000; 24:211–217
Soriano et al. Eur J Epidemiol 1999; 15:1–4
Soriano et al. PRN Notebook 2002; 7:10–15
Martin-Carbonero et al. AIDS Res Human Retrovirus 2001; 17:1467–1471
Hepatotoxicidad con HAART
 755 pacientes, 915 tratamientos (716 con IP), 611
pac/años de seguimiento (mínimo 6 meses/pac)
 Hepatopatía significativa (5 x VSN ó 2,5 x basal):
17/100 pac-años
 Hepatopatía severa (10 x VSN ó >5 basal): 4.2/100
pac-años (jóvenes, ADIV, > coinfección)
 Falla hepática (Child): 1.1/100 pac-años (nadir
<200 CD4+
 IPs no contraindicados en pacientes con
hepatopatías, pero requieren monitoreo cercano
(sobre todo pacientes con coinfección y con nadir
<200)
Sulkowski MS. Semin Liver Dis 2003; 23(2): 183-94
Puoti M, JAIDS 2003; 32(3): 259-67.
Relationships Between HIV-associated
Metabolic and Morphologic Complications
(“Lipodystrophy”)

Hyperlipidemia Insulin
resistance

Fat Fat
accumulation atrophy
Cambios físicos y metabólicos del
Sindrome de Lipodistrofia
Físicos
 Obesidad central, aumento de la grasa
dorsocervical (giba de búfalo), aumento del
tamaño de las mamas, lipoatrofia en cara,
lipoatrofia periférica (brazos, piernas y glúteos),
venas mas prominentes
Metabólicos
 Dislipidemias: aumento de triglicéridos, colesterol
total, colesterol LDL, apo B, apo E, y descenso
de colesterol HDL; Resistencia insulínica:
intolerancia a la glucosa o diabetes
Shevitz A. AIDS 2001; 15(15): 1917
Lipodistrofia - consecuencias
Prevalencia estimada de cambios
corporales en pacientes con HIV
Cambio morfológico Trat c/IP (%) Trat s/IP
(%)
“Giba de búfalo” 2-5 0
Aumento de mamas 1-31 0
Obesidad centroabdominal 1-37 31
Lipoatrofia facial 1-56 0-41
Lipoatrofia periférica 8-24 0
Múltiples cambios (sindrome) 2-84 0-4

Shevitz A. AIDS 2001; 15(15):1917


Funciones de los adipocitos II
Mecanismos de resistencia a la insulina
Steven Grinspoon
Efectos de la resistencia a Ins
Interacción entre IPs e ITRNs para
producir lipoatrofia

1.0
Probabilidad de permanecer

0.8

0.6
sin lipoatrofia

0.4 ART con 2 NRTI *


ART triple *
RTV/SQV #
0.2 RTV/SQV/d4T#
*Adaptado de Mallal, AIDS 2000; 14(10): 1309-16
#Adaptado de Van der Valk, AIDS 2001; 15: 847-55

0.0
0 200 400 600 800 1000
Días
Antirretrovirales (III)
FACTORES DE RIESGO

IP

ITRN

lactato Lipoatrofia perif. colesterol


CONSECUENCIAS

Triglicéridos TGC
Giba de búfalo Resistencia
insulinica

John M. Antivir Ther 2001; 6: 9-20


Dieta y ejercicio
 Dieta rica en frutas y vegetales, y en
alimentos ricos en ácidos grasos omega-3
 El suplemento de fibra mejora la sensibilidad
a la insulina
 No está establecido el beneficio de los
suplementos alimentarios – vitaminas
 Ejercicio aeróbico + localizado con pesos
puede mejorar parámetros metabólicos
(colesterol HDL) y la obesidad
centroabdominal.
Tratamiento de la lipoatrofia:
suspensión de análogos de timidina
MITOX study
Grasa MMII
0,5 (DEXA)
Variación media desde

0,4 *
0,3
basal (kg)

d4T/AZT
Abacavir
0,2

0,1 P=0.016

0
0 12 24 Semanas

Adapted from Carr A et al.


*Sin cambios prercibidos por médico ni paciente 9th CROI 2002; Ab 32
Lipodistrofia /Tratamientos
específicos
Hiperlipidemias
 Objetivos similares a Framingham hasta tener estudio
D:A:D terminado
 Selección de HAART sin IP en pacientes con factores
de riesgo cardiovascular o historia de hiperlipidemias
 Modificación de hábitos: 25 a 35% de calorías como
grasa (7% saturada), <200 mg colesterol, fibras 10-25
g/día, descenso de peso, actividad física, reducción
de alcohol en Hiper TGC
 TGC >500 mg%: Gemfibrozil, Fenofibrato
 Hipercol: Pravastatina o atorvastatina (Inicio con 20 –
10 mg, control cuidadoso) No otras drogas
 Combinación sólo bajo supervisión de especialista
(riesgo de rabdomiolisis)
Schambelan M, JAIDS 2002; 31:257-75
Tratamientos específicos
Intolerancia a la glucosa
 Switch
 Descenso de peso
 Metformina o tiazolidinedionas (pioglitazona o
rosiglitazona – escasos pacientes, mejoría
subjetiva Visnegarwala, 2002)
 Sin evidencias suficientes para el trat de
resistencia a la insulina sin alteración de la
tolerancia a la glucosa

Schambelan M, JAIDS 2002; 31:257-


Tratamiento de la lipoatrofia:
implantes

•Acido Poliláctico

•Grasa autóloga

• Polimetilmetacrilato

E. Martínez
“El lugar más caliente del infierno
está reservado a aquellos que en
épocas de crisis moral,
mantienen su neutralidad”

Dante Alighieri