Fisiología del cortisol y fisiopatología

del hiper e hipocortisolismo

Isaac Pérez Segura
Módulo de Sistema Endocrino FESI UNAM
Medicina Interna

Abril de 2020
Referencias
• Barret, K.E. et al (2015) Ganong Fisiología Médica. 24 Edición, Mc Graw Hill.
• Boron, W y Boulpaep, E. Medical Physiology Elsevier Saunders 2005.
• Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman and Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13a
ed. España: McGraw-Hill; 2018.
• Gardner, D. Et al Greenspan Endocrinología básica y clínica Novena Edicion Mc Graw Hill 2011.
• Lacroix, A. et al Cushing´s syndrome Lancet 2015;386:913 – 27
• Longo DL, Kasper DL, Jameson JL, Fauci AS, Hauser SL, Loscalzo J. Harrison Principios de medicina interna.
19a ed. México: McGraw-Hill Interamericana; 2015.
• Loriaux, L. Diagnosis and Differential Diagnosis of Cushing´s Syndrome N Engl J Med 2017; 376:1451-9
• Nieman, L., K. Diagnsosis of Cushing´s Syndrome in the Modern Era. Endocrinol Metab Clin N Am 47
(2018) 259 – 273
• Prague, J,K. Et al Curshing`s syndrome BMJ 2013;346:f945
• William Text book of Endocrinology 12 th Edition
 Agenda
• Fisiología del cortisol
• Estructura química
• Biosíntesis
• Eje hipotálamo hipófisis adrenal
• Hormona liberadora de corticotropina
• Hormona adenocorticotropa
• Acciones fisiológicas del cortisol
• Síndrome de Cushing e hipercortisolismo
• Síndrome de Addison e hiportisolismo
Doctor(a), ¿qué es el cortisol?
 Estructura
Fisiología del cortisol química
La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides:

Refleja su actividad reguladora

Mineralocorticoides del equilibrio electrolítico
Corticoesteroides
(21 átomos de
carbono) Reflejan su actividad reguladora
Esteroides Glucocorticoides del metabolismo de carbohidratos
Andrógenos
(19 átomos de
carbono)

En los humanos, el cortisol es el principal glucocorticoide y la aldosterona es el mineralocorticoide fisiológico.

Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman and Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13a ed. España: McGraw-Hill; 2018.
 Los esteroides derivan del colesterol.

Gardner G, Shoback D. Endocrinología básica y clínica de Greenspan. 9a ed. McGraw-Hill; 2012.

 Biosíntesis
La corteza suprarrenal histológica y funcionalmente
se puede separar en tres zonas que producen
diferentes productos esteroideos bajo diferentes
influencias reguladoras:

• Zona glomerular externa: Secreta aldosterona

• Zona media fasciculada: Secreta cortisol

• Zona reticular interna: Secreta DHEA y su

derivado sulfatado

Boron, W y Boulpaep, E. Medical Physiology Elsevier Saunders 2005.

 Fisología del cortisol Biosíntesis

Proteína StAR
(reguladora de la
esteroidogénesis
Esteroidogénesis aguda)

Requiere entrada el
colesterol a la
mitocondria

Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman and Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13a ed. España: McGraw-Hill; 2018.
Fisiología del cortisol
Biosíntesis

Barret, K.E. et al (2015) Ganong Fisiología Médica. 24 Edición, Mc Graw Hill.

Fisiología del cortisol Biosíntesis
 Fisiología del cortisol Biosíntesis

La mayor parte de las enzimas esteroidógenas son citocromos (CYP) P450, que se
localizan en la mitocondria o en la membrana del retículo endoplásmico.

Mitocondria REL

Enzima de escisión de la
17alfa hidroxilasa, CYP 17A1; 21
cadena lateral, CYP11A1; 11 B
hidroxilasa, CYP21A2;
hidroxilasa, CYP11B1;
aromatasa, CYP19A1.
aldosterona sintasa, CYP11B2.

Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman and Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13a ed. España: McGraw-Hill; 2018.
Gardner G, Shoback D. Endocrinología básica y clínica de Greenspan. 9a ed. McGraw-Hill; 2012.
Localización celular de las enzimas

Boron, W y Boulpaep, E. Medical Physiology Elsevier Saunders 2005.

Fisiología del cortisol Biosíntesis

Barret, K.E. et al (2015) Ganong Fisiología Médica. 24 Edición, Mc Graw Hill.

Fisiología del cortisol Biosíntesis

William Text book of Endocrinology 12 th Edition

 Fisiología del cortisol Biosíntesis

CYP11B1 11 B hidroxilasa

CYP17 17 alfa hidroxilasa

Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman and Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13a ed. España: McGraw-Hill; 2018.
Eje hipotálamo –
hipófisis – adrenal
CRH
Hormona liberadora de corticotropina, corticoliberina.
 Hormona liberadora de corticotropina

CRH y péptidos relacionados con CRH

Neuropéptido de 41 aminoácidos
producida por neuronas del núcleo
paraventricular del hipotálamo.
incluso en ausencia de nueva síntesis.
Las neuronas almacenan CRH en
(urocortinas): También se producen en
vesículas secretoras localizadas en las
otros sitios, incluidos la amígdala y
terminales sinápticas en la eminencia
rombencéfalo, el intestino, la piel, la
media del hipotálamo y las liberan
glándula adrenal, tejido adiposo,
placenta y otros sitios.

Boron, W y Boulpaep, E. Medical Physiology Elsevier Saunders 2005.

Hormona liberadora de corticotropina
Se une a un receptor acoplado
a proteínas G en las células
corticotropas de la hipófisis
anterior.

El receptor de CRH activa la vía

de AMP cíclico de Gs adenilil
ciclasa.

Principal función: Biosíntesis y

secreción de ACTH.

Boron, W y Boulpaep, E. Medical Physiology Elsevier Saunders 2005.

Hormona liberadora de
corticotropina
ACTH
Estructura química y biosíntesis
Mecanismo de acción
Regulación
Acciones
 Otros nombres: Hormona adenocorticotropa,
ACTH corticotropina, adenocorticotropina

Péptido de 39 aminoácidos.

Se sintetiza como parte de una

proteína precursora: POMC
(Proopiomelanocortina)

Otros nombres: ACTH,

adenocorticotropina,
corticotropina.

Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman and Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13a ed. España: McGraw-Hill; 2018.
 ACTH

Se deriva del precursor mediante escisión proteolítica en residuos dibásicos por la serina endoproteasa,
prohormona convertasa 1 (también conocida como prohormona convertasa 3).

Boron, W y Boulpaep, E. Medical Physiology Elsevier Saunders 2005.

 Mecanismo de
ACTH acción
• Al actuar a través del MC2R
(melanocortin receptor) la ACTH
estimula la corteza suprarrenal
para secretar glucocorticoides,
mineralocorticoides y el precursor
de andrógenos.

• Activa la vía de AMPc - PKA

Boron, W y Boulpaep, E. Medical Physiology Elsevier Saunders 2005.

ACTH
Temporalmente, la respuesta de las células adrenocorticales a ACTH tiene
dos fases:

Fase aguda: que se produce en cuestión de segundos a minutos, refleja en gran

medida un mayor suministro de sustrato de colesterol a las enzimas esteroidogénicas.

Fase crónica: que se produce durante horas o días, se debe en gran medida al aumento
de la transcripción de las enzimas esteroidogénicas.
ACTH Acciones fisiológicas

Acciones rápidas: conversión de colesterol en pregnenolona

Acciones Incremento en síntesis de proteínas requeridas para la

síntesis de hormonas esteroideas:
• Enzimas P540 involucradas en el control de la síntesis.
• Expresa el receptor de LDL requerido para la captación de colesterol de la sangre.
• Estimula la síntesis de la enzima 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A reductasa,
enzima limitante para la síntesis de colesterol.
• Incremento de tamaño de la glándula adrenal.

Boron, W y Boulpaep, E. Medical Physiology Elsevier Saunders 2005.

 Regulación de su
ACTH secreción
Modos carácterísticos de la regulación fisiológica:

La regulación de
Ritmo diurno en
retroalimentación
la La respuesta al
negativa por los
esteroidogénesis estrés
corticosteroides
basal
suprarrenales.
 Regulación de su
ACTH secreción
• Ritmo diurno: determinado por ritmos circadianos en hipotálamo, el
núcleo supraquiasmático y la glándula adrenal en sí misma.

• Los niveles de ACTH alcanzan el máximo en la madrugada, causando

que los niveles circulantes de glucocorticoides lleguen a su punto
máximo aproximadamente a las 08:00 hrs.
 Regulación de su
ACTH secreción
 Regulación de su
ACTH secreción

La respuesta al estrés.

El estrés supera la regulación de

Ejemplo de señales de estrés:
retroalimentación negativa del eje
Lesiones, hemorragia, infección
HPA, lo que lleva a un marcado
grave, cirugía mayor, hipoglucemia,
aumento en la producción de
frío, dolor y miedo.
corticosteroides.
 Mecanismo de
ACTH acción
Eje H-H-A
Integración y
feedback

Larsen, P. Reed. Et al Williams textbook of endocrinology 10th ed. MD Consult 2004

¿Faltará mucho para saber qué
hace el cortisol?
Cortisol
Mecanismo de acción
Efectos fisiológicos
Cortisol Mecanismo de acción
 Cortisol
Acciones fisiológicas

Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman and Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13a ed. España: McGraw-Hill; 2018.
Cortisol
Acciones

Gardner, D. Et al Greenspan Endocrinología básica y clínica Novena Edicion Mc Graw Hill 2011.
Cortisol
Acciones

Gardner, D. Et al Greenspan Endocrinología básica y clínica Novena Edicion Mc Graw Hill 2011.
Cortisol
Acciones

Gardner, D. Et al Greenspan Endocrinología básica y clínica Novena Edicion Mc Graw Hill 2011.
Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman and Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13a ed. España: McGraw-Hill; 2018.
Cortisol
Acciones

Gardner, D. Et al Greenspan Endocrinología básica y clínica Novena Edicion Mc Graw Hill 2011.
Cortisol
Acciones

Gardner, D. Et al Greenspan Endocrinología básica y clínica Novena Edicion Mc Graw Hill 2011.
Efectos fisiológicos

Larsen, P. Reed. Et al Williams textbook of endocrinology 10th ed. MD Consult 2004

Hipercortisolismo
Síndrome de Cushing
 Conjunto de signos y síntomas causados por una
Definición exposición crónica al exceso de
glucocorticoides.

Prevalencia:
Incidencia
39 – 79 por
estimada de
millón en
0.2 – 5.0 por
varias
millón
pobalciones.

Edad media
Relación 3:1
del
mujeres:
diagnóstico:
hombres
41.4

Lacroix, A. et al Cushing´s syndrome Lancet 2015;386:913 – 27

 Etiología
Administración de glucocorticoides
Exógeno Iatrógeno exógenos

Síndrome de Adenoma hipofisario corticotrofo,

ACTH dependiente
Cushing secreción ectópica por tumores no
(80%)
hipofisarios.
Endógeno

ACTH independiente Adenoma corticosuprarrenal,

(20%) carcinoma corticosuprarrenal,
hiperplasia suprarrenal nodular.

Lacroix, A. et al Cushing´s syndrome Lancet 2015;386:913 – 27

Causas

Lacroix, A. et al Cushing´s syndrome Lancet 2015;386:913 – 27

Causas

Larsen, P. Reed. Et al Williams textbook of endocrinology 10th ed. MD Consult 2004

Lacroix, A. et al Cushing´s syndrome Lancet 2015;386:913 – 27
Manifestaciones clínicas
Larsen, P. Reed. Et al Williams textbook of endocrinology 10th ed. MD Consult 2004
 Manifestaciones clínicas General
Signos
Obesidad central Incremento de la adiposidad
en región temporal,
supraclavicular o dorso
cervical

Estrías violáceas Significativas si > 1 cm

Localización: Abdomen,
glúteos, mama, parte
superior de brazos y piernas

Piel delgada
Hiperpigmentación
Hirsutismo, calvicie, acné
Cicatrización deficiente,
equimosis

Nieman, L., K. Diagnsosis of Cushing´s Syndrome in the Modern Era. Endocrinol Metab Clin N Am 47 (2018) 259 – 273
 Manifestaciones clínicas
Psiquiátricas/cognitivas Irritabilidad (86%)
Alt. De memoria a corto plazo
Alteraciones cognitivas
Insomnio Inmunitario Aumento en el número de
infecciones
Metabóllicas Intolerancia a la
glucosa/diabetes Renal Aumento en la incidencia de
litiasis renal
Cardiovasculares Hipertensión
Incremento del riesgo Oftalmológico Coriorretinopatía, glaucoma
cardiovascular
Reproductivo Disminución de la libido SAOS
Pubertad retrasada
Infertilidad
Hipogonadismo

Musquiloesquelético Debilidad muscular proximal

Dismiinución de la densidad
mineral ósea

Nieman, L., K. Diagnsosis of Cushing´s Syndrome in the Modern Era. Endocrinol Metab Clin N Am 47 (2018) 259 – 273
Manifestaciones clínicas General

Larsen, P. Reed. Et al Williams textbook of endocrinology 10th ed. MD Consult 2004

Manifestaciones clínicas

Larsen, P. Reed. Et al Williams textbook of endocrinology 10th ed. MD Consult 2004

Manifestaciones clínicas

Larsen, P. Reed. Et al Williams textbook of endocrinology 10th ed. MD Consult 2004

 Dignóstico Primera Segunda
línea línea
Probabilidad alta de síndrome de
Cushing y exclusión de Cortisol Test de
administración exógena de Urinario desmopresina
esteroides
Cortisol en
Test Dex –
saliva
Alternativas a pruebas de primera línea: CRH
• Cortisol sérico nocturno nocturno
• Test de supresión con DXM a dosis bajas
Cortisol sérico
con 1 mg de
DXM

Nieman, L., K. Diagnsosis of Cushing´s Syndrome in the Modern Era. Endocrinol Metab Clin N Am 47 (2018) 259 – 273
 Diagnóstico Cortisol urinario
de 24 horas
Cortisol
libre Se filtra por el glomérulo y se
reabsorbe por el sistema
colector.
No unido a
proteínas
3% termina en orina.

No conjugado a Reflejo directo del cortisol libre -

ácido sulfúrico bioactivo
o hialurónico
Niveles normales: 10 – 60 microg

Loriaux, L. Diagnosis and Differential Diagnosis of Cushing´s Syndrome N Engl J Med 2017; 376:1451-9
 Cortisol urinario de 24
Diagnóstico horas
Separación por cromatografía líquida de alta presión.
Método de medición
Cuantificación por espectrometría de masas.

Consideraciones
Falsos negativos: TGF < 30 ml/min

Falsos positvos: Ingesta de más de 5L, depresión, excesivo consumo de alcohol

Baja sensibilidad y especificidad

Loriaux, L. Diagnosis and Differential Diagnosis of Cushing´s Syndrome N Engl J Med 2017; 376:1451-9
 Cortisol en saliva
Diagnóstico nocturno
• Evalua la pérdida del ritmo
circadiano de la secreción de
cortisol.
• Obtener muestra a las 23:00 hrs.
• Frotar carrillo con hisopo hasta
saturar hisopo.
• La muestra puede refrigerarse
hasta 7 días
• Sensibilidad y especificidad: 92 –
100%

Prague, J,K. Et al Curshing`s syndrome BMJ 2013;346:f945

 Cortisol sérico
Diagnóstico
Administrar 1 mg
de dexametasona
Sensibilidad y
a las 23:00 hrs y
especificidad:
medir cortisol a
95% y 80%
las 09:00 hrs al
día siguiente.

Falso positivo:
Mujeres que
Punto de corte:
reciben
1.8 microg/dL
anticonceptivos
orales

Prague, J,K. Et al Curshing`s syndrome BMJ 2013;346:f945

 Pruebas de primera
Diagnóstico línea

Nieman, L., K. Diagnsosis of Cushing´s Syndrome in the Modern Era. Endocrinol Metab Clin N Am 47 (2018) 259 – 273
Diagnóstico

Nieman, L., K. Diagnsosis of Cushing´s Syndrome in the Modern Era. Endocrinol Metab Clin N Am 47 (2018) 259 – 273
 Test de supresión con
Diagnóstico dexametasona
Grant Liddle a principios de
1960.

Usado para diferenciar Cushing

ACTH independiente y
dependiente.

La administración de dosis más

altas de dexametasona inhiben
la secreción de ACTH y cortisol.

Loriaux, L. Diagnosis and Differential Diagnosis of Cushing´s Syndrome N Engl J Med 2017; 376:1451-9

Diagnóstico
¿Cómo se hace el test?
Extraer sangre un día
previo a la prueba a las
08:00 hrs para nivel
basal de cortisol.
Loriaux, L. Diagnosis and Differential Diagnosis of Cushing´s Syndrome N Engl J Med 2017; 376:1451-9
Test de supresión con
dexametasona
Cuando los niveles de
Administrar el mismo día
Extraer sangre a las cortisol no se suprimen
8 mg VO de
08:00 hrs del día más del 50% del basal es
dexametasona las 23:00
siguiente. sugestivo de liberación
hrs
excesiva de ACTH
Lacroix, A. et al Cushing´s syndrome Lancet 2015;386:913 – 27
 Estudios de imagen
Diagnóstico
 Estudios de imagen
Diagnóstico
Tratamiento
 Objetivos del tratamiento
Tratamiento
No tratar si:
Normalizar niveles de
cortisol o su acción • Si no se ha establecido
diagnóstico
Eliminar signos y
síntomas • Existe anormalidad bioquímica
de eje H-H-A sin signos
específicos de síndrome de
Tratar comorbilidades Cushing.

Nieman et al Guidelnes on Cushing´s Syndrome Treatment J Clin Endocrinol Metab, August 2015, 100 (8):2870-2831
 Tx de primera línea
Tratamiento
Enfermedad de
Adenectomía transesfenoidal
Cushing
Resección de la lesión
primaria

Ectópico Disección más apropiada

Adrenalectomía unilateral
Adrenal
Adrenalectomía bilateral
Nieman et al Guidelnes on Cushing´s Syndrome Treatment J Clin Endocrinol Metab, August 2015, 100 (8):2870-2831
 Mecanismos de acción
Tratamiento
Ketoconazol Inhibe 17 alfa
hidroxilasa

Mitotano Adrenocorticolítico

Metirapona 11 B hidroxilasa

Etomidato 11 B hidroxilasa

Mifepristona Bloquea el receptor de

cortisol

Nieman et al Guidelnes on Cushing´s Syndrome Treatment J Clin Endocrinol Metab, August 2015, 100 (8):2870-2831
Tratamieto
Nieman et al Guidelnes on Cushing´s Syndrome Treatment J Clin Endocrinol Metab, August 2015, 100 (8):2870-2831
Tratamiento

Lacroix, A. et al Cushing´s syndrome Lancet 2015;386:913 – 27