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TRH ( terapia

de reemplazo
hormonal)
Trincado Maria Milagros
ESTROGENOS
• Estrógenos naturales son el 17 B estradiol, la
estrona y el estriol, son esteroides derivados del
colesterol.
• Premenopáusica: 95% del estradiol circulante es
producido por el ovario ( cel de la teca y la
granulosa).Ambas tipos de cel sintetizan
andrógenos-estrógenos.
• Postmenopáusia: estradiol < 20 pg/ml, gran
parte es formado a nivel extragonadal
( aromatización) de testosterona y
androstenediona.Esto se incrementa en función
de la edad y el peso corporal.
• ESTRONA!!!: proviene de la conversión
periférica de androstenediona y estradiol.
Una cantidad pequeña es de origen
ovárico y suprarrenal
• Metabolismo: estradiol se convierte en
estrona por acción de la 17B
deshidrogenasa en el higado y otros
tejidos.
• Receptores: subtipo a y B.
• EEC: mezcla de sust esteroideas con
acciones estrogénicas,
progestacionales y androgénicas.
• Adm por VO: algunos son absorbidos
como sulfatos, otros son hidrolizados
en estómago. ENC se unen a SHBG y
los estrógenos sulfatados se unen a
la albúmina.
• ETINILESTRADIOL: Es sintético ,
forma parte de los ACO disponibles.
• Metabolismo en la mucosa gástrica y
el higado.
• Biodisponibilidad 30%
• No se une a las SHBG sino a la
albúmina.
• Se almacena en miometrio y tejidos
grasos
• 17 B ESTRADIOL: estrógeno natural,
más potente.
• VO pobre absorción y rápida
transformación metabólica, por eso
los preparados requieren ser
micronizados o esterificados.
• ***valereato de estradiol
• ***estradiol micronizado
• FITOESTRÓGENOS: Son sustancias
estrogénicas no esteroideas débiles,
presentes en fuentes vegetales.
• Flavonas, lignanos, isoflavonas
• Sofocos climatéricos.
Criterios para elección de
terapia estrogénica
• Elevada biodisponibilidad
• Vías metabólicas tisulares y
hepáticas conocidas
• Efecto biológico oredecible a partir
de la selectividad por el recptor
• Evidencias clinica
• Natural
• > biodisponibilidad: estradiol
micronizado
• Vía metabólica hepática y tisular
conocida: 17B est, estradiol, estrona.
• Efecto biológico predecible: 17 B est,
estradiol, estrona.
• Evidencias clínicas: 17 B est, EEC,
• Natural: 17 B est, EEC, estrona
• Estradiol no incrementa los niveles
de angiotensinógeno. Los EEC
incremetan un 40 %
• Dosis: EEC 0.625 mg
Estradiol micronizado 1 mg
valereato de estradiol 1 mg
PROGESTÁGENOS
• Posee afinidad por receptores de progesterona y
tiene la capacidad de transformar el endometrio
previamente expuesto a estradiol de proliferativo
a secretorio.
• Naturales: progesterona micronizada.
• Sintéticos: derivados de progesterona ( acetato
de medroxiprogesterona, acetato de megestrol,
ciproterona, trimegestona)
Derivados de testosterona ( acetato
noretisterona, levonorgestrel, desogestrel,
gestodeno, norgestimato)
Derivados de espironolactona ( dorspirenona)
• Mecanismo acción: genómico, se
unen a receptores de progesterona a
y B. La sintesis de receptores esta
bajo control dual de estradiol y la
progesterona. El estradiol incrementa
los R de P y la progesterona
disminuye los niveles de los mismos
no genómico:
intercambio iónico transmembrana
• Drospirenona tiene efectos
progestacionales, antimineralocorticoides y
actividad antiandrógenica. Tiene efectos
positivos sobre los sintomas asociados a
retención hídrica, tensión mamaria,
ganancia de peso y hipertensión.
• Potencia progestacional: GESTODENO
• Potencia androgénica: LEVONORGESTREL
• Potencia estrogénica: NORESTISTERONA.
• Protección del endometrio. Actúa como
antagonista del estradiol, sólo si la cel
endometrial fue estimulada por los estrógenos.
• Las cel endometriales detienen su crecimiento,
las gl se diferencian y se hacen secretorias.
• Inhibe los R nucleares de estrógenos
• Estimulan a enzimas para la conversión de
estradiol a metabolitos menos activos.
• Crecimiento y desarrollo de nuevos vasos
sanguineos ( angiogénesis) : sangrado irregular
• Efecto sobre la mama es controversial.
• Menor acción sobre la mama: Drospirenona, prog
micrinizada.
• HTA: Drospirenona
• DBT, trast metabólicos: Prog micronizada,
ciproterona, drospirenona
• Riesgo cardiovasc: prog micronizada,
drospirenona, norgestrol
• Dism libido: Neta, levonorgestrel, desorgestel
• Insomnio: prog micronizada.
• Sofocos: NETA
• Hueso: NETA
VIA DE ADMINISTRACIÓN
DE TRH
• VO efectúa el primer paso hepático
estimula la síntesis de proteínas
beneficiosas y contraproducente.
• Angiotensinógeno, fact de coagulación
ceruloplasmina, SHGB,corticoides.
• Beneficiosas: lipasa hepáticas ( reducen el
colesterol total y aumento de HDL),
aumento SHGB ( disminuye los
andrógenos libres es útil hirsutismo)
• Alteraciones hepáticas y gastroinst
interfieren con la absorción y circulación
enterohepática de los esteroides.
Indicaciones VO
• Hipercolesterolemia
• HDL bajo
• Hiperandrogenismo
• Alergias cutaneas
VIAS NO ORALES
• Ingresan directamente a la circulación sistémica,
no sufren metabolismo intestinal ni primer paso
hepático.
• Relación estradiol/estrona> 1
• Vía transdérmica: absorción es constante, evitan
las fluctuaciones, mantienen dosis mínima con
efecto máximo.Parches de reservorio ( gel
hidroalcoholico) 25-100 microg/día. Parche matriz
( matriz adhesiva).
• Vía percutánea: Moléculas son absorbidas por el
estrato córneo y retenidas en ella. Se aplica
diariamente como gel hidroalcohólico. 50-200 pg
• Vía vaginal: Incremento de los niveles
plasmáticos de estradiol y estrona y evita
el 1 paso hepático. Dosis bajas 0,1 mg/día
cambios en la citología hormonal son
incrementar los niveles plasmáticos.
Mejoran la atrofia urogenital.
• Vaginitis atróficas absorción es pobre en
las primeras semanas y mejora
progresivamente a medida que se
incrementa la vascularización del epitelio.
Indicaciones no VO
• Hipertrigliceridemia
• HTA
• Hipercoagulabilidad
• Hepatopatías
• Litiasis vesicular
• Intolerancia digestiva.
Elección VO versus NO oral
• Enfermedades locales o sistémicas que
afecten absorción
• Uso crónico de otros medicamentos
• Desordenes de hemostasia y fibrinolisis
• Antecedentes fliares de trombosis venosas
• Antecedentes de HTA con ACO
• DBT,
• Hipertrigliceridemia
• Tabaquismo
• Preferencia de la mujer
CONTRAINDICACIONES
• Sangrado vaginal no diagnosticado
• Embarazo y lactancia
• Antecedente o sospecha de cancer de mama
• Antecedente o sospecha de tumores malignos dependientes
de estrógenos
• Hiperplasia endometrial son tto
• Trombosis
• Enf hepática aguda o antecedente de enf hepática sin
normalización del laboratorio
• Porfiria
• Hipertrigliceridemia
• IRA
• Hipersensibilidad
ESQUEMAS TERAPÉUTICOS
• TH: es la administración de
estrógenos solos o asociados a
progestágenos en combinaciones
secuencial o continua,
• INDICACIONES: sint vasomotores,
atrofia en la piel, atrofia urogenital,
depresión, prevención y tto
osteoporosis, manif de carencia de
est´rógenos.
Estudios previos
• Descartar contraindicaciones.
• Análisis de riesgo/beneficio
• HC completa
• Exámen físico
• PAP y colpo
• MX
• Evaluación de sint climatéticos ( Indice
Kuperman, Menqol, Uqol,
• Laboratorio ( lipidograma, glu,
metabolismo fosfocálcico, marcadores de
recambio oseo)
• TE: es la administración de estrógenos solamente
sin el agregado de porgesterona.
TE continua: estrógeno durante 28 días seguidos,
sin pausa.
TE discontinua: estrógeno durante 21 días
seguidos, luego una pausa libre de tratamiento
de 7 días.
Indicaciones: histerectomizadas
Excepciones: hipertrigliceridemia, endometriosis,
ant de ca de endometrio, epilepsia, osteoporosis
severa sumarle el progestágeno.
• TP: administración de progesterona
TP continua: 28 días seguidos
TP discontinua: 21 seguidos
Indicaciones: prueba de progesterona
para diagnóstico o manejo de alt del
ciclo.
• TH : aliviar los síntomas asociados a
hipoestrogenemia durante el climaterio y
progesterona para prevenirla hiperestimulación
endometrial
• COMBINADA SECUENCIAL: Durante el primer
período se administra sólo el estrógeno y luego
durante el segundo período el mismo estrógeno
más progestágeno.
El progestágeno debe administrarse por un
período mínimo de 12-14 días para que la
protección endometrial sea satisfactoría. Si se
administra menos días se corre el riesgo de
hiperplasia
• Experimentará sangrados periódicos luego
de la administración del progestágeno.
EEEE X 28 dias
PP X 14 dias S/ intervalo libre
Las semanas del progestágeno podrían ser
la 1 y 2 , la 2 y 3 semana
C/ intervalo libre:
EEE X 21 días
PP X 14 días
Intervalo de 7 días: sangrado
• COMBINADA CONTINUA: esquema
monofásico, no existe secuencia en la
asociación de ambos principios activos.
• Progesterona es continua e
ininterrumpida, mientras dure el tto no
existirá sangrado disruptivo periódico
• Manchado al incio del tto
• El riesgo del sangrado depende del
progestágeno y la dosis
• EEEE X 28 dias
• PPPP X 28 días
• PROGESTERONA INTRAUTERINA: mirena,
sistema liverador de levonorgestrel.
• Indicaciones: prevención de hiperplasia
endometrial durante la terapia
estrogénica, ACO, prevención de la
hiperestimulación endometrial durante el
tto con tamoxifeno.
• Ventaja: aporta el progestágeno
directamente al único lugar donde se
necesita que actúe.
• PROGESTERONA INTERMITENTE: Pacientes que
requieren un esquema sin sangrado, o sea un
combinado continuo, pero no tienen buena
tolerancia a la progesterona.
• Utilizan menores dosis que los anteriores.
• Ciclofásico: TE los 28 días más progesterona 2
veces por semana
• Intermitente: TE los 28 días y progesterona 3
días seguidos y cada 3 días. Prevenir la
infrarregulación de los receptores e incrementar
la sensibilidad al estrógeno y a la progesterona
durante los períodos libres de ella.
DOSIS
• Menor dosis terapéutica efectiva.
• EEC: 0.625
• Valereato de estradiol: 2 mg
• Estradiol: vo 2 mg
transdérmico: 50 microgr
• Progest micronizada: 200 mg
• Neta 1-2 mg
• Medroxiprogesterona: 5 mg
• Levonorgestrel: 0.15 mg
• Gestodeno 25 microgr
• Depresión, osteopenia, alt libido:
ANDROGENICO ( LNG, NETA, GTD)
• Hipercolesterolemia,
insulinorresistencia,: NO
ANDROGENICO ( PNM, MPA)
• Sin androgénicos:
ANTIANDROGËNICO
( CIPROTERONA, DROSPIRENONA)
• Premenopausica-perimenopausica:
ACO, porgesterona cíclica, TCS
• Postmenopausica: TEP-CS
• Postmenopausica: TEP-CS o CC
• Postmenopausica > 10 años:
tibolona, SERMs
SERMS
• Moduladores selectivos de los receptores
estrogènicos.
• Compuestos con afinidad por los receptores
estrògeno, con capacidad de inducir efectos
estrogènicos en algunos tejidos y
antiestrogènicos en otros.
• Clomifeno, tamoxifeno, droloxifeno.
• Las acciones estrogènicas son mediadas al menos
por 2 receptores a y B.
• Las cel de granulosa y los espermatozoides
contiene RE B, los RE A en endometrio y mama
• Tamoxifeno y RLX agonistas parciales de
los RE a y antagonistas del RE B.
• Los fitoestrògenos gran afinidad por los RE
B y nula afinidad por los RE a
• TMX en las cel mamarias se une a los RE,
induce un cambio estructural especìfico del
RE. Se estimulan proteìnas que mantienen
los genes en estado inactivo.
• TMX en el endometrio, estimula los
coactivadores necesarios para activar
genes estrògeno-dep.
MAMA
• Tamoxifeno: prevenciòn y
tratamiento del Ca de mama
• Se demostrò que la recurrencia de
Ca de mama se reducìa un 21-49%
• La mortalidad a 10 años se redujo el
10% luego de 5 años de tto.
• Terapia adyuvante por màs de 5
años no parece tener beneficios
adicionales.
• Raloxifeno: El estudio MORE evalua
la prevenciòn de FX en mujeres
osteoporòticas, luego de 3 años de
estudio el RLX redujo la incidencia de
Ca de mama en 76%
• Participantes del MORE eran
pacientes osteoporòticas, lo cual
implica menor riesgo para desarrollar
Ca de mama q la poblaciòn general.
ENDOMETRIO
• TAMOXIFENO: Tiene un efecto
estimulatorio del endometrio e incrementa
la expresiòn de Ki 67 y p53 (marcadores
de prolif epitelial)
• Sólo algunas acciones del TMX pueden ser
revertidas por los progestàgenos. El TMX
induce la formaciòn de pòlipos 12-25%.
• TMX en mujeres sanas aumneto el Ca de
endometrio sòlo en las usuarias > de 50
años.
• RALOXIFENO: no posee un efecto
estimulatorio a nivel del endometrio.
• El RLX posee la capacidad de inhibir el
efecto proliferativo del TMX y del estradiol
en el endometrio.
• MORE la terapia con RLX no estuvo
asociada a un aumento de hiperplasia o Ca
endometrial y el grosor endometrial fue
minimamente alterado.
• Efecto antiangiogènico en el endometrio,
inhibe la angiogènesis y factores (VEGF)
SISTEMA OSEO
• TAMOXIFENO: reducciòn de FX osteoporòticas en
un 19%
• RALOXIFENO: Ùnico SERM aprobado para el tto y
prevenciòn de la osteoporosis en
postmenopausicas.
• Efecto agonista a nivel del sist oseo,
antirresortivo.
• 60 mg-dìa de RLX incrementa 2-3% la DMO y
reduce las FX vertebrales un 30-50%
• Estudio EFFECT comparò RLX 60 mg-dìa versus
alendronato 70 mg-semana. El alendronato fue
superior
SIST CARDIOVASCULAR
• TAMOXIFENO: disminuye el colesterol 19%.
Efecto estrògeno-agonista incrementa levemente
HDL y TG
• RALOXIFENO: disminuye la concentraciòn de LDL
y Lpa. La concentraciòn de HDL y TG no se
modifica.
• Disminuye la concentraciòn de fibrinògeno.
• Mayor vasodilataciòn arterial
• MORE demostrò que no altera la incidencia de
eventos cariovasculares en comparaciòn al
placebo.
TIBOLONA
• Derivado del noretinodrel
• Une a los receptores estrògeno, progesterona y
andrògeno.
• STEAR ( regulador tejido-selectivo de la actividad
estrogènica).
• Absorciòn ràpida. Metaboliza higado e intestino: 3
metabolitos ( 3 a hidroxi-tibolona, 3 B hodroxi-
tibolona y delta 4-isòmero) a travès de los cuales
ejerce su acciòn.
• 2 metabolitos estrogènicos tiene actividad
intrìnsica menor que el estradiol pero es
completa.
• 3 metabolito tiene actividad
progestogènica, que es la que contrarresta
la acciòn estrogènica en endometrio.
• Tibolona actua en el hueso a traves de RE.
• Mama: la tibolona y delta4- isomero
bloquean enzimas deshidrogenasas
reducen los niveles de estradiol local.
• La conversiòn local tejido-selectiva en un
metabolito con actividad progestogènica
explica el porque la tibolona no tiene
efecto estrogènico en el endometrio.
• Acciòn directa sobre RE en tejidos:
cerebro, hueso, vagina, cardiovascular, y
regula la cantidad de estrògeno en el
tejido mamario
• Endometrio se une solamente a RP.
• Mejoria con tibolona de sintomas
vasomotores, hueso y atrofia vaginal se
deben a su acciòn estrogènica
• Mejorìa del ànimo y sexual por la acciòn
estrogènica y androgènica.
• Sintomas vasomotores: control de los sofocos,
sudoraciòn, fatiga, insomnio,cefalea.
• Sexualidad: mejora, incrementa el flujo
sanguineo vaginal.
• Atrofia vaginal: mejora la atrofia y sint urinarios.
• Hueso: previene la pèrdida òsea
postmenopausica e incrementa la densidad
mineral osea, inhibiciòn de la resorciòn
osea.Aumenta la DMO columna lumbar cuello
femoral, reduce los marcadores oseos
• Mama: no aumenta la densidad
mamogràfica, reducen la mastalgia.
• Endometrio: delta4-isòmero se une al RP,
ausencia de estimulaciòn estrogènica y
alto grado de atrofia endometrial.
• Sangrados leves ocurren los 3 primeros
meses
• Usar luego de 1-2 años de menopausia, si
se usan en la peri los efectos del sangrado
son impredecibles por efecto
progestacional.
• Ap cardiovascular: no parece tener
efecto tìpico estrogènico, disminuye
HDL, no modifica nivel de colesterol
total.
• No afecta el sist de coagulaciòn ni el
tiempo de protrombina ni la
hemorragia.
• Acciòn fibrinolìtica
• GRACIAS!!!!!!