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Manifestaciones sistmicas de la colestasis

Ao 2010

Alejandra Villamil Hospital Italiano de Buenos Aires

Manifestaciones sistmicas de colestasis

Complicaciones de la enfermedad

La colestasis como generadora de un

estado pro-inflamatorio heptico y sistmico

Implicancias pronsticas

Complicaciones de la colestasis
relacionadas al estado pro-inflamatorio

Disfuncin circulatoria Insuficiencia renal Depresin miocrdica Fatiga Osteopata Caquexia

Curva de sobrevida de pacientes con CBP


100 Sobrevida a 6 meses 80 60 40 20 0 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8

Variaciones de Indice Pronstico

Christensen, J Hepat 1999

Morbi-mortalidad en el paciente con ictericia obstructiva


Morbimortalidad del 18 %

Bacteriobilia Sepsis Sangrado gastrointestinal Insuficiencia renal Desordenes de coagulacin


Nishio H, Ann Surg 2005

(CID)

Dixon JM, Gut 1983

Sindrome de colestasis
Condicionarn velocidad e intesidad de instalacin

Obstruccin mecnica Mecanismos Inmunes


(auto y alo)

Metabolopatas

Infecciones

Drogas

Enfermedades genticas

Es la manifestacin clnica, bioqumica e histolgica de la interrupcin del trnsito de cidos biliares desde el hgado hasta el intestino

Colestasis
Definicin fisiopatolgica
Vena Heptica
Bilirrubina Sales biliares

Colesterol
Fosfolpidos

Canalculo

Metales pesados (Fe Cu)

Es aquella situacin clnica en la cual sustancias que debieran ser normalmente excretadas por la bilis son retenidas

El concept model de la colestasis


Manifestaciones retrgradas (por retencin)

Trastorno secretor
Manifestaciones antergradas (por ausencia)

El concept model de la colestasis


Manifestaciones retrgradas (por retencin)

Trastorno secretor
Manifestaciones antergradas (por ausencia)

Injuria retrgrada por colestasis


Impacto sobre el hgado Administracin de cidos biliares
Animales

Cultivos de hepatocitos

Hgado aislado

Hepatotoxicidad
Attili AF, Med Hypothesis 1986 Spivey JR, J Clin Investigation 1993 Billington D, Biochem 1980 Faubion WA, J Clin Investigation 1999 Sokol Rj, Hepatology 1993 Krahenbuhl S, Hepatology 1994 Rolo AP, Toxicol Sci 2000 Fickert P, Hepatology 2005

Injuria heptica por colestasis


Acumulacin intracelular de cidos biliares hidrofbicos
Acidos biliares hidrofbicos
Mg++
Catepsina B

//
PKC

Hepatocito

Endo nucleasa

Luz del dctulo biliar

FasL

Casp8

Citocromo C AIF casp3

Jones , Am. J. Physiol 1997 Faubion W, J Clin Investigation 1999 Quiao L, Mol Biol Cell 2001

Apoptosis celular

Muerte celular

Injuria heptica por colestasis


Estimulo de cels de Kupffer

Hepatocito
Acidos biliares hidrofbicos

//
Apoptosis

Activacin de inflamacin

Disrupcin de membranas Disfuncin mitocondrial Stress oxidativo Necrosis

Jones , Am. J. Physiol 1997 Komichi, Dig Dis Science 2003

Induccin de fibrognesis

Billington D, Biochem J 1980 Sokol RJ, Pediatric Research 2001

Injuria heptica por colestasis


Estimulo de cels de Kupffer

Hepatocito
Acidos biliares hidrofbicos

//
Apoptosis

Activacin de inflamacin

Disrupcin de membranas Disfuncin mitocondrial Stress oxidativo Necrosis

Sindrome inflamatorio local


Jones , Am. J. Physiol 1997 Komichi, Dig Dis Science 2003

Induccin de fibrognesis

Billington D, Biochem J 1980 Sokol RJ, Pediatric Research 2001

Impacto local de mecanismos inflamatorios


Regeneracin hepatocelular
Sintesis de DNA en el Hgado
Expresin PCNA en la cirrosis biliar
Hepatocitos

Control

Ratas CBDL

Das

Existen evidencias de una marcada actividad regenerativa hepatocelular inducida por la ligadura de la va bliar

Mayor volumen del hgado y mantenimiento de la funcin heptica


Zimmermann, J Hepatol 1995.

Volumen hepatocelular en la cirrosis micronodular y biliar en la rata


Volumen hepatocelular (ml) 20

10

0
Control Micronodular Biliar

El volumen heptico se mantiene o inclusive aumenta en la cirrosis biliar


Reichen, 1998.

Impacto local de mecanismos inflamatorios


Regeneracin colangiolar
Sntesis de DNA a nivel de epitelio biliar
Expresin de PCNA (%) Colangiocitos

Similar actividad hiper-regenerativa a nivel biliar sera responsable de la proliferacin ductular


Zimmermann, J Hepatol 1995.

Mecanismos de regeneracin heptica y colangiolar en modelos de cirrosis biliar


Mediado por factores de crecimiento?
Factor de Crecimiento Epidrmico (EGF) Factor de Crecimiento Tumoral (TGF )

Fraccin libre del receptor EGF post- ligadura de conducto biliar

Sobreexpresin de actividad del receptor para EGF y TGF


Ouey, Eur J Cel Biol 1992

Potentes mitgenos de hepatocitos in vivo e in vitro

Otros mecanismos beneficiosos de la exposicin biliar

Colestasis
1 hora

Isquemia heptica

Menores niveles de transaminasas Menor grado de dao histolgico Menor grado de infiltracin neutroflica

La colestasis podra ser protectora ante otros tipos de injuria heptica


Georgiev P, Gut 2007

Cuando lo heptico se hace sistmico


Acidos biliares hidrofbicos Bilirrubina Otras sustancias

Hgado

Sindrome Inflamatorio

Intestino

Sistema inmune

Injuria antergrada por colestasis


Cuando el dialogo se interrumpe
Flujo portal
Dilogo ntimo

Flujo biliar
Accion trfica Poder bactericida (IgA) Induccin homing linf T y B Refuerza uniones intercelulares

Cambios sobre la pared intestinal por disminucin o ausencia de flujo biliar

Cambios histolgicos mnimos o ausentes MO


Edema subepitelial
Afinamiento de vellosisdades Denudacin mucosa

Cambios ultraestructurales
Disrupcion celular con alt de memb cel y mitocondrial

Aumento de la permeabilidad intestinal


Alteracin de las uniones estrechas
Silieri P, Dig Dis Sci 2002 Ding JW, Eur Surg Res 1993 Hollander D, Curr Gastroenterol Rep 1999 Assimakopaulos SF, J Am Coll Surg 2004

Alteraciones de la permeabilidad intestinal


Ausencia de bilis

The leaky gut +


Sobrecrecimiento bacteriano

Alteracin de uniones estrechas

Atrofia intestinal

Pared Intestinal
Macro molculas Endotoxinas Antgenos Bacterias

Permeacin para-celular

Circulacin portal
Hollander D, Curr Gastroenterol Rep 1999 Assimakopulos SF, J Am Coll Surg 2004

Endotoxemia y Translocacin

Endotoxemia Portal: Disfuncin barrera I.D. Lesin mucosa de I.D. Sobrecrecimiento bacteriano

Van Bossuit H, J Hepatol 1990

Inmunidad y colestasis
Sistema reticulo endotelial
Disminuye la actividad fagoctica y su competencia inmunolgica

Aumento de enzimas microsomales

Retardo en la migracin

Alteracin fagocitosis

Cels de Kupffer

Defecto en clearence de bacterias y particulas

Clements WDB, Arch Surg 1993

Inmunidad y colestasis
Sistema reticulo endotelial
Disminuye la actividad fagoctica y su competencia inmunolgica

Aumento de enzimas microsomales

Retardo en la migracin

Alteracin fagocitosis

Cels de Kupffer

Defecto en clearence de bacterias y particulas


Opsoninas
(IgG, IgM, complemento. Moleculas de adherencia)

Alt en vias intracelulares de sealizacin Citoesqueleto

Clements WDB, Arch Surg 1993

Endotoxemia y Translocacin
Endotoxemia Sistmica: Disfuncin inmunolgica del SRE Endotoxemia Portal por: Disfuncin barrrera I.D. Lesin mucosa de I.D. Sobrecrecimiento bacteriano

Duig JW, HPB Surgery 1992

Clements WDB, Arch Surg 1993

Prevalencia de endotoxemia en ictericia obstructiva


Pacientes con ictericia obstructiva n=24 Endotoxemia portal n=16

Endotoxemia Sistmica n=13


Solo en los pacientes con endotoxemia se verific desarrollo de insuficiencia renal
Bailey ME, J Surg 1976

Takiguchi S, Virchow Arch 1988 Zhou W, Am J Physiol 1992

Induccin de cascada citokinica (IL 1, IL 6, IL 8, TNF alfa)

Schindler R, Blood 1990 Van Deventer SJH, 1992

Factos activador plaquetario (PAF)

Cels de Kupffer

Activacin de coagulacin

Complemento

Endotoxemia

Cambios hormonales

+/- fagocitosis de macrfagos


Greve JW, Gut 1990

Activacin de macrfagos

Factores de crecimiento (EGF, TGF alfa)


Badger I, Gut 1992 Adachi Y, Br J Surg 1992 Berelmans M, Hepatol 1992

Colestasis + Endotoxemia
TNF
IFN

EGF IL 1
IL 2 IL 6

Sindrome de respuesta inflamatoria local

TGF
Especies reactivas de oxigeno

TGF

Oxido ntrico

Sindrome de respuesta inflamatoria sistmica

Circulacin
Moran M, Eur Surg Res 2009 Montilla P, J Pineal Res 2001

Cardaco

Renal

Cerebro

Pulmonar
Cruz A, J Neuroscie Res 2007 Padillo FJ, Free Radicals 2004

Colestasis + Endotoxemia
TNF
IFN
Sindrome de respuesta inflamatoria local

EGF
IL 1 IL 6

TGF
Oxido ntrico

Injuria heptica

Stress Oxidativo

Falla TGF multirganica

Especies reactivas de oxigeno

Sindrome de respuesta inflamatoria sistmica

Circulacin

Cardaco

Renal

Cerebro

Pulmonar

Expresin sistmica de la colestasis


Contraccin del volumen extracelular

Disfuncin circulatoria

Disfuncin miocrdica

Sitges Serra, Br J Surg 1992 Parks RW, Br J Surg 1995

Green J, Surgery 1986 Williams R, Arch Surg 1960 Dawson J, Br Med J 1965

Expresin sistmica de la colestasis


Contraccin del volumen extracelular Mecanismos
Ligadura de conducto biliar comn

Hipodipsia Balance negativo de agua y sodio Diuresis inapropiada

Oms L, Br J Surg 1990 Hishida A, Nephron 1982

Valverde J, Ann Surg 1992 Gallardo JM, Br J Surg 1998

Expresin sistmica de la colestasis


Contraccin del volumen extracelular
Pacientes con colestasis
Agua corporal total Agua extracelular Intersticial Intravascular 41.8 20.3 16.1 4.2

Controles sanos
46.2 24.3 19.5 4.8

<0.02 <0.003 <0.004 0.1

La deplecin de agua extracelular es el principal determinante de insuficiencia renal tanto en pacientes como en animales de experimentacin
Sitges-Serra A, Br J Surg 1992 Martinez Rodenasf, Br J Surg 1989

Funcin renal y colestasis

Cada del filtrado glomerular por hipovolemia secundaria a redistribucin del H2O total
Wardle EM, Br Med J 1970 Mairiang P, Arch Inter Med Padillo FJ, World J Surg 1999

Funcin renal y colestasis

R.A.A. Ahorrador de Na+

FNA Excretor de Na+

Godellas C, Surgery 1994 Salerno GE, Gastroenterology 1990

Excrecin aumentada de Na+y H2O Hipovolemia marginal

Valverde J, Ann Surg 1992 Oms L, Br J Surg 1990 Gallardo, Br J Surg 1998

Factor natriurtico atrial y colestasis

Variables de laboratorio 24 horas postligadura de conducto biliar comn (conejos)

La produccion de ANF dependera del estimulo directo de acidos biliares sobre las clulas auriculares

El aumento paradojal de ANF en la colestasis exacerbara la hipovolemia efectiva que caracteriza a estos pacientes
Pereira JA, Ann Surg 1994 OmsL, Br J Surg 1990
Padillo J, Ann Surg 2001

Expresin sistmica de la colestasis


Disfuncin circulatoria El corazn ictrico
Disfuncin mitocondrial Alteracin contractilidad ventricular izq Prdida de respuesta a simpaticomimeticos Malfuncin de nodulo sinusal (bradicardia)

La colestasis es cardiodepresora
Oliveira, Biochem Biophys Act 2003 Green J, Surgery 1986 Bashour T, 2006 Jacob O, Am J Physiol 1993

Expresin sistmica de la colestasis


El corazn ictrico Disfuncin ventricular izquierda Correlaciona con:

Nivel de bilirrubina (r =.69)

Duracin de la ictericia Niveles de ANP


Es la principal manifestacin de repercusin cardaca en la colestasis
Padillo J, Ann Surg 2001

Manifestaciones del estado pro-inflamatorio en la colestasis


Infeccin Hemorragia Trauma quirrgico Frmacos

Predisponen a:

Hipotensin Shock Insuficiencia renal aguda Muerte


Sitges-Serra A, Liver and Kidney, London Blackwell 1999 Lucena MI, J Hepatol 1995 Padillo FJ, Ann Surg 2001

Impacto de la infeccin en el estado inflamatorio de la colestasis


Voluntarios sanos n=8 Colestasis n=15
Colangitis n=10

TNF alfa

0.3 <5

22 24

113 690

IL 6
IL8 LBP

<5
5

114
24

201
47

El desarrollo de una infeccin promueve un incremento muy significativo del status inflamatorio

Ello condiciona el desarrollo de complicaciones


Kimmings AN, Gut 2000

El peor escenario:
El desarrollo de cirrosis
Impacto en la mortalidad de pacientes con lesin de la va biliar
Con hipertensin portal 26%
(6 / 23 pacientes)

Sin hipertensin portal

1.8%
(2 / 110 pacientes)

El desarrollo de CBS por s solo tiene un mal pronstico y un alto porcentaje de mortalidad, an en los casos en que la va biliar ya se encuentra patente
Chapman WC, Arch Surg 1995 Rauti M, Worl J Surg.1993

En conclusin
El paciente con colestasis presenta caractersticas clnicas
particulares, basadas en la exposicin a los productos de retencin
biliar sumado a un estado de activacin inflamatoria heptica y sistmica.

Dicho estado se caracteriza por una disfuncin circulatoria relacionada


a contraccin del volumen extracelular y alteracin sistlica ventricular.

Como consecuencia, el paciente est propenso al desarrollo de


complicaciones sistmicas graves ante la exposicin a diversos
tipos de condiciones adicionales de stress.

El conocimiento de estos mecanismos abre la posibilidad de modificar

las condiciones en que los mismos ocurren, mediante la aplicacin de


cidos biliares hidroflicos y agentes antioxidantes, asi como un manejo intensivo del medio interno.

La reversin del mecanismo generador de la interrupcin del transito biliar es de fundamental importancia para evitar la progresin de la lesin

y el incremento en el riesgo de mortalidad.

Injuria heptica por colestasis


Impacto local de mecanismos inflamatorios

Muerte celular

Desarrollo de fibrosis