Profesor Dr. Ricardo J.

Gené

Jefe de División Neumonología

del Hospital de Clínicas
José de San Martín –UBA
 ISAAC Fase I
América Latina 1996

Baena Cagnani AAAAI 2004

 ISAAC Fase I y III
Córdoba Baena Cagnani AAAAI 2004

Fase I Fase III

1996 2004

Asma AIE Asma AIE

Actual Actual

Córdoba
11.2 % 16.6 % 13.6 % 18.8 %
 Prevalencia de asma, rinoconjuntivitis alérgica y eczema
ISAAC Niños de 13-14 años Comparación Regional
Región Disnea sibilante Rinitis Eczema
(%) (%) (%)

Europa Occidental 16.9 (2.7 -36.7) 14.8 (6.2 - 25.5) 8.7 (1.8 -18.9)

Europa del Norte y Oriental 9.7 (2.6 - 19.8) 8.9 (3.8 - 22.9) 7.5 (0.8 -17.3)

Mediterráneo Oriental 10.9 (5.6 -17.0) 13.8 (5.9 - 28.9) 6.6 (2.1 -12.0)

América Latina 17.0 (6.6 -27.0) 16.2 (8.4 - 34.5) 7.2 (3.7 -11.4)

África 10 .7 (1.9 -17.1) 16.2 (1.8 - 39.7) 10.7 (3.2 -19.9)

Asia -Pacífico 8.1 (2.1 - 13.5) 12.0 (4.9 - 24.0) 4.9 (0.8 -10.5)

Australia y Nueva Zelanda 29.7 (24.7 -3.5) 19.0 (15.4 - 2.6) 11.5 (8.5 -13.8)

Asia Sudoriental 6.6 (1.6 - 17.8) 6.0 (1.4 - 21.4) 4.2 (0.3 -20.5)

América del Norte 24.4 (19.8 -0.6) 18.1 (12.0 - 5.0) 5.4 (0.0 -9.5)

Total global 14.3 (1.6 -36.7) 13.4 (1.4 - 39.7) 7.5 (0.0 -20.5)

ISAAC PHASE I 1999

Estudio ISAAC
 El estudio AIR mundial

AIRE

AIR-J
AIA
AIRIAP

AIRLA

Soriano, EAACI 2002

Kardos ERS 2003
 Sumario del AIRLA

• Los pacientes sobreestiman cuan bien se encuentra

controlado su asma
• La encuesta AIRLA expone altos niveles de
morbilidad por asma manifestados por:
– Emergencias
– Síntomas
– Interrupción del sueño
– Ausentismo escolar / laboral
 AIRLA
Comparación con el resto del mundo

• América Latina aún enfrenta grandes desafíos en

mejorar el manejo del asma
• Mayor limitación en el desempeño de actividades
(similar a Asia Pacífico)
• América Latina presenta el mayor porcentaje de:
– Visitas a salas de emergencia
– Internaciones
– Ausentismo laboral / escolar
 Factores predisponentes
para el desarrollo del asma

 Predisposición genética

 “La atopía – la propensión a producir cantidades

anormales de IgE en respuesta a la exposición a
alergenos ambientales –, parece ser el principal
factor predisponente identificable.”

WHO/NHLBI. Global Initiative for Asthma 1996

 Factores desencadenantes
en el desarrollo del asma

 Aeroalergenos
– interiores
– exteriores
 Exposición ocupacional

 Clima

 Infecciones respiratorias

 Ejercicio, hiperventilación

 Alimentos, aditivos, drogas

Desencadenates en el interior de las
casas
Factores desencadenantes externos
Factores desencadenantes externos
 El asma está fuertemente asociada
con la alergia

Asma de comienzo en la infancia

 Frecuentemente asociada con la atopía (‘extrínseca’)

Asma de comienzo en la edad adulta

 La mayoría de los pacientes es atópica (‘extrínseca’)

 En algunos pacientes no se detectan anticuerpos IgE

(‘intrínseca’)
 Factores de riesgo que contribuyen
al desarrollo del asma

 Infecciones respiratorias

 Bajo peso al nacimiento

 Dieta seleccionada

 Polución del aire

– interior
– exterior
Mecanismos que subyacen a los
síntomas del asma
Factores de riesgo (causas)

INFLAMACIÓN

Hiperreactividad Limitación
de la vía aérea del flujo de aire

Desencadenantes

Síntomas
 Cambios patológicos en el asma
Vía aérea normal Constricción de la vía aérea
en el asma
Epitelio
Membrana Contracción
del músculo Descamación
basal Glándula
liso del epitelio
productora
de moco
Engrosamiento
Hipertrofia del de membrana
músculo liso basal

Pared de la
Luz vía aérea
Luz
edematosa

Hiperplasia de
Infiltración de la las glándulas
mucosa edematosa y productoras
de la submucosa por de moco
eosinófilos y células T Hipersecreción
Músculo
liso de moco
(relajado)
Robbins Pathologic Basis of Disease. 6th edition. WB Saunders, 1999
Anatomía patológica en casos
severos
 Mecanismos celulares del asma alérgica
Alergeno
CPA* Síntomas de
IL-10 inflamación
Célula B alérgica
Th0
Histamina
Selección Agudos
IL-4 Mediadores
Expansión IgE
IL-3 lípídicos • Tos
+ Enzimas • Opresión precordial
Th2
alergeno Citokinas • Sibilancias
Mastocito Quimiokinas • Disnea
IL-5, IL-3
GM-CSF
Reclutamiento
Proteínas
básicas Crónicos
Activación
Enzimas • Hiper-
Mediadores reactividad
lipídicos bronquial
Citokinas
Eosinófilo Quimiokinas
* Célula presentadora del antígeno Holt PG et al. Nature 1999
 Mediadores inflamatorios: respuestas en
las fases temprana y tardía del asma
Liberación de Llegada de neutrófilos y
mediadores del mastocito liberación de mediadores

Llegada de eosinófilos y liberación de mediadores

100
% FEV1 predicho

80

60
Histamina, prostaglandinas, leucotrienos
40 y tromboxanos  Inflamación
median el broncoespasmo
 Obstrucción persistente
20
 Aumento de reactividad de la vía aérea
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 24
Antígeno Tiempo (horas)
Inflamación Inflamación Remodelamiento
aguda crónica De la via aérea

K Rabe Berlin 1999

 Los eosinófilos tienen un importante rol
en la inflamación en el asma

Sustancias quimiotácticas

Liberación Activación del eosinófilo

de mediadores
Células troncales
pluripotentes

Eosinófilos
Epitelio de
la vía aérea
Generación
de IL-5

Quimiotaxis
Médula ósea

Adherencia
Vaso sanguíneo
Broncoconstricción.

10 minutos
antes despues del
desafío con
alergenos
P Howarth
 Engrosamiento de la menbrana
basal en asma
16
14
BM thickness (µm)

12
10
8
6
4
2
0
Normal Asmatico

Chanez et al Am Rev Resp Dis 1990

Asma: diagnóstico sobre la base de los
síntomas y la limitación del flujo de aire

 Síntomas
– sibilancias, tos, disnea, opresión torácica
– ocurre o empeora por la noche o en
presencia de factores exacerbantes

 La limitación del flujo de aire es reversible y

variable
(PEF, FEV1)
Diagnóstico y
Clasificación
 DIAGNOSTICO DE ASMA

• 1) HISTORIA
• 2) EXAMEN FÍSICO
• 3) TESTS DE FUNCION
PULMONAR
• 4) Hiperreactividad bronquial
• 5) Atopía
• 5) Rx de Torax
• 6) Factores agravantes
Interrogatorio!!!!
 HISTORIA CLINICA
• Parte muy importante de la
evaluación clínica.
• Síntomas:disnea sibilante, tos,pecho
apretado. ( recordar pobre percibidores)
• Día y/noche: síntomas a media noche o
al despertar : Dg. Diferencial de asma.
• Factores desencadenantes:ejercicio,
aire frío, olores fuertes, humedad, humos,
ingestion de alergenos..
 HISTORIA CLINICA

• Edad de comienzo. Síntomas en la

niñez.
• Inicio. Niñez; intervalo libre
• Enf. Atópica.Historia familiar.
• Tabaquismo activo y pasivo.
• Calidad de vida.
• Repercusión psicosocial: incidencia
en ambos sentidos.
TESTS DE FUNCION PULMONAR
• Necesarios para el diagnóstico, el grado
de severidad y para evaluar la respuesta
al tratamiento.
• Flujo Pico: medida y monitoreo.
Fluctuación. Respuesta a B.D.
• FEV1
• Otros tests: raramente necesarios.
 Hiper-respuesta bronquial
• Característica cardinal del asma.
• Su demostración puede ser de utilidad
diagnóstica en ptes sintomáticos con
tests normales.
• El grado de HRB se correlaciona con
la severidad.
• Empeora por infecciones o
desencadentes
ambientales y se reduce con
corticoides inhalados.
 ATOPIA
• Aeroalergenos son importantes
inductores de inflamación bronquial.
• Su evitación mejora la severidad
de la enfermedad.
• Acaros, hongos, proteínas animales
y pólenes.
• Puede demostrarse por IgE sérica
inespecífica; específica en piel( test
cutáneos) o en suero (Rast-Elisa).
 FACTORES AGRAVANTES

• RINOSINUSITIS CRONICA(goteo
postnasal, obstrucción , estornudos,
pólipos.
• REFLUJO GASTROESOFAGICO:
quemazón , regurgitación, dolor
retroesternal, disfonía.
• Considerarlos en ptes de difícil control
 Rx. de Tórax.
• Util para excluir otras enfermedades que
simulen asma (anomalías vasculares y otras
compresiones traqueales.Tumores,
bronquiectasias, bronquiolitis, I.Cardíaca.)
• "Infiltrados fugaces"
• No repetir si no se sospechan
complicaciones o cursa una exacerbación
que requiere internación: neumotórax,
atelectasias, neumonía, enfisema mediastinal.
• TAC. No validada para alterac. pared
bronquial.
 EXAMEN FISICO
• ECZEMA
• RINOSINUSITIS Y POLIPOS
NASALES.
• Semiologia: Poco útil para grado
de obstrucción.
• Sibilancias: Dg. Diferencial.
• Crisis :parámetros de severidad.
• "Torax silencioso"
• Búsqueda de F. Agravantes,
enf. Asociadas, complicaciones.
CLASIFICACION DEL ASMA
A) Según fenotipos Clínicos
• Atópica
• No Atópica
• Ocupacional
B) Según severidad
• Intermitente.
• Persistente:
• a) leve;
• b) moderada;
• c) severa
• 2 subclases:
• a) con crisis severas agudas.
• b) con obstrucción crónica irreversible.
Resúmen de las Guías GINA1998
• Aumentar el control
• Subir un escalón si no se alcanza o mantiene el
control adecuado.
• Descender un escalón si se alcanza y mantiene
el control durante 3 meses como mínimo.
• Revisar tratamiento cada 3 –6 meses.

Futuro?
El ascenso y descenso de la medicación
debiera comprender modificaciones conjuntas
de b2 acción larga
MONITOREO CLINICO DE
PTES CON ASMA
• 1) Síntomas
• 2) Función Pulmonar
• 3) Hiper-reactividad bronquial
• 4) Marcadores de la
inflamación.
• 5) Calidad de Vida.
 MONITOREO CLINICO DE
PTES CON ASMA
1) Síntomas
• Objetivos: detección precoz de exacerbaciones
y control diario de los síntomas.
• Los síntomas más el MFP mejora el control.
• Planillas.
• Interrogar: tos y sibilancias día y noche
y con deportes, despertares por asma,
ausentismo, uso de medicación de rescate.
 MONITOREO CLINICO DE
PTES CON ASMA
1) Síntomas
• Técnica de inhalación
• Evaluación de desencadenantes y
como evitarlos.
• Síntomas de goteo postnasal y
RGE.
• Cumplimiento.
 MONITOREO DE LA FUNCION
PULMONAR
• Monitoreo de Flujo Pico: Fácil, costo relativo bajo.
Recomendado en ptes con asma moderado-severo.
• Cumplimiento disminuye con el tiempo; intermitente.
• Espirometrías: con periodicidad en ptes con asma
del adulto, corticoideo-dependientes, pobre
percibidores.
• Utilidad para evaluar la respuesta al tratamiento y
para la detección de la declinación del FEV1 en el
tiempo.
 Trazados de una
espirometría típica (FEV 11)
Volumen

FEV11

Individuo Normal

Asmático ((Después
Después del broncodilatador
broncodilatador))
Asmático (Antes del broncodilatador)
broncodilatador)

1 2 3 4 5
Tiempo (seg)

Nota:: Cad a curva FE V1 representa la mayor de tr es mediciones con secutivas

Nota
 Hiperreactividad e Inflamación
• La HRB refleja cambios en la inflamación y el
remodelamiento.
• El trat. que además de reducir síntomas reduce
la HRB mejora el control de la enfermedad y
reduce la inflamación eosinofílica.
• La reducción de la inflamación podría ser un
objetivo fundamental del tratamiento.
• Las biopsias son el goal standard pero no
sirven para el monitoreo de ptes.Las celulas y
marcadores solubles en esputo inducido son
nuevas y prometedoras herramientas.
 Calidad de Vida
• La calidad de vida en el Asma se afecta en
los aspectos(dominios) físico, psicológico y
social.
• No correlacionan con la función pulmonar y
la HRB.
• Necesitan tiempo para su evaluación lo que
dificulta su uso rutinario en la clínica.
• Hay cuestionarios mas abreviados que
facilitan su aplicación.
 GINA: definición de asma
“Asma es un trastorno inflamatorio crónico de las vías aéreas
en el que muchas células desempeñan un rol importante, en
particular los mastocitos, los eosinófilos, y los linfocitos T.
Esta inflamación causa episodios recurrentes de sibilancias,
falta de aire, opresión torácica y tos, en especial por la noche
y/o por la mañana temprano, en los individuos susceptibles.
Estos síntomas se asocian habitualmente con limitación del
flujo de aire, extensa pero variable, que es reversible, por lo
menos en parte, ya sea espontáneamente o con tratamiento.
La inflamación también provoca un aumento asociado de la
reactividad de las vías aéreas a una variedad de estímulos.”
Global Initiative for Asthma (GINA). WHO/NHLBI 1996
 El control del asma
requiere un enfoque combinado
 Educar a los pacientes a manejar su enfermedad

– identificación y evitación de los factores

desencadenantes

– manejo de las crisis asmáticas

– adhesión al tratamiento

 Seleccionar los medicamentos apropiados

 El asma se clasifica como intermitente o
persistente, y leve, moderada o severa
Características clínicas antes del tratamiento
Síntomas Síntomas nocturnos PEF/FEV1
GRADO 4 Continuos Frecuentes ≤60% predicho
Severa Actividad física Variabilidad >30%
persistente limitada
GRADO 3 Diariamente >1 vez por semana >60%–<80%
Moderada Agonistas β 2 diarios predicho
persistente Crisis afectan actividad Variabilidad >30%
GRADO 2 ≥1 vez por semana pero >2 veces por mes ≥80% predicho
Leve <1 vez por día Variabilidad 20–30%
persistente
GRADO 1 <1 vez por semana ≤2 veces por mes ≥80% predicho
Intermitente Asintomático y PEF Variabilidad <20%
normal entre crisis
 La presencia de una de las características de la severidad es suficiente para ubicar a un
paciente en esa categoría
 Los pacientes con cualquier nivel de severidad, aún con asma intermitente, pueden sufrir
crisis severas
Global Initiative for Asthma (GINA). WHO/NHLBI 1996
 Objetivos a largo plazo
del manejo del asma
 Síntomas crónicos mínimos (idealmente ausentes),
incluidos los síntomas nocturnos
 Episodios mínimos (idealmente ninguno)

 Ninguna visita de emergencia

 Requerimiento mínimo de rescate con agonistas β 2

 Sin limitación de las actividades, incluido el ejercicio

 Variabilidad en el PEF <20%

 Efectos adversos de la terapia mínimos (o ausentes)

Global Initiative for Asthma (GINA). WHO/NHLBI 1996

 Mecanismos en asma

• Razones de modificaciones
– factores causales
– duración del asma
– severidad del asma
– Tratamiento previo
– Factores contribuyentes, ej tabaquismo

R Pauwels Berlin 1999

 Control del asma

• Ausencia de síntomas
• Sin necesidad de medicación de
rescate.
• Sin exacerbaciones.
• Actividad diurna normal
• Ausencia de síntomas nocturnos
• Función pulmonar normal.
• Ausencia de efectos colaterales porR Pauwels
el Berlin 1999
 Tratamiento farmacológico

Aliviadores Controladores
ß -agonistas de acción  Corticoesteroides
2
rápida. inhalados
 Anticolinérgicos  ß -agonistas de larga
2
inhalados. duración
 cromones inhaladas

 anti-leukotrienes orales

 Teofilinas

 Corticoides orales
 STEP 4: SEVERE PERSISTENT Step
CONTROLLER: daily multiple down
medications RELIEVER when
• Inhaled steroid
• Long-acting bronchodilator • Inhaled ß2- controlled
• Oral steroid agonist p.r.n.
Avoid or control triggers
STEP 3: MODERATE PERSISTENT • Patient
CONTROLLER: daily education
medications RELIEVER
• Inhaled steroid and long-acting essential at
bronchodilator • Inhaled ß2- every step
• Consider anti-leukotriene agonist p.r.n. • Reduce
Avoid or control triggers therapy if
controlled for
STEP 2: MILD PERSISTENT at least
CONTROLLER: daily 3 months
medications RELIEVER • Continue
• Inhaled steroid • Inhaled ß2-
• Or possibly cromone, oral monitoring
theophylline or anti-leukotriene agonist p.r.n.
Avoid or control triggers
STEP 1: INTERMITTENT

RELIEVER Step up
CONTROLLER: none
• Inhaled ß2- if not controlled
agonist p.r.n. (after check on
inhaler technique
Avoid or control triggers and compliance)
TREATMENT
GINA Guidelines 1998
 Dias libres de síntomas durante el
tratamiento BDP 500µg + SALM 50µg bd
mediana % BDP 500µg + SALM 100µg bd
BDP 1000µg bd
100

80

60

40

20

0
1 2 3 4 8 16 24
Semanas

Woolcock et al AJRCCM 1996

Dias sin usar medicación de rescate
durante el tratamiento.
BDP 500µg + SALM 50µg bd
mediana % BDP 500µg + SALM 100µg bd
BDP 1000µg bd
100

80

60

40

20

0
1 2 3 4 8 16 24
Semanas

Woolcock et al AJRCCM 1996

 Tasa de exacerbaciones leves
Exacerbaciones por paciente por
Numero año
40

30

20

10

0
BUD 200 BUD 200 BUD 800 BUD 800
Increasing BUD: p < 0.001 + FORM + FORM
Adding FORM: p = 0.001
BUD 800 vs BUD 200 + FORM: p = 0.76 Pauwels et al NEJM 1997 (FACET)
 Tasa de exacerbaciones severas
Exacerbaciones por paciente por
Numero año.
1

0.5

0
BUD 200 BUD 200 BUD 800 BUD 800
Increasing BUD: p < 0.001 + FORM + FORM
Adding FORM: p = 0.014
BUD 800 vs BUD 200 + FORM: p = 0.031 Pauwels et al NEJM 1997 (FACET)
 Tratamiento del Asma iniciando
• el 2005,
Dice E.P. Gibson (E.R.J 2005 3979:
• Los tratamientos se basan en la combinación de LABA
con corticoides inhalados en tratamiento de
mantenimiento pero difieren en los objetivos finales y
en cómo se ajusta el tratamiento.
• 1) Dosis de corticoides en ascenso hasta alcanzar por el
médico el control de los síntomas (GOAL).
• 2) Recomienda usar marcadores específicos de la
inflamación para el ajuste de dosis (Sont HRB y Green
esputo inducido).
• 3) Permite al paciente la modificación de las dosis de
CI/LABA a corto plazo según síntomas. (O´Byrne
AJCCMed 2005)
 Asma Bronquial
• El asma es una enfermedad crónica ,
heterogénea con varias características
Genética + medio ambiente
particulares.
H.R.B + inflamación

Obstrucción vía aérea episódica

Síntomas y exacerbaciones
 Medidas No Farmacológicas
No Olvidar!!!!
• Evitar los alergenos: se recomienda pero hay estudios
rigurosos que no demostraron mejorías en los FEP o
agudizaciones con ello.
• Manipulaciones dietéticas. Antioxidantes , frutas frescas,
Vit C y E : no hay datos confirmatorios de su utilidad
• Plan de acción: 2 estudios recientes no demostraron su
utilidad aunque el aumento de C. I. en un contexto de plan
escrito puede ser útil.
• Los planes de acción tienen escaso uso en nuestro medio.
 Realidad: El asma es una enfermedad variable
con una desproporcionada morbi-mortalidad
relacionada con las exacerbaciones
• Las exacerbaciones son uno de los más importantes objetivos
del tratamiento.
• Cuando se tienen los mayores riesgos de visitas de
emergencia, internaciones y aún de muerte.
• Producen gran stress emocional, reducen la calidad de vida e
impiden las tareas habituales.
• Principal causa de los gastos ( mas del 50% de los costos
totales).
• El 20% de enfermos con frecuentes exacerbaciones consume
el 80% de los costos directos.
• PREVENIR LAS EXACERBACIONES ES ESENCIAL.
 Aumento Aumento Persistencia Liberación
masa Liberacion
Factores
Glandulas Celulas elastolisis
Musculo mucosas inflamatorias Crecimiento
liso fibrogénicos

Broncoespasmo
Continúa la Elasticidad
Severo
inflamación Via aérea
Durante
reducida
exacerbaciones

Depósito de
Secreción
Secreción Colágeno
Mucosa
Mucosa en la
Importante en las
Importante en las
Membrana basal
exacerbaciones
exacerbaciones

CONSECUENCIAS CLINICAS DEL REMODELAMIENTO

DE LA VIA AEREA
Conclusiones de las consecuencias del asma
no controlada
• Aumento de síntomas diurnos y nocturnos.
• Aumento de las exacerbaciones y del costo
de tratamiento.
• Aumento de la mortalidad.
• Aumento del remodelamiento bronquial.
• Disminución de la Calidad de vida.
• Mayor y progresivo deterioro de la función
ventilatoria.
 Conclusiones
• El tratamientio combinado es más
efectivo que la monoterapia para
controlar el asma
• LA-ß2 son las drogas más efectivas
para agregar a los esteroides
inhalados.

R Pauwels Berlin 1999

 Conclusiones

La combinación de corticoides
Inhalados y beta 2 agonistas de
larga duración mejora todos
los aspectos del control del asma
incluyendo las exacerbaciones
severas.