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Leucemi a

Ag uda
Linfo blá stic
a
en la
infa ncia
CÁNCER: Enfermedad Monoclonal.
Se origina a partir de una sola célula

Célula
normal TRANSFORMACIÓN
MALIGNA
Expansió
n clonal
Diferenciació
n Maduración

Célula Célula
madura madura
normal normal
LEUCEMIA:
Enfermedad clonal a de partir de precursor
hematopoyético

Célula Madre Pluripotente CFC-L


CFC-GEMMeg

BFU-E CFC-Meg CFC-GM CGC-Eo CFC-Ba

CFC-M CFC-G
CFU-E Megacariocito Linfocito

Linfopoyesis
Hematíe Plaquetas Monocito Neutrófilo Eosinófilo Basófilo

Mielopoyesis
Leucemia e n la i nfa ncia
CL ASIF IC AC IÓN
MI ELO PA TÍ AS CLO NALES

Procesos Linfoproliferativos
LEUCEMIA:
Enfermedad clonal a de partir de precursor
hematopoyético

Célula Madre Pluripotente CFC-L

Linfocito

Linfopoyesis
Leucemia e n la i nfa ncia
CL ASIF IC AC IÓN
MI ELO PA TÍ AS CLO NALES

Procesos Linfoproliferativos

Procesos Mieloproliferativos
LEUCEMIA:
Enfermedad clonal a de partir de precursor
hematopoyético

Célula Madre Pluripotente


CFC-GEMMeg

BFU-E CFC-Meg CFC-GM CGC-Eo CFC-Ba

CFC-M CFC-G
CFU-E Megacariocito

Hematíe Plaquetas Monocito Neutrófilo Eosinófilo Basófilo

Mielopoyesis
Leucemia e n la i nfa ncia
CL ASIF IC AC IÓN
MI ELO PA TÍ AS CLO NALES
Procesos Linfoproliferativos Agudos:

Procesos Linfoproliferativos Crónicos:

Procesos Mieloproliferativos
Leucemia e n la i nfa ncia
CL ASIF IC AC IÓN
MI ELO PA TÍ AS CLO NALES
Procesos Linfoproliferativos Agudos:

Procesos Linfoproliferativos Crónicos:

Procesos Mieloproliferativos Agudos:

Procesos Mieloproliferativos Crónicos:


Leucemia e n la i nfa ncia
CL ASIF IC AC IÓN
MI ELO PA TÍ AS CLO NALES
Procesos Linfoproliferativos Agudos:
Leucemia Aguda Linfoblástica (80 %)
Procesos Linfoproliferativos Crónicos:
Leucemia Linfática Crónica
Procesos Mieloproliferativos Agudos:
Leucemia Aguda Mieloblástica (15 - 20 %)
(M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7)
Procesos Mieloproliferativos Crónicos:
. Leucemia Mieloide Crónica
. Policitemia Vera
. Trombocitemia Esencial
. Mielofibrosis Primaria
Leucemia e n la i nfa ncia
CL ASIF IC AC IÓN
MI ELO PA TÍ AS CLO NALES
Procesos Linfoproliferativos Agudos:
Leucemia Aguda Linfoblástica (80 %)

Procesos Mieloproliferativos Agudos:


Leucemia Aguda Mieloblástica (15 - 20 %)
(M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7)
Procesos Mieloproliferativos Crónicos:
. Leucemia Mieloide Crónica
. Policitemia Vera
. Trombocitemia Esencial
. Mielofibrosis Primaria
Leucemia e n la i nfa ncia
CL ASIF IC AC IÓN
MI ELO PA TÍ AS CLO NALES
Procesos Linfoproliferativos Agudos:
Leucemia Aguda Linfoblástica (80 %)

Procesos Mieloproliferativos Agudos:


Leucemia Aguda Mieloblástica (15 - 20 %)
(M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7)
Procesos Mieloproliferativos Crónicos:
. Leucemia Mieloide Crónica
Virchow R. Weisses Blut. Notiz Geb Natur Heilk 1845; 36: 152-6
Epidemiología
Concepto
Etiología y
Patogenia
Clasificación
Clínica
Diagnóstico
Pronóstico
Tratamiento
Epidemiología
. Incidencia del cáncer en la infancia:
12 casos / 105 / año (edad < 15 años).
Nigeria

EEUU
120-130 casos
España nuevos
por año
Francia por millón
Gran Bretaña de niños

India

40 80 120 160

Incidencia del cáncer infantil


(nº casos / millón de niños / año)
El cáncer en la
infancia representa
sólo un 1 - 2 % del
total de casos de
cáncer
Epidemiología
. Incidencia del cáncer en la infancia:
12 casos / 105 / año (edad < 15 años).
. El cáncer infantil supone la
TERCERA CAUSA de muerte durante
el primer año de vida y la SEGUNDA
después
. Un 10 %del
deprimer año. que ocurren
las muertes
en la edad infantil están relacionadas
con el cáncer.
Homicidio 5%
CA NCER Respiratorio 2%
SNC 1% 10%
M alformación
8% Otras 22%

Cardiopatía 4%

VIH 1%
Suicidio
1%
A ccidentes
46%

Causas de muerte en la infancia


Distribución por diagnósticos
Registro Nacional de Tumores Infantiles: 1980-2004
Leucemias 3449
SNC 2661
Linfomas 1997
SNS 1576
T. Óseos 1158
Sarcomas 1075
T. Renales 861
No clasific 767
Germinales 400
Retinoblas400
Epitelial
Hepático
Leucemia en la
infancia
Un tercio de casos de cáncer infantil

Leucemia Aguda Linfoblástica: 80 %

Leucemia Aguda Mieloblástica: 15-20


%

Leucemia Mieloide Crónica: una


minoría.
Leucemia Aguda Linfoblástica
. La causa más frecuente de cáncer
infantil: 3 - 4 casos / año / 105 (< 15
años).

. Mayor incidencia entre 1 y 4 años de


edad.

. Discreto predominio en varones (M/F:


1.2 - 1.3).
Epidemiología
Concepto
Etiología y
Patogenia
Clasificación
Clínica
Diagnóstico
Pronóstico
Tratamiento
Proliferación maligna
Leucemia de células
hematopoyéticas
Aguda inmaduras: blastos
CONCEPTO
CITOLOGÍA ÓPTICA ≥ 25 % de
blastos
en médula ósea
BLASTO:
célula inmadura
Núcleo grande
Cromatina fina
Nucleolos (variable)
Citoplasma escaso
Proliferación maligna
Leucemia de células
hematopoyéticas
Aguda inmaduras: blastos
CONCEPTO
CITOLOGÍA ÓPTICA ≥ 30 % de
blastos
en médula ósea
BLASTO:
célula inmadura
Núcleo grande
Cromatina fina
Nucleolos (variable)
Citoplasma escaso
Leucemia Aguda
Linfoblástica
CONCEPTO
30 % de blastos linfoides en médula ósea.

CD19 TdT Citometría de


flujo:
CD38 inmunofenotipaj
e
DR CD24
Citología
Citogenética y
óptica
biología
molecular
Epidemiología
Concepto
Etiología y
Patogenia
Clasificación
Clínica
Diagnóstico
Pronóstico
Tratamiento
Leucemia Aguda
LEUCEMIA:
Enfermedad clonal a de partir de precursor
hematopoyético

Célula Madre Pluripotente CFC-L


CFC-GEMMeg

BFU-E CFC-Meg CFC-GM CGC-Eo CFC-Ba

CFC-M CFC-G
CFU-E Megacariocito Linfocito

Linfopoyesis
Hematíe Plaquetas Monocito Neutrófilo Eosinófilo Basófilo

Mielopoyesis
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA:
Enfermedad clonal a de partir de precursor
hematopoyético

Célula Madre Pluripotente


CFC-L

Linfocito

Linfopoyesis
Etiología y
patogenia

Célula precursora
linfoide
Genes
reguladores:
. Proliferación
. Diferenciación
DNA
. Supervivencia

Linfocito T Linfocito B
Etiología y
patogenia
Genes “Mutaciones”
reguladores:
. Proliferación TRANSFORMACIÓN
. Diferenciación MALIGNA
. Supervivencia Pérdida de los
mecanismos de
control de la
replicación celular
Bloqueo
madurativo
Expansión
clonal
Etiología y
patogenia
Célula precursora linfoide
Expansió
n clonal

Bloqueo Madurativo

Linfocito TLinfocito B
Etiología y
Leucemiapatogenia
Aguda Linfoblástica de línea B
Anomalía citogenética Genes afectados %
t(12;21)(p12-13;q22) TEL-AML1 22
t(1;19)(q23;p13.3) E2A-PBX1 6
t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL 3
t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4 2
Otras 11q23 MLL 2
t(17;19)(q22;p13) E2A-HLF <1
t(5;14)(q31;q32) IL3-(IGH) <1
t(11;19)(q23;p13.3) MLL-ENL <1
t(8;14)(q24;q32) MYC(IGH) 1-2
t(2;8)(q12;q24) MYC(IGκ) <1
t(8;22)(q24;q11) MYC(Igλ) <1
Etiología y
patogenia
Leucemia Aguda Linfoblástica de línea T
Anomalía citogenética Genes afectados %
- TAL 4
t(11;14)(p13;q11) TTG2-(TCRD) 1
t(8;14)(q24;q11) MYC(TCRD) <1
t(10;14)(q24;q11) HOX11(TCRD) <1
t(7;10)(q35;q24) HOX11(TCRB) <1
t(11;14)(p15;q11) TTG1(TCRD) <1
t(7;11)(q35;p13) TTG2(TCRB) <1
t(1;7)(p32;q35) TAL1(TCRB) <1
t(1;14)(p32;q11) TAL1(TCRD) <1
t(7;9)(q34;q32) TAL2(TCRB) <1
t(7;19)(q34;p13) LYL1(TCRB) <1
t(1;7)(p34;q34) LCK(TCRB) <1
t(7;9)(q34;q34) TAN1(TCRB) <1
Etiología y
Leucemiapatogenia
Aguda Linfoblástica de línea B
Anomalía citogenética Genes afectados %
t(12;21)(p12-13;q22) TEL-AML1 22
t(1;19)(q23;p13.3) E2A-PBX1 6
t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL 3
t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4 2
Otras 11q23 MLL 2
t(17;19)(q22;p13) E2A-HLF <1
t(5;14)(q31;q32) IL3-(IGH) <1
t(11;19)(q23;p13.3) MLL-ENL <1
t(8;14)(q24;q32) MYC(IGH) 1-2
t(2;8)(q12;q24) MYC(IGκ) <1
t(8;22)(q24;q11) MYC(Igλ) <1
BCR
ABL

BCR
ABL

Cromosoma Filadelfia (Phi) y reordenamiento BCR-ABL

Oncoproteína
p190bcr-abl r
bc l
Actividad ab
tirosín-quinasa TRANSCRIPCIÓN

Activación de múltiples Oncogen


vías de señalización quimérico
(proliferación) TRANSFORMACIÓN
LEUCÉMICA
Etiología y
patogenia
Leucemia = “Enfermedad
genética”
Factores GENETICOS:
. Asociación a anomalías cromosómicas
(Down, Bloom, Fanconi, Klinefelter)
. Mayor incidencia en gemelos
. Mayor incidencia en familiares
Factores AMBIENTALES:
. Radiaciones ionizantes
Evidencia . Virus (VEB)
estadística Unidades
¿Otros de Salud
factores? Medioambiental
Epidemiología
Concepto
Etiología y
Patogenia
Clasificación
Clínica
Diagnóstico
Pronóstico
Tratamiento
Leucemia Aguda
Clasificación
Gran heterogeneidad:
Diferentes criterios de
clasificación
Clasificación
MORFOLÓGICA
(Clasificación FAB) . L1
Escasa significación
pronóstica. . L2
. Tamaño celular
. Cromatina . L3
. Forma del núcleo
. Presencia de nucleolos
. Abundancia del citoplasma
. Basofilia citoplasmática
. Vacuolización.
LAL - L1 LAL - L2

LAL - L3
Clasificación
Clasificación INMUNOLÓGICA
De gran utilidad.
Identificación de antígenos de superficie
(CD)
. Pro - B
. B común
1. LAL de línea B
. Pre - B
. B madura

2. LAL de línea T . Pro - T


. Pre - T
. T cortical
3. LA de “línea . T madura
mixta”
CD19 TdT

CD19 TdT
CD38

DR CD38

DR CD24

CD19 TdT
CD19 TdT
CD38

DR CD24
DR CD24
CD10
CD20 CD10
CD22
Clasificación

Clasificación CITOGENÉTICA Y
MOLECULAR

IMPORTANTE significación pronóstica.

Identificación de anomalías cromosómicas


y/o genéticas.
t(12;21)(p12-13;q22) TEL-AML1
t(1;19)(q23;p13.3) E2A-PBX1
t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL
t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4
Otras 11q23 MLL
t(17;19)(q22;p13) E2A-HLF
t(5;14)(q31;q32) IL3-(IGH)
t(11;19)(q23;p13.3) MLL-ENL
t(8;14)(q24;q32) MYC(IGH)
t(2;8)(q12;q24) MYC(Igκ)
t(8;22)(q24;q11) MYC(Igλ)
- TAL
t(11;14)(p13;q11) TTG2-(TCRD)
t(8;14)(q24;q11) MYC(TCRD)
t(10;14)(q24;q11) HOX11(TCRD)
t(7;10)(q35;q24) HOX11(TCRB)
t(11;14)(p15;q11) TTG1(TCRD)
t(7;11)(q35;p13) TTG2(TCRB)
t(1;7)(p32;q35) TAL1(TCRB)
t(1;14)(p32;q11) TAL1(TCRD)
t(7;9)(q34;q32) TAL2(TCRB)
t(7;19)(q34;p13) LYL1(TCRB)
t(1;7)(p34;q34) LCK(TCRB)
t(7;9)(q34;q34) TAN1(TCRB)
Citogenética y
biología molecular
Epidemiología
Concepto
Etiología y
Patogenia
Clasificación
Clínica
Diagnóstico
Pronóstico
Tratamiento
Leucemia Aguda
Clínica
Hallazgo
casual
analítico

Muy
variable
Graves complicaciones:

. Compresión vía aérea


. Hemorragia
. Complicaciones
metabólicas
Fracaso de la
hematopoyesis

Infiltración de órganos
extramedulares
Fracaso de la Palidez
hematopoyesis Astenia
Intolerancia
Anemia ejercicio
Taquicardia
Soplo
Insuficiencia
cardiaca
Púrpura
Trombopenia
Hemorragi
a
Fiebre
Neutropenia Infección
Infiltración de órganos
extramedulares

Hepatoesplenomegalia

Linfadenopatía
Infiltración de órganos
extramedulares
. Dolor
osteoarticular
. Mediastino
. SNC
. Piel
. Testículos
. Ocular
Epidemiología
Concepto
Etiología y
Patogenia
Clasificación
Clínica
Diagnóstico
Pronóstico
Tratamiento

Leucemia Aguda
Diagnóstico
Pruebas
complementarias
Hemogram Bioquímic
. a
Anemia a
. Trombopenia plasmátic
. Carga tumoral
. Neutropenia a hepática
. Función
. Leucocitosis . Función renal
. Hemoblastemia
L.C.R
Ecografía
. Pleocitosis
. Visceromegalias
. Infiltración Rx
renal . Masa
mediastínica
Diagnóstico
Pruebas
complementarias
Aspirado
Morfologí
medular a

Inmunofenotipaj
Citogenética e . Pro - B . Pro - T
y . B común . Pre - T
. Pre - B . T cortical
Biología . B madura . T madura
molecular
Diagnóstico
diferencial
Malignos No malignos
. Neuroblastoma . ARJ
. . PTI
Rabdomiosarcoma . Anemia
. Histiocitosis aplásica
Reacción leucemoide
. Mononucleosis (VEB) .
Bordetella
. Varicela . Parotiditis
. Sífilis . TBC
. Meningitis bacteriana
. Sepsis en el RN
. Enfermedad hemolítica del RN
Diagnóstico
diferencial
No malignos
. ARJ
. PTI

Reacción leucemoide
. Mononucleosis (VEB)
. Bordetella
. Sepsis en el RN
. Enfermedad hemolítica del RN
Epidemiología
Concepto
Etiología y
Patogenia
Clasificación
Clínica
Diagnóstico
Pronóstico
Tratamiento
Leucemia Aguda
Pronóstico
FATAL en ausencia de
tratamiento
Supervivencia actual global: en torno
a 80 %
Leucemia supervivencia global
Función de supervivencia

1,0 F unci ón de
supervivencia
Supervivencia acum

Censurado

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0,00 500,00 1000,00 1500,00 2000,00 2500,00 3000,00


tiempo
Curva de supervivencia para la LAL-Phi+
Arico M, Valsecchi MG, Camitta B, et al.
N Eng J Med 2000; 342: 998-1006
Factores
pronósticos
Permiten establecer grupos de
riesgo
A) Características . Edad
del paciente . Sexo

B) Manifestaciones . Recuento leucocitario


clínico-biológicas . Visceromegalias
(carga tumoral) . Adenopatías
. SNC

C) Características . Fenotipo
de la célula . Citogenética
leucémica . Biología molecular
D) Respuesta al
tratamiento
Factores
pronósticos
Desaparición de las manifestaciones de la
enfermedad
Reducción ó desaparición de la presencia de
linfoblastos (SP y MO)
¿Cómo
se evalúa? Citología
Concepto de óptica
REMISIÓN
COMPLETA
. Hemograma normal Baja
. Blastos en MO < 5 % sensibilidad
. Desaparición de otras
manifestaciones
Concepto de
ENFERMEDAD
D) Respuesta al
tratamiento RESIDUAL
MÍNIMA (ERM)
Factores
pronósticos
Desaparición de las manifestaciones de la
enfermedad
Reducción ó desaparición de la presencia de
linfoblastos (SP y MO)
Citología
Concepto de óptica
REMISIÓN
COMPLETA
. Restauración de la hematopoyesis Baja
. Blastos en MO < 5 % sensibilidad
. Desaparición de otras
manifestaciones
Concepto de
Citometría de
flujo (inmunofenotipo) ENFERMEDAD
RESIDUAL
MÍNIMA (ERM)
Biología molecular
Factores
pronósticos
Permiten establecer grupos de
riesgo
Riesgo
estándar
. Edad 1 – 9 años
. Leucocitos < 20 x 109/L
. No infiltración SNC
. Fenotipo pre-B ó B Común
. No hipodiploidia
. No t(9;22)
. No reordenamiento MLL
. Blastos en SP día + 8 < 1.0 x 109/L
. Blastos en MO día + 14 < 20 x 109/L
. Blastos en MO día + 35 < 5 %
. ERM en MO día + 35 < 1 %
. ERM en MO < 0.1 % previo a
cada fase
Factores
pronósticos
Permiten establecer grupos de
riesgo
Riesgo
estándar
. Edad 1 – 9 años A) Características
. Leucocitos < 20 x 109/L del paciente
. No infiltración SNC
. Fenotipo pre-B ó B Común
. No hipodiploidia
. No t(9;22)
. No reordenamiento MLL
. Blastos en SP día + 8 < 1.0 x 109/L
. Blastos en MO día + 14 < 20 x 109/L
. Blastos en MO día + 35 < 5 %
. ERM en MO día + 35 < 1 %
. ERM en MO < 0.1 % previo a cada
fase
Factores
pronósticos
Permiten establecer grupos de
riesgo
Riesgo
estándar
. Edad 1 – 9 años A) Características
. Leucocitos < 20 x 109/L del paciente
. No infiltración SNC
B) Manifestaciones
. Fenotipo pre-B ó B Común clínico-biológicas
. No hipodiploidia
(carga tumoral)
. No t(9;22)
. No reordenamiento MLL
. Blastos en SP día + 8 < 1.0 x 109/L
. Blastos en MO día + 14 < 20 x 109/L
. Blastos en MO día + 35 < 5 %
. ERM en MO día + 35 < 1 %
. ERM en MO < 0.1 % previo a cada
fase
Factores
pronósticos
Permiten establecer grupos de
riesgo
Riesgo
estándar
. Edad 1 – 9 años A) Características
. Leucocitos < 20 x 109/L del paciente
. No infiltración SNC
B) Manifestaciones
. Fenotipo pre-B ó B Común clínico-biológicas
. No hipodiploidia
(carga tumoral)
. No t(9;22)
. No reordenamiento MLL C) Características
. Blastos en SP día + 8 < 1.0 x 109/L de la célula
. Blastos en MO día + 14 < 20 % leucémica
. Blastos en MO día + 35 < 5 %
. ERM en MO día + 35 < 1 %
. ERM en MO < 0.1 % previo a cada
fase
Factores
pronósticos
Permiten establecer grupos de
riesgo
Riesgo
estándar
. Edad 1 – 9 años A) Características
. Leucocitos < 20 x 109/L del paciente
. No infiltración SNC
B) Manifestaciones
. Fenotipo pre-B ó B Común clínico-biológicas
. No hipodiploidia
(carga tumoral)
. No t(9;22)
. No reordenamiento MLL C) Características
. Blastos en SP día + 8 < 1.0 x 109/L de la célula
. Blastos en MO día + 14 < 20 % leucémica
D) Respuesta al
. Blastos en MO día + 35 < 5 %
tratamiento
. ERM en MO día + 35 < 1 %
. ERM en MO < 0.1 % previo a cada
fase
Factores
pronósticos
Permiten establecer grupos de
riesgo
Riesgo
estándar
. Edad 1 – 9 años
. Leucocitos < 20 x 109/L Riesgo
. No infiltración SNC
. Fenotipo pre-B ó B Común Intermedio
. No hipodiploidia
Alto
. Edad < 1 año riesgo
y reordenamiento
. No t(9;22)
MLL
. No reordenamiento MLL .ó CD10-a ócualquier
t(4;11) leucocitos > 100 x
edad
. Blastos en SP día + 8 < 1.0 10 /L
9
. t(9;22) a cualquier edad
. Blastos en MO día + 14 < 20 x 109/L
Citología . Respuesta pobre a inducción:
. Blastos en MO día + 35 < 5 %
óptica
. ERM en MO día + 35 < 1 %
1) > 5 % blastos día + 14 y fenotipo T
ó leucocitosis inicial > 100 x 109/L
. ERM en MO < 0.1 % previo a 2) > 20 % blastos día + 14
cada fase
3) > 5 % blastos día + 35
Citometría 4) ERM > 1 % blastos día + 35
de flujo . Respuesta pobre a
consolidación:
ERM > 0.1 % semana 12
Epidemiología
Concepto
Etiología y
Patogenia
Clasificación
Clínica
Diagnóstico
Pronóstico
Tratamiento
Leucemia Aguda
Tratamiento

INDUCCIÓN
(Poliquimioterapia) Eliminación de
99 % de células
TRATAMIENTO SOBRE blásticas:
SNC REMISIÓN
. Radioterapia COMPLETA
. T. Intratecal
. MTX a dosis altas
CONSOLIDACIÓN
Tratamiento de
INTENSIFICACIÓN
“Enfermedad
. Poliquimioterapia
residual mínima”
. TPH

MANTENIMIENTO
“PETHEMA LAL BR -2001”
Inducción Consolidación con Reinducción
Intensificación Consolidación
Semana 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

PRED DXM
VCR
DNR
ASP
TIT
CFM

MTX H.D.
MP
VP16
AraC
Tratamiento
Tratamientos de
SOPORTE

. Complicaciones
infecciosas
. Complicaciones
metabólicas
. Soporte transfusional
. Nutrición
. Manejo del dolor
. Apoyo psicológico
CITOLISIS Síndrome
Potasi Fosfat de lisis
o
Hipercaliem o
Depósito tumoral
a Acido
úrico
Precipitado
Lactat
o
Acidosis
Arritmia
Vasoactivo
Fallo s
Vasoconstricción
cardíaco

Fracaso renal
Insuficiencia
Oligoanuria
respiratoria
Edema Sobrecarga
pulmonar hídrica
Tratamiento
. Uno de cada tres pacientes
recaen
Tratamiento . Segunda remisión completa: 85 %
de las . Factores pronóstico:
RECIDIVAS . Tratamiento recibido
. Duración de la remisión
. Localización
. Reinducción + SNC +
.Consolidación
SNC (RxT y TIT):
Manejo de
- Anomalías
las
neuroradiológicas
SECUELAS
- Disfunción intelectual
- Disfunción psicomotora
- Trastornos
neuroendocrinos
. Cardiológicas: ANTRACICLINAS
. Fertilidad: CICLOFOSFAMIDA
. Segunda neoplasia