Enfermedades Intersticiales

Dr. Sergio Tapia Zapatero

Broncopulmonar
 Enfermedades Intersticiales
• DEFINICION:

– Enfermedad pulmonar difusa caracterizada

por la pérdida del tejido pulmonar normal y
su cambio por una cicatriz fibrosa. Su
etiología es desconocida y los estímulos
parecen ser múltiples.
 Enfermedades intersticiales
• De causa conocida:
-Silicosis, Neumoconiosis, Asbestosis,
Beriliosis.
- Neumonitis por hipersensibilidad
- Neumonitis por irradiación
• De causa desconocida:
- Fibrosis pulmonar idiopática
- Fibrosis asociada a enfermedades del
tejido conectivo
 Enfermedades Intersticiales
• Enfermedades por polvos inorgánicos:

Asbestosis Silicosis Talco Aluminio

Las partículas con un diámetro 0.5 a 5.0

um alcanzan el árbol bronquial y generan
una alveolitis . No hay tratamiento posible
para los polvos inorgánicos y la enfermedad
progresa hasta la fibrosis.
 Enfermedades Intersticiales
• Silicosis:
Resulta de la exposición al dióxido
de Sílice, que forma microcristales de sílice
y que llegan al alvéolo. Propia de los
mineros, es una enfermedad progresiva e
invalidante. El macrofago ingiere el cristal
y es destruido por este, no sin antes liberar
mediadores que producen una alveolitis.
 Enfermedades Intersticiales
• Asbestosis:

Es una fibra derivada del sílice además

de producir el daño de la sílice también
produce neoplasias que comprometen las
células mesoteliales. Los trabajadores mas
expuestos son los carpinteros y los de
frenos.
 Enfermedades Intersticiales
• Neumonitis por Hipersensibilidad:
Es un fenómeno inmunológico
contra algún antígeno que genera una
alveolitis extrínseca. Mediada por linfocitos
se caracteriza por granulomas mal definidos
y no confluentes. La primera descrita fue la
de criadores de aves en USA. Neumonitis
del granjero.
 Enfermedades Intersticiales
• Neumonitis por drogas:

Desde la Radiación hasta la

Nitrofurantoina pueden provocar una
reacción .
Las portadoras de cáncer de mamas, los
usuarios de amiodarona, nitrofurantoina,
agentes quimioterapicos son frecuentes.
 Enfermedades Intersticiales
• Aproximadamente el 65 % de las
enfermedades pulmonares difusas no tienen
causa conocida.
• El nombre alveolitis fibrosante
criptogenica, se usaba para referirse a la
neumonitis intersticial usual (UIP), y a la
neumonitis intersticial descamativa (DIP),
que no está claro si son entidades apartes o
es evolución de la misma fibrosis.
 Enfermedades Intersticiales
• PATOLOGIA:
– Aún cuando no se conoce la etiología de la
enfermedad se reconocen elementos suficientes
para sustentar la siguiente teoría: Un estímulo
cualquiera genera una reacción antígeno
anticuerpo en el alvéolo pulmonar y un
reclutamiento de neutrófilos que liberan una
serie de enzimas proteolíticas que dañan la
pared alveolar y que se regenera con
fibroblastos que determinan una fibrosis
 CARACTERÍSTICAS
• Prevalencia: 13–20/100.000 en USA (aprox. 35.000-
55.000 cases)
• Inicio: Usualmente entre los 50 y 70 años
• Presentación Clínica
– Disnea de esfuerzo progresiva
– Tos paroxística, usualmente no productiva
– Crujidos a la auscultación toráccica
– RX o TAC anormal
– Fisiología pulmonar restrictiva con volúmenes
pulmonares y DLCO disminuídos, y aumento de AaPO2
 CLASSIFICATION OF IIP
(IMMUNOCOMPETENT HOST)
Idiopathic
interstitial
pneumonia
(IIP)

Idiopathic Respiratory
pulmonary Desquamative bronchiolitis- Acute Nonspecific
fibrosis/Usual interstitial associated interstitial interstitial
interstitial pneumonia interstitial lung pneumonia pneumonia
pneumonia (DIP) disease (AIP) (NSIP)
(UIP) (RBILD)

ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med.

2000;161:646.
 INTERNATIONAL CONSENSUS
STATEMENT ON IPF: HISTOLOGIA

• UIP es esencial para el diagnóstico de IPF

– Proceso inflamatorio fibrosante difuso, progresivo,
idiopático
– Involucra el parénquima pulmonar
• Se recomienda biopsia pulmonar quirúrgica en pacientes
con sospecha de IPF, especialmente en aquellos con
hallazgos clínicos o radiográficos atípicos
• El principal propósito de la biopsia es distinguir UIP de
otras formas de presentación de IIP
 Diagnóstico de IPF
Criterios Mayores

- Exclusión de otras causas conocidas de enfermedad

pulmonar intersticial
- Estudios de función pulmonar anormales
- Anormalidades reticulares bibasales en el TAC de alta
resolución
- Ausencia de hallazgos de otro diagnóstico en la biopsia o
lavado bronquioalveolar
 Diagnóstico de IPF
Criterios Menores

-
Edad > 50 años
- Inicio incidioso de disnea de esfuerzo no explicada por
otra causa
- Duración de la enfermedad de al menos 3 meses
- Crujidos bibasales (“Velcro”)
Heterogeneidad Temporal en UIP
Inflamación y Fibrosis en UIP
Inflamación Intersticial Crónica
en UIP
 Diferencia de los hallazgos
patológicos en IIP
Feature UIP DIP/RBILD AIP NSIP
Temporal appearance Variegated Uniform Uniform Uniform
Interstitial inflammation Scant Scant Scant Usually prominent
Collagen fibrosis Patchy Variable, diffuse No Variable, diffuse
in DIP; focal, mild
in RBILD
Fibroblast proliferation Fibroblastic foci No Diffuse Occasional, diffuse, or
rare fibroblastic foci
Organizing pneumonia No No No Occasional, focal
Honeycomb changes Yes No No Rare
Intraalveolar macrophage Occasional, focal Diffuse in DIP; No Occasional, patchy
accumulation peribronchiolar in
RBILD
Hyaline membranes No No Occasional, No
focal

Katzenstein ALA et al. Am J Respir Crit Care Med.

1998;157:1301.
 Factores de riesgo para enfermedad
progresiva

• Edad > 50 años

• sexo masculino
• Disnea moderada a severa con el ejercicio
• Historia tabáquica
• Pérdida moderada-severa de la función pulmonar
(especialmente el intercambio gaseoso con el ejercicio)
• Neutrófilos o eosinófilos en el lavado bronquioalveolar
• TAC: Opacidades reticulares o cambios en panal de abeja
• Pobre respuesta al tratamiento con corticoides
• Patología: Mayor fibrosis o focos fibroblásticos
 Tratamiento

• Corticosteroids • Antioxidant agents

• Other immunosuppressives – Glutathione
– Azathioprine – N-acetylcysteine
– Cyclophosphamide
– Others
• Antifibrotic agents
• Agents that block neutrophil
– Colchicine
adhesion molecules
– D-Penicillamine
• Inhibitors of specific
– IFN-γ
fibrogenic cytokines and
– IFN-β
growth factors
– Pirfenidone

ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:64

AZATHIOPRINE PLUS PREDNISONE
VS PREDNISONE ALONE IN IPF
1.0
Survival Probability

0.8
Azathioprine +
Prednisone
0.6

0.4

0.2
Prednisone

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Years

Raghu G et al. Am Rev Respir Dis.

1991;144:291.
COLCHICINE VS PREDNISONE IN
100
IPF

80
“Failure” (%)

Prednisone
60

40
Colchicine

20

0
0 10 20 30
Months
Douglas WW et al. Mayo Clin Proc.
1997;72:201.
EFFECT OF THERAPY ON
SURVIVAL IN IPF
100
Prednisone
Prednisone + Colchicine
80 Prednisone + D-Penicillamine
Prednisone + Colchicine
Survival (%)

+ D-Penicillamine
60

40

20

0
0 10 20 30 40 50 60 70
Months
Selman M et al. Chest. 1998;114:507.
 Enfermedades Intersticiales

• ASOCIADAS A MESENQUIMOPATIAS:

– ARTRITIS REUMATOIDE
– LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
– ESCLERODERMIA
• VASCULITIS
– SINDROME GOODPASTURE
– GRANULOMATOSIS DE WEGENER
Sarcoidosis Definición (ATS/ERS/WASOG)

• Enfermedad Sistemica
• Etiologia Desconocida
• Pulmon Y Sistema Linfatico
• Diagnostico de Exclusion (Clinico Rx-Hist)
• Curso y Pronostico en relaciòn a forma de
aparicion y extension
 Sarcoidosis generalidades

• Distribucion mundial
• Mayor prevalencia 10-40/100.000hbt (USA, Suecia,
Dinamarca)
• Menor prevalencia <10/100.000hbt (Japon)
• Incidencia USA(1986) 5,9-
6,3/100.000/año/masculino/femenino
• Chile 5-6 casos/año INT
• Edad 70% 20-50 años
• Mortalidad 1-5%
• Causa Muerte 40-80% respiratorio
20-60% cardiaca, renal
 Factores Epidemiologicos(Genetica)

• Raza : 35,5/100.000hbt Negros

10,9/100.000hbt Blancos
10,0/100.000hbt Japoneses
• Brote Intrafamiliar : 3-14% casos
• Riesgo hermano caso >control(OR 5,8)
• Esposos caso indice : OR 0,2
• Mellizo Homocigoto/Dicigoto : 4/1
• Frecuencia, presentacion, curso, pronostico ligado a
HLA
 Sarcoidosis Manifestaciones Clínicas(1)

Clínica % Factor + Factor -

Síntomas Raza Negra Raza Blanca

Constitucionales
30-40

Fatiga
27

Baja de peso
28

Fiebre
10-17

Rx Fortuita Raza Blanca Raza Negra

8-60
 Sarcoidosis Manifestaciones Clinicas(2)

Clinica % Factor + Factor -

Compromiso
Intratoracico
80-90
Sintomas Raza Negra Raza Blanca
Respiratorios
30
Tos
30
Disnea
28
Dolor Toracico
15
 Sarcoidosis Manifestaciones Clinicas(3)

Clinica % Factor + Factor -

Compromiso Raza Negra Raza Blanca
Extratoracico
50
Adenopatias Raza Negra
Perifericas
15-37 <40 años
Lesiones De Piel Raza Negra
16-32
Eritema Nodoso Raza Blanca Raza Negra
4-33 Femenino
Uveitis Aguda
7-25
Uveitis Cronica Japon
Higado Raza Negra
11,5
Bazo
5-12
Sistema Nervioso Femenino
4,6-5,1
Parotidas
3,9-6,1
Corazon Japoneses
2,5-5,1 Negros
Nariz, Laringe Negros
3-3,5
Riñon
0,7
Huesos
0,5-4
Musculos Femenino
0,4-1,4
 ETAPIFICACION Rx DE SARCOIDOSIS
ESTADIO ADENOPATIAS PARENQUIMA FRECUENCIA REMISION

0 - - 8-16%

1 Hiliar - 26-65% 55-90%

bilateral
2 Hiliar Infiltrado 14-49% 40-70%
bilateral pulmonar
3 - Infiltrado 9,8% 10-20%
pulmonar
4 - Fibrosis 5,4% 0
pulmonar
 DIAGNOSTICO DE SARCOIDOSIS

• Cuadro clínico

• Demostracion histologica

• Exclusion de otras patologias

 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE SARCOIDOSIS
PULMON GANGLIOS PIEL HIGADO MEDULA OSEA
TBC TBC TBC TBC TBC

Atìpicos Atìpicos Atìpicos Brucelosis Mononucleosis

Criptococosis Toxoplasmosis Hongos Linfomas CMV

Aspergilosis Arañazo gato cuerpoextraño Cirrosis biliar I Drogas

Histoplasmosis Carcinomas Nod Reumatoideo Parasitosis Histoplasmosis

P Carinii Linfomas

Neumoconiosis Enf Kikuchi

Drogas Brucelosis

Cuerpo extraño

Wegener

EPD
 METAS DIAGNOSTICAS DE SARCOIDOSIS

• Confirmación histológica

• Evaluar extensión y severidad

• Definir actividad

• Determinar necesidad de terapia

 MARCADORES DE ACTIVIDAD EN SARCOIDOSIS

CLINICO BIOQUIMICO IMAGENES

Fiebre ECA Rx,TAC progresivo

Uveitis Calcemia TACAR vidrio esmerilado

Eritema nodoso Funciòn pulmonar alterada Angiografìa fluoresceina ojos

Lupus pernio BAL:CD4/CD8 3-10/1 TAC,RNM cerebro

Florecimiento cicatrices ECG,Holter Quistes òseos

Poliartralgia Ecocardiografìa

Esplenomegalia Funciòn hepàtica

Sìntomas neurològicos

Sìntomas respiratorios
 JUDSON Marc et al (Chest 2003;123:406-412)
“The Diagnostic Pathway to Sarcoidosis” (n:185)

Symptoms N %

Pulmonary 98(51.9)

Only pulmonary 49(25.9)

Skin 24(12.7)

Systemic 12(6.3)

Othes 30(15.9)
 No. Of Physician visits until diagnosis

Cummulative visits No %

<1 15,3

<2 37.9

<3 55.3

<4 67.9

<5 78.9

<6 85.3
 Time until diagnosis

Time Mo %

<3 50.3

<6 31.2

<12 18.5

<24 10.0

Tme Mo since first physician visit

<3 55.2

<6 24.3

<12 11.0

<24 8.3
TRATAMIENTO DE LA SARCOIDOSIS

• INIDICACIONES

• CONTRAINDICAIONES

• DROGAS
 TRATAMIENTO DE SARCOIDOSIS

• A quien tratar?
• Cuando iniciar terapia?
• Dòsis òptima de cortocoides?
• Tiempo òptimo de terapia?
• Drogas alternativas?
TRATAMIENTO DE SARCOIDOSIS.
¿ A QUIEN NO TRATAR?

• Sindrome de Lôefgren puro

• Estadìo I asintomàtico
• Estadìo II asintomàtico con funciòn
pulmonar normal o levemente alterada
• Estadìo III asintomàtico con funciòn
pulmonar normal
• ¿Estadìo IV?
 TRATAMIENTO DE SARCOIDOSIS.
INDICACION FORMAL DE ESTEROIDES

• Neurosarcoidosis
• Sarcoidosis cardìaca
• Sarcoidosis ocular
• Sarcoidosis con hipercalcemia
• Compromiso pulmonar progresivo
• Lupus pernio
• Recidivas
Drugs Main Usual dose Main side-effects Remarks
mechanis
m of
action

Corticosteroids Broad- Prednisone: 20- Obesity, diabetes, Most successful

spectrum 40 mg/day hypertension, and rapidly
anti- initially, 5- osteoporosis... effective
inflammat 10 mg/day for drug
ory effect maintenance First-line
therapy therapy for
severe
sarcoidosis
Antimalarial Inhibit 200-400 mg/day Nausea, retinal Useful for mild
agents* antigen orally toxicity hypercalcemi
presentati a and skin
on disease
Corticosteroi
d sparing
agent
Delayed
effect
Methotrexate Inhibits TNF- 10-15 mg/week Nausea, hepato- Second-line
production orally or IM toxicity, neutropenia, therapy for
from hypersensitivity cortico-resistant
macrophage pneumonitis disease
Corticosteroid
sparing agent
50
10 Delayed effect

Azathioprine Inhibits 50-150 mg/day Nausea, neutropenia, Similar

lymphocyte orally hepato-toxicity comments than
proliferation with
methotrexate but
less published
data

Cyclophosphami Inhibits 50150 mg/day Neutropenia, nausea, Potentially

de lymphocyte orally or cystitis, carcinogenic severe side-
proliferation 5001500 mg effects limiting
every 24 weeks its use
IV pulse May be useful
for refractory
neuro-
sarcoidosis
Pentoxifylline Inhibits TNF- 400-1200 mg/day Nausea Only one study
production orally for acute
from pulmonary
macrophage disease

Thalidomide Inhibits IL-12 50-200 mg/day Teratogenic, Useful for lupus

and TNF-
Inhibits
400
50 IL-12
TNF- and TNF-
orally sleepiness, peripheral pernio and
production polynevritis, severe skin
from bradycardia, disease
mononuclear hypothyroiditis, Unknown
cells venous thrombo- efficacy for
embolism other
manifestations
Rapid effect
Potentially
severe side-
effects
TNF- inhibitors Infliximab: Infliximab: Increased risk for Very few
chimeric 5 mg/kg week 0, infection, published data
humanized week 2 and then particularly about
monoclonal every 68 weeks tuberculosis, effectiveness and
antibody against IV allergic reaction optimal dosage in
TNF- Etanercept: to infusion, sarcoidosis
Etanercept: 25 mg twice carcinogenic ? May be useful for
human soluble weekly SC chronic and
TNF- receptor refractory cases
dimeric fusion Possibly not yet
protein known side-
effects