CANCER DE MAMA:

Tratamiento médico

Facultad de Medicina
Universidad de Murcia
Patología Médica III
Curso 2007-2008
 Introducción: datos básicos
- Primera neoplasia maligna en la mujer (27%)
- Presentación clínica: 90% tumoración mamaria;
solo 10% o menos como enfermedad metastásica
- Pronóstico de supervivencia relacionado con el grado
de afectación ganglionar y tamaño tumoral
- Hormonosensibilidad frecuente
- Enfermedad metastásica generalmente no curable
y con mediana de supervivencia en torno a dos años
- Disponibilidad de gran número de fármacos activos
- Quimioterapia
- Tratamiento hormonal
- Inmunoterapia: trastuzumab
 Factores de riesgo
Genéticos: Patología
Edad
-Historia familiar mamaria
-Síndromes hereditarios

CARCINOMA DE MAMA Estilo de vida:

-Dieta
Reproductivos: -Ejercicio
- Paridad
- Lactancia materna Tratamiento hormonal:
- Periodo fértil -Anticonceptivos
-THS

Otros: Radioterapia, neoplasias previas

 Biología del cáncer de mama
Carcinoma infiltrante de mama: Grado I
- Ductal (80%): grado
- Lobulillar (9%)

CLASIFICACIÓN BIOLÓGICA PRÁCTICA

A) Hormonosensibilidad (75%):
- RE o/y RP + (> 1%)
B) Sobreexpresión de Her-2/neu (25%):
- Herceptest (IHC) +++ / FISH + Grado III

Sin aplicación clínica de momento:

- Otros marcadores moleculares (p53, UPA/PAI, etc)
- Estudios de perfiles de expresión génica
 Marcadores de
hormonosensibilidad
- Receptores estrogénicos:
- REα
- REβ

- Receptores de progesterona

- Otros marcadores: Her2 Harvey. JCO 99; 17: 1474

- Adyuvancia: todas las RH+

- Enfermedad avanzada: ILE largo

INDICACIONES RH+ y bajo riesgo Mts óseas/PB
No mts viscerales
 Historia natural

Paradigmas: Halsted, Fisher, spectrum

Estadificación: Sistema TNM

Clasificación en estadios

Valor pronóstico
 Clasificación terapéutica
- Cáncer de mama operable
Estadios I y II

- Cáncer de mama localmente avanzado

Estadios III

- Cáncer de mama avanzado o diseminado

Estadios IV
 Factores pronósticos del cáncer
de mama operable
- Presencia de metástasis ganglionares y nº
- Tamaño tumoral
- Estadio tumoral
- Grado histológico
- Tipo histológico
- Edad de la paciente
- Hormonosensibilidad (expresión de RH)
- Sobreexpresión de Her2-neu
 Metástasis ganglionares
axilares
SV 10 a
1-3 50-60%
4-9 40-50%
10+ 30%

Tamaño tumoral en
tumores N0:
30% recaídas en 10 años
Tipos de tratamiento del cáncer de mama
- Locorregional:
1. CIRUGIA:
- Cirugía radical
- Cirugía conservadora de la mama
- Biopsia selectiva del ganglio centinela
2. RADIOTERAPIA:
- Radioterapia adyuvante
- Radioterapia radical
- Radioterapia paliativa
- Sistémico:
1. QUIMIOTERAPIA
2. TRATAMIENTO HORMONAL
3. INMUNOTERAPIA
4. OTROS TRATAMIENTOS
 Tratamiento por estadios

- Carcinoma in situ: Tto local + profilaxis

- Estadios I y II: Tto. Local + tto. adyuvante

sistémico y local

- Estadios III: Tto multimodal

- Estadios IV: Tto sistémico+medidas locales

BASES TEORICAS DEL TRATAMIENTO
SISTEMICO ADYUVANTE
• TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD SISTÉMICA
• Enfermedad micrometastásica
• Ventaja cinética producida por la cirugía
• Modelo sistémico del cáncer de mama

• DISPONIBILIDAD DE TRATAMIENTOS QT Y
HORMONALES EFICACES

• EVIDENCIA CLÍNICA NIVEL I

 Metástasis en los tumores sólidos
1. Localización determinada por
patrón circulatorio, propiedades
físicas y por interacciones
moleculares (integrinas, etc)

2. Paso clave: regulación del

crecimiento y el estado celular
por factores locales y sistémicos
Estadios
- Células aisladas
- Micrometástasis
- Metástasis vascularizadas
Chambers AF et al. Nat Rev Cancer 2002; 2:563
 TRATAMIENTO ADYUVANTE
Beneficio de la QT y del tratamiento hormonal adyuvante

Quimioterapia Hormonoterapia

Beneficio relativo: 30% para rec. y 20-25% para muerte

Beneficio absoluto (según riesgo): 8-12% mortalidad
15% para recaída
Efecto mayor a 10 años que a 5 años
 POSIBLES TRATAMIENTOS ADYUVANTES
1. No tratamiento adyuvante ( <10% recaída en 10 años)

2. Hormonoterapia adyuvante
- Tamoxifeno: 20 mg/día x 5 años
- Inhibidores de aromatasa (+ tamoxifeno) en post-menopáusicas
- Análogos LHRH o AO en pre-menopáusicas

3. Quimioterapia adyuvante
- CMF (ciclofosfamida, metotrexate, 5FU)
- Antraciclinas (FAC/FEC) superiores a CMF
- Esquemas con antraciclinas+ taxanos (paclitaxel y docetaxel)
superiores a antraciclinas en pacientes con N+

4. Tratamiento combinado: QT → Hormonoterapia

5. Inmunoterapia adyuvante: Trastuzumab en Her2+

TRATAMIENTOS ABLATIVOS
- Ooforectomía quirúrgica o Rt
Pre - Castración médica: análogos de la LHRH
• Leuprolide
• Goserelina

- Inhibidores de la aromatasa:
Post • Primera generación: aminoglutetimida
• Segunda generación: formestano
• Tercera generación:
• Reversibles: anastrozol, letrozol
• Irreversibles: exemestano

TRATAMIENTOS ADITIVOS O COMPETITIVOS

- Antiestrógenos/SERM:
• SERM: Tamoxifeno
• Otros SERM: toremifeno, raloxifeno
• Antiestrógenos puros: fulvestrant
- Progestágenos: acetato de megestrol, ac. medroxiprogesterona
- Otros: estrógenos/andrógenos/antiprogestágenos/corticoides
 Estudios con IA en adyuvancia
ATAC BIG 1-98 IES ARNO/ABCSG ITA MA-17

SLE

RR 0.71 RR 0.53 RR 0.62 N+: RR 0.61

SG (p=0.038) (p=0.045) (p=0.03) (p=0.04)

Coombes et al. ASCO 06; #527

Kauffmann et al. ASCO 06; #547
Boccardo et al. ASCO 06; #548
Goss et al. JNCI 05; 97: 1262
 Estudio BCIRG-
001
• Resultados (mediana seg. 55
meses)

SLE SG
HR 0.72 (p=0.001); 75% vs 68% 5a HR 0.70 (p=0.008); 87% vs 81% 5a

Martin M et al. NEJM 05; 352: 2302

 Esquema general del tto. adyuvante
- Quimioterapia
- No hormonosensibles
- N+ y N0 alto riesgo
- Valoración individual en N0 riesgo intermedio

- Tratamiento hormonal
- Todas las hormonosensibles (RH+)

- Radioterapia adyuvante
- Si cirugía conservadora
- Tras MRM, si N+ (s.t. si premen o/y > 4 N+)
Trastuzumab:
anticuerpo
monoclonal
anti-Her2
 Trastuzumab + QT adyuvante
HERA NSABP-B31/ NCCTG N9831
N+ N+
T>1cm N0 N0 con T>2 cm
N0 con T>1 cm y RH-

Piccart et al. NEJM 05; 353: 1659

Smith et al. ASCO 06 Romond et al NEJM 05; 353: 1673
Cáncer de mama localmente avanzado
* Objetivos y resultados del tratamiento
Estudio extensión
Biopsia

QT NEOADYUVANTE *
(Antraciclinas + Taxanos)

QT de
Respuesta clínica 2ª línea
No respuesta

Tratamiento local
CIRUGIA
de rescate:
RT→MRM o
MRM →RT
QT/HT ADYUVANTE
RT ADYUVANTE
• Neoadyuvancia hormonal
– Indicación: postmenopáusicas con HS clara y
con estado funcional malo o comorbilidad
– Estándar: inhibidores de aromatasa > 4 meses
• RR aceptables, pero RCp <10%
• Mayores tasa de respuesta y conservación mamaria

Kaufmann et al. JCO 06; 24: 1940

 Cáncer de mama metastásico
- Localizaciones de recaída
- Hueso
- Recaída locorregional
- Pulmón/pleura
- Hígado
- SNC

- Estudio inicial:
a) Valoración de la paciente

b) Estudio de extensión

c) Marcadores de sensibilidad
al tratamiento sistémico
 ENFERMEDAD METASTÁSICA
Principios generales:
- Mediana de supervivencia: 22 meses
- Supervivencia a 5 años < 5%
- Objetivos del tratamiento:
- aumentar la supervivencia
- mejorar la calidad de vida
- evitar morbilidad
Para decidir tratamiento
Alto riesgo: progresión rápida,
visceral, ILE corto
Tipo de enfermedad
Bajo riesgo: progresión lenta, ósea
o partes blandas, ILE largo
Situación de la paciente
Tratamientos previos
Receptores hormonales
Fx predictivos
Sobreexpresión de Her2
TRATAMIENTO DEL CM AVANZADO
• Hormonoterapia: tamoxifeno, inh.aromatasa,
fulvestrant, progestágenos
• Quimioterapia: antraciclinas, taxanos,
alquilantes, 5FU, etc
• Inmunoterapia: trastuzumab (Ac monoclonal
anti-Her2neu)
• Radioterapia paliativa
• Cirugía paliativa
• Tratamiento de soporte: difosfonatos, dolor,
etc
SECUENCIA DE TRATAMIENTOS
¿Qué podemos conseguir con el tratamiento?
Quimioterapia Hormonoterapia

Resp. ++/+++ +/++

SG + +

SLP + ++

CV + ++

SI PODEMOS, mejor tratamiento hormonal

- no en enfermedad visceral ni RE-
- cuidado en pacientes Her2 +
- duración mayor de la respuesta
- valoración de QT si localización única
Quimioterapia en cáncer de mama
Tratamiento del CM metastásico en post-menopáusicas
Esquema actual de tratamiento hormonal
ADY.

IA 3ª generación reversible
anastrozol/letrozol

Fulvestrant

IA irreversible: exemestano

Progestágenos

Cuarta línea: Tamoxifeno/EG/DEB/Andrógenos

Fases III QT vs QT+Trastuzumab: beneficio en
supervivencia global y libre de progresión

Tratamiento estándar en primera línea en pacientes

con Ca mama Her2+ que precisan QT: QT+Trastuzumab
Estrategias terapéuticas contra dianas moleculares
-Tratamientos frente a la familia EGFR
-Tratamiento antiiHer2:
-Anticuerpos: trastuzumab, pertuzumab
-Inhibidores Tkasa
-Inmunización frente a Her2 mediante vacunas
-Terapia génica
-Inhibidores de HSP
-Inhibidores del proteasoma: bortezomib
-Tratamiento antiHer1/ErbB1
-Anticuerpos: cetuximab
-Inhibidores Tkasa: gefitinib, erlotinib, lapatinib (inhibidor panErb)
-Inhibidores rutas Ras/Raf/MEK/ERK
-Inhibidores de farnesil-transferasa: tipifarnib, lonafamib
-Inhibidores de Raf: sorafenib, ISIS 5132
-Inhibidores de MEK
-Inhibidores de PI3K/Akt: supresores de mTOR (temsirolimus, RAD001)

-Tratamientos antiangiogénicos:
-Ac anti-VEGF: bevacizumab
-Inhibidores de la Tkasa de VEGFR: sunitinib
 Metástasis a distancia y angiogénesis

TUMOR PRIMARIO
- liberación estocástica de
células tumorales desde la
fase vascular de desarrollo

Célula MTS única

- viable
- “durmiente”

Micrometástasis avascular Switch angiogénico

- 0.1 a 0.5 mm (< 105 cel.)
- crecimiento gompertziano

Metástasis vascular
- > 0.5 mm (clínica)
- crecimiento gompertziano

Karrison TG et al. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 50

Naumov et al. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 316
 Antiangiogénicos: bevacizumab
Fase II en Ca inflamatorio (n=21)
Bevacizumab 1º ciclo → 6 ciclos
de Adria-Docetaxel-Bevacizumab

Disminución expresión VEGF-R2-P

Respuesta clínica, con disminución
de vascularización neoplásica
Aumento apoptosis, sin cambios en
proliferación celular Wedam et al. JCO 2006; 24: 796
 Antiangiogénicos: bevacizumab
Fase III en Ca avanzado Paclitaxel (90mg/m2 1-8-15/28 d)
vs Paclitaxel+Bevacizumab (10 mg/kg/14 d)

1ª línea

Aumento tasa respuestas Aumento SLP (11.4 vs 6 m) , sin

↑ SG (28 vs 25 m; ns)
Miller et al. SABCS 05; 24: #3