Servicio de Nefrología

Hospital General de Enfermedades

Instituto Guatemalteco de Seguridad Social

Agentes Inmunosupresores
Dra. Waleska Madrid Rubí
Residente I nefrología
 Generalidades

Los linfocitos T reconocen el

aloinjerto como extraño y en La respuesta inmunitaria se
él inicio del proceso de desarrolla por 3 señales
rechazo.

APC donante- órganos linfáticos

secundarios del receptor
 Modelo de 3 señales
Señal 1 dependiente de ca –inducida por el
estimulo del receptor de linfocito T- activación de
calcineurina

Señal 2: Señales coestimuladoras CD28 /CD80 o

CD86

Señal 3 : El receptor estimulado por IL-2 induce a

la célula a entrar al ciclo celular y proliferar.
Modelo de las 3 señales
La Estrategia de Inmunosupresión

Induc Manten
ción imiento
 Inmunosupresión
INDUCCION
• Anticuerpos policlonales (Timoglobulina)
• Anticuerpos monoclonales (Muronomab CD3
Alemtuzumab )
• Antagonistas para el receptor para interleucina 2 ( Daclizumab -Basiliximab)
• Anticuerpo monoclonal ANTI-CD20 Rituximab

MANTENIMIENTO
• Inhibidores de calcineurina(ciclosporina, Tacrolimus)
• Antiproliferativos (azatioprina , Acido Micofenolico )
• Inhibidores de la diana de Rapamicina (sirolimus,everolimus)
• Inhibidor JAK3 –Tofacitinib
• Bloqueantes de señales coestimuladoras - corticoesteroides.
Anticuerpos Policlonales
Se preparan inmunizando animales con
células linfocíticas humanas

ATG-Fresenius globulina derivada de

conejos- inoculado timocitos humanos

Atgam globulina antitimocitica derivada de

caballo-timocitos humanos
 Globulinas Antitimocíticas

 Timoglobulina CD2
CD3
CD6
CD8
CD11A

 Globulina
CD5

Se dirigen contra más

de 20 epítopos
CD49
B2-microglobulina

diferentes de linfocito T
 Mecanismo de Acción
Apoptosis y
Reducción de los fagocitosis en el
linfocitos tejido linfático
periférico

Modulan la
función del
leucocito
 Globulina antitimocítica de conejo
ATG 1.5mg/kg /día en vena central o FAVI ciclo 4-10 dias
Fresenius

Reducción de muerte, perdida del injerto o rechazo al

compararla con la equina

Pacientes sensibilizados (P.R.A 30-50%)

Menor rechazo agudo y de rechazo resistente a
esteroides en el 1 año de trasplante
 Globulina Antitimocítica de Conejo

Tx Rechazo celular agudo o resistente a esteroides

Efectos adversos :
fiebre,escalofríos , hipotensión,
Se recomienda premedicacion : Esteroides –antihistamínicos

Enfermedad del suero

Fiebre ,exantema y artralgias.
Se produce 10-15 días después del tratamiento.
Infecciones CMV
Anticuerpos Monoclonales
Muromonab - CD3
• Anticuerpo monoclonal
antihumano murino contra CD3-
linf T
• OKT3 (orthoclone)
Apoptosis y eliminación rápida de
linfocitos de la circulación
• El sindrome liberación de
citocinas- efectos cardiovasculares
–SNC – edema agudo pulmón.
Alemtuzumab CD52
• linfocitos T Y B .
• Se desarrollo para tx de leucemia
linfocítica crónica B refractaria.
• En tx de inducción ha demostrado
superioridad –basiliximab
• Equivalente a ATG conejo rechazo agudo
• Complicaciones
infecciones,neutropenia, anemia.
• Dosis única / menor costo.
Antagonistas para el Receptor de IL-2
• Daclizumab anticuerpo monoclonal humanizado

• Basiliximab anticuerpo monoclonal quimérico.

• Anticuerpos IgG1 – α receptor IL2 (antígeno CD25)

• El bloqueo del receptor IL-2 inhibe la transmisión de señal linfocito T ,

amortigua la respuesta inmunitaria celular.

• Disminuye 30-40% frecuencia de rechazo comparado con placebo.

Basiliximab

1ª 20mg IV al momento del

trasplante

2ª 3-4 día de trasplante

20 mg IV
Profilaxis
30 días post trasplante
 Anticuerpo monoclonal AntiCD-20
RITUXIMAB
• Inicialmente en enfermedad linfoproliferativa postrasplante.

• En inducción se reporto casos de rechazo agudo, comparado con

daclizumab.

• Protocolos de desensibilización. Dosis 375mg/ m2

• Tratamiento del rechazo humoral agudo – plasmaféresis.

•Fármacos de Mantenimiento en
Trasplante Renal
Inhibidores de Calcineurina ICN

ICN son la piedra angular de

Inmunosupresión en el trasplante clínico
 Ciclosporina
Es un péptido cíclico aminoacído lipofílico- ciclofilina –inhibe la calcineurina.

Sandinmune Preparado original oleoso , absorción errática

Neoral micro emulsión con perfil farmacocinético aceptable.
Gengraf capsulas

Dosis inicial: 6-10 mg/kg/día V.O una vez al día o BID ./ IV durante 4hrs
Antes del trasplante o 1er día postoperatorio.
3 meses de TR : Dosis 3-5 mg/Kg/día

Efectos Adversos : hiperlipidemia, hiperplasia gingival, hipertensión,

hipertricosis, temblores, nefrotoxicidad.
Diabetes posterior al trasplante , síndrome urémico hemolítico.
 Tacrolimus
Antibiótico macrólido aislado de Streptomyces
tsukubaensis
Se une a la proteína FK506- inhibe la calcineurina
Dosis :0.15- 0.30mg/kg/ día BID 2-4mg

Capsulas liberación inmediata 0.5mg , 1mg, 5mg –BID

Astagraf XL- Envarsus acción prolongada/ 1 vez al dia

Se absorbe en el intestino delgado,

1-3 hr se alcanzan las concentraciones sanguíneas.
Valores terapéuticos aproximados de los ICN
Nefrotoxicidad
 • Rifampicina
• Anticonvulsivos:
barbitúricos ,fenitoína,carbamazepina,
Fármacos que oxcarbamazepina(deben cambiarse)
disminuyen la • Gabapentina – Levetiracetam no tienen
interacción con ICN.
concentración de
• Antibióticos : Imipenem,
ICN cefalosporinas,trimetropin,
• Otros fármacos: colestiramina , Sevelamer.
 • Bloqueantes de canales de calcio:
verapamilo, diltiazem,amlodipino y
nicardipino.
• Antifúngicos: ketoconazol,
Fármacos que fluconazol,itraconazol voriconazol e
aumentan la isovuconazol.
• Antibióticos: Eritromicina , Claritromicina,
concentración de Azitromicina.
ICN • Antirretroviral: Ritonavir
• Inhibidor de Bomba de Protones: omeprazol
• Otros fármacos: amiodarona, carvedilol,
alopurinol, metoclopramida.
Antiproliferativos – Micofenolato de Mofetil .

• Compuesto activo es acido micofenolico – Penicillium

• Presentaciones: Micofenolato de Mofetil – Acido micofenilico.

• Es un inhibidor de la enzima monofosfato de inosina-

deshidrogenasa(IMPDH) –síntesis de las purinas-canaliza la formación de
nucleótidos de guanosina.

• La depleción de nucleótidos de Guanosina –antiproliferativo-linfocitos T

 Micofenolato de Mofenil
• Cellcept liberación inmediata Absorción: Intestinal 1 hr/ 6-12hr
cap250mg- comp500mg La dosis MMF no debe admo con
1 g BID antiácidos ,colestiramina,
• Myfortic liberación retardada sevelamer y sulfato ferroso.
comp 180 -360mg dosis 720mg Aciclovir y ganciclovir.
BID.
Efectos Adversos: diarrea,
• meteorismo, nauseas, esofagitis,
gastritis.
 Azatioprina
• Derivado imidazol 6- mercaptopurina.

• 50 años en el ámbito de trasplante clínico.

• Inhibe la síntesis de nucleótidos purinicos e interfiere en la síntesis y

metabolismo del ARN.

• La consiguiente activación de linfocitos T

• Es un mielodepresor
 Azatioprina

Como tratamiento
Dosis :2-3 mg/kg como
complementario con ICN 1-
inmunosupresor principal
2mg/kg.

Hematológicos
(Leucopenia-
trombocitopenia) Es una opción en receptoras
de TR embarazadas.
Hepatitis
Colestasis
 Inhibidores de mTOR:

Sirolimus
• Conocido como rapamicina
0.5mg-1mg-5mg V.O
• Dosis típica: 2-5 mg una vez al
día
• Vida Media: Sirolimus 62hrs
• Niveles objetivo: sirolimus 5-15
ng/ml
Everolimus
• 0.25 mg- 0.5mg-0.75mg V.0
Dosis : 0.75- 1.5mg BID
Vida Media: Everolimus 30hrs.
• Niveles objetivo:Everolimus 3-
8ng/ml
 Inhibidores de mTOR:

Se une a la proteína fijadora del citoplasma o ciclofilina

FKBP, no bloquea la calcineurina,capta la rapamicina
TOR- inhibe la proliferacion celular dependiente de
citocinas.
Disminución de IL-2, IL-3,IL-5 , IL-6, IL-8 ,evita la
liberación de factor de crecimiento endotelial vascular.
 Efectos adversos de mTOR

Salud Reproductiva
Nefrotoxicidad
Alteraciones en la cicatrización Embriotoxico
Hipokalemia
Retrasa la función del injerto Disminuye los niveles de
Hipomagnesemia
tras el trasplante -NTA testosterona
Proteinuria de novo

Hematologicos
0ncologico
Hiperglicemia Trombocitopenia Antiagiogénico
Hiperlipidemia anemia Detención del
Neumonía crecimiento celular en
fase G1 /S
Corticoides
La nueva generación de
fármacos permite evitar o
retirarlos.

Acciones especificas sobre

macrófagos y linfocitos T

Posición central
1960
 Corticoides.
Bloquea la expresión Inhiben la
Inhibe la función de
de receptores de traslocación del
las células
citocinas –APC y factor nuclear kB
dendriticas
linfocitos T (NFkB)

Ihniben la expresión
Inhibe activación de
de IL-1, IL2, IL3, IL6
linfocitos T
TNF α , IFNϒ
 Corticoides
• Pulso oral o intravenoso 3 -5 días
• Ajustando la dosis gradualmente
Presentacion • Mantenimiento a dosis bajas
es

• Aumentan : fenitoína ,barbituricos y rifampicina.

Intera • Disminuyen : Anticonceptivos ,ketoconazol
ccione
s

• Osteoporosis, osteonecrosis, cambios estéticos, alteración de la cicatrizacion,.

Efecto
s • Cataratas , hiperlipidemia, intolerancia a la glucosa,
advers
os
 Belatacept
• No es un anticuerpo monoclonal.

• Es una proteína de fusión humana , contiene la región extracelular del

antígeno 4 asociado a linfocito T citotóxicos.

• Bloquea la estimulación del linfocito T.

• Dosis 5- 10 mg/ kg 1 y 5 día post operatorio repite 2-4 semana, tras la 4º dosis
un protocolo dosis baja 10mg /kg mensualmente los meses 2 y 3 tras TR.

• Dosis de mantenimiento 5mg /kg cada mes I.V

Protocolo Convencional de Inmunosupresión
Clase de Agente Opciones
Anticuerpos de Inducción Deplecionantes o no deplecionantes de
linfocitos
Inhibidor de calcineurina Ciclosporina ,Tacrolimus

Corticoides Dosis y Pauta

Fármaco complementario Azatioprina, MMF, sirolimus, everolimus

Profilaxis de infección Bactrim, antifúngico , antiviral.

 Inducción con anticuerpos
Deplecionantes
Riesgo inmunológico alto
• Timoglobulina
Prevé´retraso de función del • Alemtuzumab
injerto
Px con uso de anticonvulsivos

No
Deplecionantes
•Basiliximab
¿Ciclosporina o Tacrolimus ?
 ¿Que fármaco complementario?

Sirolimus: Riesgo de
neoplasia maligna
Azatioprina MMF /MPA postrasplante
Cáncer cutáneo
Everolimus
¿Durante cuanto tiempo se debe continuar
la inmunosupresión?

La inmunosupresión se
necesita para la vida
funcional del injerto

Interrupción
Rechazo agudo tardío
Rechazo crónico acelerado