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Glicoproteínas

USMP 2006
Glicoproteínas
• Los carbohidratos asociados a las
membranas lo hacen exclusivamente en
la forma de oligosacaridos
covalentemente unidos a proteínas
formando las GLICOPROTEINAS.
• Se unen menos extensamente a
lípidos,de manera también covalente
formando los glicolipidos.
Glicoproteínas
• Los azucares predominantemente
encontrados en las Glicoproteínas son:
– glucosa,
– galactosa,
– manosa,
– fucosa,
– GalNAc,
– GlcNAc y
– NANA.
Glicoproteínas
• La diferencia entre glicoproteínas y
proteoglicanos reside en el nivel y tipo de
modificación del carbohidrato.
Glicoproteínas
• Las modificaciones de los carbohidratos
encontradas en las Glicoproteínas son
raramente complejas:
– Los carbohidratos están unidos al
componente proteico a través de un enlace
O-glicosídico o N-glicosídico.
Glicoproteínas
• El enlace N-glicosídico es a través del
grupo amino de la asparragina.

• El enlace O-glicosídico es a través del


grupo hidroxilo de la serina, treonina o
hidroxilisina.
Glicoproteínas
• El enlace de carbohidrato con hidroxilisina, es
encontrado generalmente solo en los colágenos.
• El enlace de carbohidrato con 5 hidroxilisina es
con el azúcar simple galactosa o el disacárido
glucosil-galactosa.
• En las Glicoproteínas de ligadura tipo O, (serina-
y treonina-) el carbohidrato directamente ligado
a la proteína es GalNAc.
• En las Glicoproteínas N-ligadas este es el
GlcNAc.
O-linkage to GalNAc N-linkage to GlcNAc
Enlace –O- a GalNAc Enlace –N- a GlcNAc
Glicoproteínas
• El carbohidrato predominantemente ligado
en las Glicoproteínas de los mamíferos es
vía el enlace N-glicosidico .
• El sitio de ligadura de los carbohidratos a
las Glicoproteínas N-ligadas se encuentra
dentro de una secuencia consensuada de
AA, N-X-S(T), donde X es cualquier AA
excepto prolina.
Glicoproteínas
• Cuando se hace un análisis de componentes
proteicos se puede ver que aproximadamente
65% de todas las proteínas contienen al menos
una ocurrencia del consenso: Asn-X-Ser/Thr .
Todas las Glicoproteínas N ligadas contienen un
core común de carbohidrato unido al
polipéptido.
• Este core consiste en tres residuos de manosa y
dos de GlcNAc.
Estructura deoligosacaridos delas 3 clasesmayores de glicoprot.
Cuadros abiertos: GlcNAc; circulos abiertos: manosa; rombo abierto: galactosa;
cuadros llenos: fucosa; triangulos llenos: ac. sialico
las letras griegas a y b seguidas de numeros refieren el tipo de enlace.
Glicoproteínas
• La mayoría de las proteínas secretadas o unidas
a la membrana plasmática, son modificadas por
la unión con carbohidratos.
• La parte que es modificada de la membrana
plasmática en su fragmento proteico es la
porción extracelular.
• Las porciones intracelulares, son
infrecuentemente modificadas por unión a
carbohidratos.
Glicoproteínas
• Sin embargo, en los raros casos en que
un carbohidrato se vincula con proteínas
intracelulares, les confiere actividades
funcionales únicas a estas.
Glicoproteínas
• La ligadura de carbohidratos y proteínas
citosólicas y/o proteínas nucleares ocurren vía
enlaces tipo O y comprometen la vinculación
con GlcNAc a residuos de serina o treonina.
• Esta vinculación, es catalizada por la enzima
GlcNAc transferasa,(OGT).
• Se ha visto que varios factores de trascripción y
RNA polimerasa II son modificados por ligadura
con O-GlcNAc.
Mecanismos de unión de
carbohidratos y proteínas
Mecanismos de unión de carbohidratos y
proteínas
• El componente proteico de todas las
Glicoproteínas son sintetizados en los poli
ribosomas que se encuentran unidos al
retículo endoplasmático (ER). El
procesamiento de los azucares, ocurre
cotranslacionalmente en el lumen del ER
y continua en el Ap. de Golgi para las
Glicoproteínas de enlace tipo N.
• La vinculación de los azucares en las
Glicoproteínas de enlace tipo O ocurre
post-translacionalmente en el aparato de
Golgi.
Mecanismos de unión de carbohidratos y
proteínas
• Los azucares usados para la síntesis de
Glicoproteínas (ambas: N y O ligadas) son
activadas por acoplamiento con
nucleótidos.
• Glucosa y GlcNAc son acopladas a UDP y
manosa es acoplada a GDP.
Azucares O-ligadas:
• La síntesis de las Glicoproteínas O ligadas
ocurre en una vía de un paso por adición del
azúcar activada por un nucleótido directamente
sobre el polipéptido. Los azucares activados por
nucleótidos UDP, GDP (como con manosa) o
CMP (NANA).
• La reacción con el azúcar es catalizada por una
enzima especifica glicoprotein-
glicosiltransferasa
• Hay evidencia de que cada tipo especifico de
carbohidrato en las Glicoproteínas O-ligadas es
el resultado de diferentes glicosiltransferasas.
Azucares N-ligadas:
• Tal como fue indicado antes,las
modificaciones en las tres clases mayores
de carbohidratos N ligados, son: alta
manosa,híbridos y complejos. La mayor
diferencia distintiva de la clase compleja
es la presencia de Ac sialico y la ausencia
de este en el tipo híbrido.
Estructura de oligosacaridos delas 3 clases mayores de glicoprot.
Cuadros abiertos: GlcNAc; circulos abiertos: manosa; rombo abierto: galactosa;
cuadros llenos: fucosa; triángulos llenos: ac. sialico
las letras griegas a y b seguidas de números refieren el tipo de enlace.
Azucares N-ligadas:
• En contraste con la forma como se adicionan los
grupos azúcar en las Glicoproteínas tipo O-
ligadas, en las Glicoproteínas N-ligadas, la
síntesis requiere un intermediario lipidico : el
fosfato de dolicol.
• Dolicoles son poliprenoles (C80-C100) que
contienen 17 a 21 unidades de isopreno, en el
cual la unidad terminal es saturada.
Dolicoles

Entre corchetes negros se observa la


unidad isopreno.
El fosfato en el dolicol se une al fragmento
que contiene al grupo hidroxilo.
Significación clínica de las
glicoproteínas
• Las Glicoproteínas en la superficie celular
son importantes para
– la “comunicación” entre células
– para mantener la estructura celular y
– para el propio reconocimiento del sistema
inmune.
• La alteración de las Glicoproteínas de
superficie, puede por lo tanto producir
profundos efectos fisiológicos.
Structure of the ABO blood group carbohydrates,
R representa la ligadura con las proteinas en las formas secretadas,
cuadros abiertos = GlcNAc, rombos abiertos = galactosa, cuadros
llenos = fucosa,rombos llenos = GalNAc, rombos llenos = sialico
acido (NANA)
Significación clínica de las
glicoproteínas
• La anulación de las Glicoproteínas de la
superficie de los hematíes, llevan a las
células a aglutinarse, como en la anemia
congénita diseritropoyetica tipo II.
También conocida como HEMPAS
(hereditary erythroblastic multinuclearity
with positive acidified-serum test).
Significación clínica de las
glicoproteínas
• Variados virus y bacterias y algunos
parásitos se valen de la presencia de
carbohidratos en las superficies celulares,
principalmente aquellos asociados con
proteínas “ Glicoproteínas” usándolas
como “portales” de entrada al interior
celular
Significación clínica de las
glicoproteínas
• -Human immunodeficiency virus (HIV), the causative agent of AIDS,
gains entry into cells of the immune system by attaching to a class of
cellular receptors known as the chemokine receptors, most notably CXCR4
and CCR5.
• -Members of the poxvirus family of viruses gain entry into cells, most
frequently migratory leukocytes, by attaching to chemokine receptors
including CCR1, CCR5 and CXCR4
• -Rhinoviruses utilize attachment to ICAM-1 (intercellular adhesion
molecule-1) to gain entry into cells.
• -The pathogenic human parvovirus, B19, attaches to the erythrocyte-
specific cell-surface globoside identified as erythrocyte P antigen to infect
erythrocytes
• The malarial parasite Plasmodium vivax, binds to the erythrocyte
chemokine receptor known as the Duffy blood group antigen (also known as
the erythrocyte receptor for interleukin-8) to infect erythrocytes.
Significación clínica de las
glicoproteínas
• -Helicobacter pylori is the bacterium responsible for chronic active
gastritis and gastric and duodenal ulcers; it is also the causative
agent for one of the most common forms of cancer in humans,
adenocarcinoma. This bacterium attaches to the Lewis blood group
antigen on the surfaces of gastric mucous cells.
• -Rabies virus binds to cells through interactions with neural cell
adhesion molecule (N-CAM).
• -Human herpesvirus 6 (HHV-6) infection occurs in virtually all
persons within the first 2 years of life and persists the entire lifetime.
In immunocompromised patients HHV-6 causes opportunistic
infections and is the causative agent of exanthema subitum. HHV-6
has been linked to multiple sclerosis and to the progression of AIDS.
The cellular receptor for HHV-6 is the cell-surface type-I
glycoprotein, CD46
Enfermedades lisosomales por
almacenamiento
• La degradación apropiada de las Glicoproteínas,
tiene relevancia clínica. Esta degradación ocurre
dentro de los lisosomas y requiere hidrolasas
lisosomales especificas, llamadas glicosidasas.
• Varios desordenes hereditarios que
comprometen un almacenamiento anormal de
productos de degradación de las Glicoproteínas
han sido identificados en humanos.
Los proteoglicanos

• Son macromoléculas formadas por


una Proteina central, a lo largo de la
cual se asocian, por su extremo
terminal, numerosas moléculas de
glicosaminoglicanos sulfatados.
Los proteoglicanos
• Existe una enorme variedad de
proteoglicanos, dependiendo del tipo y
largo de la proteína central y del tipo,
número y longitud de los
glicosaminoglicanos asociados a ella.
Los proteoglicanos
• El proteoglicano decorina, que recubre la
superficie de las fibrillas colágenas, contienen 1
molécula ya sea de condroitin o de
derrmatansulfato, mientras que el proteoglicano
aggregacan que es uno de los principales
componentes de la matriz extracelular del
cartílago presenta alrededor de 100 moléculas
de condroitinsulfato y 30 moléculas de
keratansulfato unidas a una proteína central de
más de 3000 aminoácidos