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Rol de los Bifosfonatos en Cncer Metastsico seo de Prstata

Dr. Michael Salirrosas


Servicio de Urologa

Hospital Militar Central

Introduccin
El hueso es el lugar preferido de metstasis por muchos tumores slidos Las complicaciones asociadas con metstasis seas dan como resultado morbilidad esqueltica significativa:
Dolor seo Fracturas patolgicas Compresin de mdula espinal Hipercalcemia maligna

Prevalencia de la Enfermedad Metastsica sea en Tumores Slidos


Incidencia de Prevalencia mundial metstasis seas en 5 aos, x1000 1 en cncer, %2

Enfermedad

Mama Prstata Pulmn Vejiga Melanoma Rin

4,406 2,369 1,362 1,110

65 - 75
65 - 75 30 - 40 40 14 - 45 20 - 25

643
586

1. Ferlay J, et al. In: GLOBOCAN 2002. 2004 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176

Sobrevida con Metstasis seas


Enfermedad
Promedio de sobrevida desde el diagnstico de metstasis seas 3,4 (meses)

Mama Prstata

19 - 25 12 - 53

Pulmn Vejiga
Melanoma Rin

6-7 6-9
6

12

3.Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997;80 (suppl 8):1588-1594 4.Zekri J, Ahmed N, Coleman RE et al. The skeletal metastatic complications of renal cell carcinoma. Int J Oncol 2001:19:379-382

Costo promedio del tratamiento de las complicaciones esquelticas en pacientes con Ca. de Prstata Metasttico

European urology 43, 2003; 226 -232

Eventos esquelticos relacionados (SREs)

Fractura patolgica Compresin medular Terapia radiante sea Ciruga sea Hipercalcemia

SREs son frecuentemente observados en pacientes con Ca. de Prstata Avanzado


60 50
Pacientes con un SRE, %
Total SREs Terapia radiante

49%

Fractura patolgica Compresin de mdula


Intervencin quirrgica

40 30 20 10 0

33% 25%

8% 4% n = 208

*24-month data from placebo arm of randomized study. Saad F, et al. Am Urol Assoc. 2003. Abstract 1472

Que son los Bifosfonatos?


Anlogos estables del pirofosfato El pirofosfato es un regulador endgeno del turnover seo, potente inhibidor de la desmineralizacin

Pirofosfato

PIROFOSFATO

BIFOSFONATO

R1 Grupo OH realiza la union con con la hidroxiapatita R2 determina la potencia

Estructura de los bifosfonatos


Cuando R1 es un grupo OH , se realiza la unin con la hidroxiapatita O

OH
P OH

R1 C

OH P OH O
P-C-P es esencial para la unin con la hidroxiapatita

La cadena lateral R2 determina la potencia

R2

R2 = -CH2-3-piridin (cclico) = risedronato R2 = -CH2 CH2 CH2 NH2 = alendronato R2 = -CH2 CH2 NH2 = pamidronato R2 = -CH3 = etidronato

Clasificacin
Generacin
Primera

Modificacin Qumica
Cadena lateral corta alcalina o halogenada Cadena lateral cclica y con un grupo amino terminal Cadena lateral cclica

Ejemplos Etidronato * Clodronato * (Cl) Tiludronato * (Cl) Pamidronato * Alendronato * Risedronato * Ibandronato * Zoledronato

Segunda

Tercera

Completaron estudios de Fase III en osteoporosis Watts NB. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998

Clasificacin de los Bifosfonatos


Bifosfonatos simples
Etiodronato
Clodronato

Bifosfonatos nitrogenados
Pamidronato Alendronato Zoledronato Risedronato

Funciones de los Bifosfonatos

Hueso

Bifosfonatos
Osteocleostos

Bloquean la formacin de osteoclastos Inhiben su actividad Favorecen la apoptosis

Mecanismo de accin
Bifosfonatos simples

Osteoclastos Anlogos txicos del ATP


Activacin de caspasas

APOPTOSIS

Mecanismo de accin
Bifosfonatos nitrogenados
Inhiben a la enzima farnesildifosfato (FPP) sintetasa
Va del Mavelonato

Bloqueo de la produccin de protenas necesarias para la actividad osteoclstica

Citoesqueleto, Migracin

Supervivencia de osteoclastos

Vesculas, borde en cepillo

Farmacocintica de los bifosfonatos

Bio disponibilidad oral menor al 2 %

La absorcin se dificulta con la ingesta intraluminal de alimentos


50 a 60% de la dosis absorbida se incorpora en el hueso y el resto se elimina casi totalmente por la orina En los seres humanos no son metabolizados por su elevada liposolubilidad

Potencial antiresortivo de los Bifosfonatos

Annals of Oncology, september 2007

Utilidad de los bifosfonatos

Enfermedad de Paget seo Tratamiento y prevencin de la osteoporosis Prevencin en la enfermedad sea tras el transplante de rganos Osteognesis imperfecta

Enfermedad de McCune- Albright

Bifosfonatos evaluados en el Cncer de Prstata Metastsico

Clodronato

Pamidronato
Acido Zoledrnico

Randomized, Double-Blind, Controlled Trial of Mitoxantrone / Prednisone and Clodronate Versus Mitoxantrone/Prednisone and Placebo in Patients With Hormone-Refractory Prostate Cancer and Pain
Ernst DS, Tannock IF, Winquist EW et al. Journal of Clinical Oncology,

Vol 21, No 17 (September 1), 2003: pp 3335-3342

N Pacientes: 227 T Duracin: 44 m Dosis: Clodronato 1500 mg IV c/3 sem

Objetivo: Investigar si el Clodronato incrementaba la respuesta paliativa en los pacientes con Ca de Prstata +MTS seas Resultado: No existan diferencias significativas en ambos grupos

A Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Trial of Oral Sodium Clodronate for Metastatic Prostate Cancer (MRC PR05 Trial)
Dearnaley DP, Sydes MR, Mason MD et al. AJ Natl Cancer Inst 2003;95:1300-1311

Estudio multicntrico: 34 centros (33 U.K y 1 New Zealand)

Poblacin: 311 pacientes

Seguimiento: 59 meses

Objetivo: Evaluar si los bifosfonatos de 1ra generacin mejoran la sobrevida libre de progresin sea

Sobrevida libre de Progresin sea Metastsica.Curva de Kaplan- Meier


Clodronato oral (2080 mg/d) vs placebo

Development of bone metastases from prostate cancer: first results of the MRC PR04 trial. Malcolm Mason et al.

Eleccin del paciente

Randomizacin

Trat. Local standard + Clodronato Oral sdico 2080/d

Trat. Local standard + Placebo

ASCO 2004

Medicacin mxim. 5 aos

Development of bone metastases from prostate cancer: first results of the MRC PR04 trial. Malcolm Mason et al.
Tiempo de seguimiento promedio 7 aos

508 pacientes

ASCO 2004

Combined analysis of two multicenter, randomized, placebo controlled studies of pamidronate disodium for the palliation of bone pain in men with metastatic prostate cancer. Small E.J, Smith MR, Seeman JJ et al.
J Clin Oncol 2003;21:4277- 4284

90 mg iv.

Cada 3 semanas

27 semanas

A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Zoledronic Acid in Patients With Hormone-Refractory Metastatic Prostate Carcinoma.Fred Saad, Donald M. Gleason,et al.
Journal of the National Cancer Institute, Vol. 94, No. 19, October 2, 2002

Estudio clnico de fase III


Aleatorizado Doble ciego y comparativo con placebo

643 pacientes en 15 meses de estudio


Resultados:
25% menos de complicaciones seas (Ac Zoledrnico 33%, placebo 44%) 41% menos de fracturas patolgicas que los pacientes que recibieron placebo (Ac Zoledrnico 13% y Placebo 22%)

Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. Saad F, Gleason DM, Murray R et al.
Journal of the National Cancer Institute 2004;96:879-882

122 pacientes completaron el estudio Porcentaje de SREs


Ac Zoledrnico 38%

Placebo

49%

Incidencia anual de SREs


Ac Zoledrnico 0.77

Placebo

1.49

Tiempo promedio para presentar el primer SRE


Ac Zoledrnico 488 das

Placebo

321 das

Acido Zoledrnico
Bifosfonato nitrogenado, considerado de tercera generacin Potencia antiresortiva hasta 850 veces mayor que el pamidronato Se administra por infusin endovenosa en dosis de 4 mg durante 15 minutos Reduce el nmero de complicaciones seas en un 36 % respecto al placebo en pacientes con cncer de prstata metastsico

Retraza los eventos esquelticos relacionados mayor a 5 meses comparado con el placebo
La duracin ptima es controversial

Es el Bifosfonato de eleccin en el tratamiento del cncer de prstata metastsico hormonorefractario

Eventos adversos

Trastornos gastrointestinales (Nauseas,dolores abdominales,constipacin ) Fatiga Dolores osteoarticulares Astenia, calambres, cefaleas, mareos, edema perifrico,glositi, duodenitis, erupcin cutnea Osteonecrosis de la mandibula

Conclusiones
Las complicaciones esquelticas de las metstasis seas son un problema importante de salud El costo econmico de las complicaciones esquelticas es alto La prevencin de estas complicaciones no slo brindar un mejor estado de salud sino ofrecer una mejor calidad de vida Los bifosfonatos en especial el cido zoledrnico brindan un beneficio significativo disminuyendo las complicaciones esquelticas y reduciendo el dolor seo El cido zoledrnico es seguro y su uso es recomendado por el panel de expertos de la sociedad europea de oncologa mdica, annals of oncology september, 2007

GRACIAS